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Zolpidem: ?un medicamento de control?

Resumen

Antecedentes el zolpidem se ha introducido al mercado de libre venta al publico como un hipnotico no benzodiacepinico ausente de tolerancia y potencial de abuso; hechos que son punto de reevaluacio n con los dos casos que se comentan y que se apoyan en toda la evidencia mundial creciente que demuestra lo contrario. Objetivos: describir dos casos de dos individuos que tomaban altas dosis de zolpidem y que llegaron a depender fisica y psicologicamente, y el subsecuente manejo de detoxificacion con un ciclo corto de benzodiacepinas. Metodos reporte de caso. Resultados comparada con las benzodiacepinas, la adiccion al zolpidem es rara; sin embargo, a dosis mayores a las recomendadas por periodos extensos, es potencialmente adictiva y en esto puede ser similar a las benzodiacepinas. Conclusiones el zolpidem, al igual que otros de esta familia, tenderan a considerarse medicacion de control ya que ha demostrado como tal su potencial adictivo especialmente en poblaciones de riesgo.

Palabras clave: conducta adictiva, trastornos relacionados con sustancias, sindrome de abstinencia a sustancias, zolpidem.

Title: Zolpidem: A Controlled Medication?

Abstract

Background: Zolpidem has been released in the market as a non- benzodiazepinic hypnotic drug without the risks of potential tolerance and abuse. Facts that are being re-evaluated with the next two cases discussed briefly, and that will be supported based on the growing evidence that appears to prove otherwise. Objective: To describe the cases of two individuals that took high doses of zolpidem, becoming physically and psychologically dependent, and the subsequent detoxification treatment with a short cycle of benzodiazepines. Methods: case report. Results: Compared with benzodiazepines, addiction to zolpidem is rare. However, at higher doses than those recommended and taken for extended periods of time it could be potentially addictive and could behave similar to benzodiazepines. Conclusions: Zolpidem is similar to other drugs of the same family and will tend to be prescribed as a controlled medication given the facts of its addictive potential especially in high risk populations.

Key words: Addictive behavior, substance-related disorders, substance withdrawal syndrome, zolpidem.

Introduccion

El zolpidem se introdujo al mercado de libre venta al publico como un hipnotico no benzodiacepinico ausente de tolerancia y potencial de abuso. Estos hechos son punto de reevaluacion con los dos casos que se comentan a continuacion y que se apoyan en todos los hallazgos mundiales crecientes, que demuestran lo contrario.

Presentacion de casos

Caso uno

Un hombre de 49 anos de edad, que trabaja en el medio televisivo y quien presenta un cuadro de quince anos de evolucion, con diagnostico de trastorno depresivo no especificado, abuso de analgesicos, alcohol y cocaina.

El cuadro actual por el que consulta inicio tres meses atras, con intensificacion de sintomas depresivos como tristeza, llanto, anhedonia e ideas de muerte. Sumado al cuadro ya descrito, desde hace un ano toma zolpidem en forma voluntaria, a una dosis de 10 mg en la noche, debido, segun el paciente, a que experimentaba insomnio de multiples despertares, el cual fue posteriormente diagnosticado como apnea obstructiva del sueno.

Posteriormente, en un periodo de doce meses, el paciente aumenta la dosificacion en forma escalonada, segun describe, hasta llegar actualmente a quince tabletas distribuidas en el di a, dosis que sostenia hasta el momento en que consulto a este servicio.

Por este motivo se hospitaliza para el manejo de su dependencia. Como antecedentes de importancia se registran un infarto agudo del miocardio un ano atras, dislipidemia y obesidad morbida. Hasta hace ocho anos, consumo de alcohol cada ocho di as hasta la embriaguez, desde la edad de quince anos.

Asi mismo, se registra consumo intermitente de cocaina desde hace quince anos; actualmente niega el consumo. Hace doce anos inicio el consumo de percodan (acido acetil-salicilico y oxicodona); pero abandonado hace cinco anos.

Su examen fisico al ingreso fue normal con los siguientes signos vitales: tension arterial 130/80; frecuencia cardiaca: 80; frecuencia respiratoria: 22; temperatura: 36,2 [grados]C. Su examen mental inicial mostro una adecuada presentacion personal, alerta, orientado en tres esferas, euprosexico, afecto de fondo triste modulado, pensamiento logico, eupsi quico, con ideas de muerte y suicidio no estructuradas, lenguaje coherente eulalico, sin alteraciones sensoperceptivas, memoria conservada, inteligencia promedio, juicio y raciocinio conservados, prospeccion incierta, introspeccion adecuada.

Para el manejo intrahospitalario, el paciente fue admitido en la Unidad de Salud Mental, donde per manecio hospitalizado durante siete di as con el esquema terapeutico a continuacion:

1. Se inicia lorazepam (Tabla 1).

2. Trazodona: tabletas de 50 mg, 2 tabletas en la noche.

3. Sertralina: tabletas de 50 mg, 1 tableta diaria.

Al culminar el periodo hospitalario, el paciente siguio manejandose con la sertralina y trazodone, a dosis ya dispuestas, con control de su sintomatologia de dependencia.

Caso dos

Un hombre de 25 anos de edad, profesional de la salud, quien consulta al servicio de urgencias. Afirma que a pesar de tomar 20 tabletas de zolpidem de 10 mg no puede dormir.

Hace ocho anos, el paciente fue diagnosticado con trastorno depresivo; desde la fecha se ha manejado con antidepresivos. Cuatro anos atras, el paciente fue medicado con zolpidem de 10 mg, en la noche, para el manejo de insomnio de conciliacion, que acompanaba al cuadro depresivo. El paciente empezo a aumentar progresivamente las tabletas de zolpidem, a razon de una a dos por noche, en un periodo de seis a doce meses, hasta llegar a las veinte diarias.

Por la razon anterior fue hospitalizado seis meses atras en otra institucion, donde el paciente afirma que le fue completamente retirado el zolpidem, con manejo que desconoce.

Una semana antes de la consulta, debido --segun el paciente-- a estres por sus nuevos compromisos laborales y educacionales, reexperimenta insomnio, inicialmente de conciliacion, para tornarse posteriormente global, por lo cual restaura la toma de zolpidem de 10 mg, en horas de la noche, en forma escalonada hasta alcanzar la dosis de veinte tabletas al final de la semana. Ademas, refiere que a pesar de la dosis so lo logra conciliar el sueno durante un par de horas.

Aparte de lo anterior, el paciente es hipertenso, pero su tratamiento con losartan (50 mg/dia) es irregular. El manejo antidepresivo lo lleva con mirtazapina (30 mg/dia).

El examen fisico de ingreso fue normal, con los siguientes signos vitales: tension arterial 150/106. Frecuencia cardiaca: 104. Frecuencia respiratoria: 16. Temperatura: 36,2 [grados]C.

En su examen mental de ingreso tenia una adecuada presentacion personal; ademas se mostro colaborador, pudo establecer ocasionalmente contacto con el entrevistador, y estuvo consciente (pero con tendencia a la somnolencia), orientado en tres esferas, hipoprosexico, con afecto embotado, memoria adecuada, pensamiento logico bradipsiquico sin ideacion delirante, ideas prevalentes relacionadas con su carga laboral y academica, sin alteraciones sensoperceptivas, inteligencia que impresiona del promedio, juicio y raciocinio debilitados, introspeccion pobre, prospeccion incierta.

Para el manejo intrahospitalario, el paciente fue admitido en la Unidad de Salud Mental, donde permanecio hospitalizado durante seis di as con el esquema terapeutico que se senala a continuacion:

1. Se inicia lorazepam (Tabla 2):
Tabla 2. Caso 2: manejo con lorazepam

Lorazepam (1 mg)

Dia   8 a. m.   2 p. m.   8 p. m.

1        1         1         1
2        1         1         1
3        1         1         1
4        1         0         1
5        0         0         1
6        0         0         0


2. Levomepromazina gotas (Tabla 3):
Tabla 3. Caso 2: manejo con levomepromazina

Levomepromazina

Dia   8 a. m.   2 p. m.   8 p. m.

1       10        10        20
2       25         0        25
3       25        25        25
4       25        25        25
5       25        25        25
6       25        25        25


Al culminar periodo hospitalario, el paciente no refiere sintomatologia de abstinencia; continua en manejo ambulatorio con amitriptilina (50 mg/ noche) y levomepromazina gotas (10-10-10).

Revision bibliografica

El zolpidem fue el primer medicamento no benzodiacepinico aprobado en Estados Unidos para el tratamiento a corto plazo del insomnio, debido a su selectividad para unirse a la subunidad omega 1 del receptor benzo-diacepinico A o receptor GABA (A).

Los receptores GABA (A) manejan el monto de inhibicion en la transmision sinaptica en el cerebro. Un gran numero de medicamentos, en su gran mayoria benzodiacepinas y barbituricos, se unen a estos receptores y refuerzan su funcion (1-8).

Al menos, se han identificado tres subtipos de receptores dentro del sistema nervioso central, donde el tipo 1 es principalmente responsable por los efectos hipnoticos, mientras los otros dos son responsables por la relajacion muscular y el efecto anticonvulsivo o ansiolitico (9). Esta selectividad en el receptor benzodiacepinico 1 es, en teoria, responsable por su baja tolerancia y potencial abusivo (1, 4-6).

Sin embargo, a mayores dosis de las recomendadas (de 5-10 mg en el momento de acostarse), el zolpidem puede perder su especificidad por el receptor y estimular los otros subtipos de receptores benzodiacepinicos y asi tener igual resultado al visto con las benzodiacepinas.

El zolpidem es rapidamente absorbido por vi a oral y tiene un pico de concentracion en el plasma, que se alcanza dentro de 0,8-2,6 horas (1,4), comparativamente con el tiempo, para el pico de las concentraciones de las benzodiacepinas de abuso (alprazolam, triazolam, temazepam y estazolam, las cuales son 1, 1, 1,5, y 2,3 horas, respectivamente).

En la mayoria de los medicamentos de abuso, se piensa que la tasa de inicio de su efecto terapeutico sera un determinante critico de sus efectos de refuerzo y labilidad hacia el mal uso.

Si el rapido inicio de la actividad psicofisiologica incrementa el potencial de abuso, luego basado solo en los datos farmacocineticos, el potencial de abuso del zolpidem no se esperaria que difiriera significativamente de las mencionadas benzo-diacepinas; sin embargo, como se propuso anteriormente, la selectividad del zolpidem reduce esta posibilidad significativamente.

Se han reportado reacciones adversas en ensayos clinicos seguidos de sustituciones con placebo dentro de las 48 horas de inicio de zolpidem: fatiga, nausea, rubicundez, llanto incontrolado, emesis, colico estomacal, ataques de panico, nerviosismo, dolor abdominal e incluso convulsiones; sintomas similares a los observados en pacientes que se encuentran bajo abstinencia a las benzodiacepinas (5, 9-10).

En estudios clinicos, el zolpidem ha demostrado una eficacia similar al de las benzodiacepinas en el tratamiento del insomnio, sin la tolerancia, sedacion o los graves efectos de la abstinencia seguidos de la descontinuacion (1,4).

Un estudio comparativo placebo controlado de triazolam en individuos con una historia de abuso de drogas o alcohol y zolpidem mostro un potencial de abuso similar al triazolam (2,11-12).

Sin embargo, en general, la preponderancia de la evidencia de estos ensayos clinicos revela un potencial mixto para el abuso de zolpidem a dosis recomendadas en sujetos quienes no tienen una historia de abuso (5,6,13). Algunos estudios reportan un efecto similar a las drogas de abuso, que puede conducir a la habituacion, otros no (5).

A dosis recomendadas de 10 mg a la hora de acostarse, el zolpidem ha probado ser seguro y efectivo como hipnotico con minima evidencia de riesgo para fisica dependencia en la mayoria de los pacientes que la toman. Adicionalmente, la tolerancia al efecto hipnotico es poco comun y el potencial de dependencia es bajo en pacientes que no estan en riesgo de adiccion (5).

La biologia molecular podria prestar ciertas claves para la interpretacion de las manifestaciones paradojicas despues del uso del zolpidem, como son la euforia y la ansiolisis, que pueden llevar a su abuso.

Estos efectos se dan en un pequeno monto de poblacion. Muchos estudios han revelado mutaciones en las subunidades alfa 1 y gamma del receptor benzodacepinico 1, que pueden resultar en alteracion de la afinidad por varios agonistas, entre ellos el zolpidem. Es posible que tales mutaciones desempenen un rol como factores predisponentes para el abuso de zolpidem (6).

Los individuos con una historia de abuso de alcohol y drogas deben ser vigilados de cerca mientras reciban zolpidem, debido a que los reportes de caso mundiales han mostrado que el zolpidem carga una mayor labilidad al abuso que la previamente documentada.

No se ha descrito en la literatura medica una terapia unica para la detoxificacion en caso de sindrome de dependencia o abstinencia a zolpidem; los reportes de caso han mostrado que debido a su comportamiento benzodiacepinico su detoxificacion se ha llevado a cabo con esquemas de ciclos cortos de aproximadamente siete di as con benzodiacepinas de vida media larga, tipo diazepam, con exito, como se demostro en tres reportes de caso (5). En nuestro caso especifico, fue llevado a cabo con lorazepam, en dosis ya descritas, en un ciclo corto durante un promedio de siete di as, con igual exito.

Discusion

Existen elementos crecientes en la literatura que advierten y abren los ojos al personal medico a la hora de prescribir estos llamados hipnoticos no benzodiacepinicos que, a pesar de su documentada selectividad por la subunidad omega 1 del receptor GABA(A) en teoria, su comportamiento varia notablemente perdiendo su selectividad por estos receptores y se comporta como una benzodiacepina cuando este medicamento es tomado por periodos extensos y a grandes dosis.

Esto ultimo lleva a que surja igualmente la pregunta: ?que lleva a que estos pacientes se hagan tolerantes a bajas dosis y decidan incrementar el numero de tabletas por di a? Las respuestas pueden hallarse en la individualidad genetica, donde hay sujetos con mutaciones selectivas en las subunidades alfa 1 y gamma del receptor benzodiacepinico 1, y donde este contacto inicial con el medicamento no se comporta como hipnotico, sino como euforizante.

Por ultimo, ?como detectar este tipo de pacientes? Con los elementos tecnologicos y economicos de nuestro medio, es imposible; contamos con herramientas de origen epidemiologico que nos muestran que pacientes con historia de riesgo de abuso tienen mayor predisposicion, lo cual no es completamente cierto, ya que se han documentado casos sin estos antecedentes. Esto nos lleva a la moraleja de ser cautos al prescribir sin desaprovechar sus ventajas terapeuticas.

El zolpidem, al igual que otros de esta familia, tendera a considerarse una medicacion de control, ya que ha demostrado como tal su potencial adictivo, especialmente en poblaciones de riesgo.

Recibido para evaluacion:6 de abril de 2006

Aceptado para publicacion: 26 de agosto de 2006

Referencias

(1.) Wagner J, Wagner ML, Hening WA. Beyond benzodiazepines: alternative pharmacologic agents for the treatment of insomnia. Ann Pharmacother. 1998; 32:680-91.

(2.) Rush CR. Behavioral pharmacology of zolpidem relative to benzodiazepines: a review. Pharmacol Biochem Behav. 1998;61:253-69.

(3.) Darcourt G, Pringuey D, Sallier D, Lavoisy J. The safety and tolerability of zolpideman update. J Psychopharmacol.1999;13: 81-93.

(4.) Tillmann HC Krueger MD. High-dose zolpidem dependence in a patient with chronic facial pain. Ann Pharmacother. 2005 Ap;39:773-4.

(5.) Rappa LR, Larose-Pierre M, Payne DR, Eraikhuemen NE, Lanes DM, Kearson ML. Detoxification from high-dose zolpidem using diazepam. Ann Pharmacother. 2004 April;38:590-4.

(6.) Liappas IA, Malitas PN, Dimopoulos NP Gitsa OE, Liappas Al. Zolpidem dependence case series: possible neurobiological mechanisms and clinical management. J Psychopharmacol. 2003; 17(1):131-5.

(7.) Madrak LN, Rosenberg M. Zolpidem abuse. Am J Psychiatry. 2001;158:8.

(8.) Dundar Y, Boland A, Strobl J, Dodd S, Haycox A, Bagust A, et al. Newer hypnotic drugs for the short-term management of insomnia: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2004;8(24):8-11.

(9.) Aragona M. Abuse, dependence, and epileptic seizures withdrawal: review and case. Clin Neuropharmacol. 23(5): 281-3.

(10.) Quaglioa G, Lugobonia F, Fornasieroa A, Lechib A, Gerrac G, Mezzelania P Dependence on zolpidem: two case reports of detoxification with flumazenil infusion. Int Clin Psychopharmacol. 2005;20:285-7.

(11.) Wilkinson CJ. The abuse potential of zolpidem administered alone and with alcohol. Pharmacol Biochem Behav. 1998;60:193-202.

(12.) Rush CR, Bake RW, Wright K. Acute behavioral effects and abuse potential of trazodone, zolpidem, and triazolam in humans. Psychopharmacology. 1999; 144:220-33.

(13.) Brunelle E, Rotily M, Langon C, Goisset P Piquet JM, Lagadec G, et al. Zolpidem: intravenous misuse in drug abusers. Addiction. 2005;100(9):1377-8.

Correspondencia

David Andres Rincon Salazar

Departamento de Psiquiatria y Salud Mental

Pontificia Universidad Javeriana

Carrera 7. a # 40-62, piso 8

Bogota, Colombia

rincon-david@javeriana.edu.co

David Andres Rincon Salazar, Residente de segundo ano, Departamento de Psiquiatria y Salud Mental, Pontificia Universidad Javeriana

Raje Gerardo Robert Medina, Residente de segundo ano, Departamento de Psiquiatria y Salud Mental, Pontificia Universidad Javeriana.
Tabla 1. Caso 1: manejo con lorazepam

Lorazepam (1 mg)

Dia    8 a. m.    2 p. m.   8 p. m.

1         1          1         1
2         1          1         1
3        1/2        1/2        1
4        1/2        1/2        1
5         0          0         1
6         0          0         1
7         0          0         0
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Title Annotation:Reporte de caso
Author:Rincon Salazar, David Andres; Medina, Raje Gerardo Robert
Publication:Revista Colombiana de Psiquiatria
Date:Sep 1, 2006
Words:2931
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