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X chromosome inactivation in mammalian embryonic development/Inactivacion del cromosoma x en el desarrollo embrionario mamifero/Inativacao do cromossomo x no desenvolvimento embrionario dos mamiferos.

Introduccion

Los mecanismos epigeneticos de expresion genica aseguran pasos criticos durante el desarrollo embrionario temprano, como el tiempo de la primera division celular, compactacion, formacion del blastocisto, expansion y eclosion. Estos procesos epigeneticos incluyen la metilacion del ADN, modificaciones de histonas, introduccion de variantes de histonas, regulacion por ARN antisentido y remodelacion de la cromatina.

La cromatina es una estructura dinamica y variable, compuesta por ADN, histonas y proteinas andamio. Precisamente, las histonas son fundamentales en el control de la expresion genica, ya que no solo funcionan como proteinas estructurales sino que ejercen una funcion reguladora a traves de modificaciones que se establecen sobre ellas, como acetilacion, metilacion, fosforilacion entre otras. De igual manera, la metilacion del ADN es esencial para el desarrollo normal en los mamiferos, teniendo un papel importante en procesos como la inactivacion del cromosoma X, el establecimiento del imprinting genomico y la modificacion de la cromatina (28).

En los mamiferos el sexo es determinado por la combinacion de los cromosomas X y Y, desarrollandose hembras con la combinacion XX y machos con la combinacion XY. Esta diferencia representa un problema para el desarrollo normal, ya que las hembras teoricamente duplicarian la expresion genica del X frente a los machos. Para solucionar esta potencial desigualdad, evolutivamente se desarrollo un sistema de compensacion de dosis, en el cual las hembras inactivan transcripcionalmente la mayoria de los genes en uno de los dos cromosomas X en todas sus celulas. Este sistema de compensacion iguala la expresion de genes del cromosoma X en machos y hembras asegurando que solo un cromosoma X funcione en ambos sexos.

En caso de celulas con mas de dos cromosomas X, todos los cromosomas en exceso, excepto uno, son silenciados. Debido a que las hembras con dos cromosomas X activos no sobreviven, la inactivacion del cromosoma X es un proceso esencial de la diferenciacion sexual femenina. Este sistema de compensacion de dosis es conocido como inactivacion del cromosoma X y fue propuesto en 1961 para explicar la expresion de genes en el cromosoma X que controlaban el color del pelaje en ratones (30).

En los mamiferos existen diferencias entre los mamiferos placentarios y no placentarios, pero todos los placentarios utilizan los mismos mecanismos moleculares basicos para llevar a cabo la inactivacion del X. Los cambios en la expresion de genes del cromosoma X son dinamicos durante el desarrollo premplantatorio e incluyen el total de los mecanismo epigeneticos conocidos (3, 55). Aunque los mecanismos epigeneticos de la inactivacion del cromosoma X son tradicionalmente estudiados en embriones de hembras mamiferas, tambien se observa inactivacion en los machos durante la espermatogenesis. El unico cromosoma X en las celulas germinales masculinas es sometido a un proceso de silenciamiento transcripcional el cual conduce a la formacion del cuerpo XY al finalizar la meiosis. Este mecanismo se lleva a cabo por mecanismos epigeneticos diferentes a los que se observan durante el la inactivacion del cromosoma X en la embriogenesis mamifera (51). En la tabla 1 se resumen los ultimos avances en los estudios sobre inactivacion del cromosoma X.

La aplicacion de tecnologias de reproduccion asistida, tales como el cultivo de embriones in vitro y la transferencia nuclear de celulas somaticas se asocia de manera frecuente con patrones errados de expresion genica, alteraciones epigeneticas y alto riesgo de fenotipos trastornados, ya que afectan los patrones de metilacion del ADN, la remodelacion de la cromatina y la expresion genica (39). En el cromosoma X se encuentran genes que expresan enzimas clave en el metabolismo de carbohidratos y nucleotidos entre otros, y que impactan la viabilidad embrionaria y la proporcion de sexos. En embriones bovinos, y humanos se han encontrado diferencias en el metabolismo de glucosa, entre blastocistos hembras y machos. Este metabolismo diferencial se puede atribuir a un desbalance en la expresion de genes del cromosoma X entre los sexos durante ciertos estados del desarrollo preimplantatorio, donde ha fallado el proceso de inactivacion del X, y ambos cromosomas se encuentran (54). Precisamente, la comprension de los fenomenos epigeneticos que regulan las etapas iniciales del desarrollo embrionario, son fundamentales para el mejoramiento de las tecnologias reproductivas de cultivo embrionario, manipulacion de celulas madre y clonacion. Siendo un proceso que involucra todos los mecanismos epigeneticos conocidos, en este articulo, nosotros revisamos los eventos que contribuyen a la inactivacion del cromosoma X en gametos y embriones.

El XIC y Los ARNs de la inactivacion

El proceso de inactivacion del cromosoma X requiere de cinco pasos, el conteo, el cual verifica el numero de cromosomas X por conjunto de autosomas en cada celula de una hembra; la escogencia, donde se decide si se inactiva el cromosoma X materno (Xm) o el X paterno (Xp); la iniciacion, proceso controlado por un locus denominado el centro de inactivacion del X (XIC), el cual produce ARNs no codificantes, y al cual le siguen una serie de modificaciones epigeneticas que garantizan la migracion hacia todo el cromosoma; y el mantenimiento, proceso que conservara a traves de las divisiones celulares las marcas epigeneticas del proceso de inactivacion (3, 46). El silenciamiento transcripcional del X requiere la actividad de elementos actuando en cis y factores en trans localizados en el XIC. Este locus transcribe varios ARNs no codificantes necesarios para la regulacion de la inactivacion, entre los cuales se encuentran el disparador de la inactivacion conocido como Transcripto especifico del X inactivo XIST (Xist en el raton) y TSIX, un ARN antisentido que regula la expresion de XIST (5,6). El silenciamiento transcripcional del cromosoma X se inicia en la embriogenesis temprana con la sobreexpresion en el futuro X inactivo de Xist, el cual cubre el cromosoma, un evento necesario para iniciar la inactivacion (5,6) (Figura 1).

La asociacion del ARN de XIST en diversas secuencias a lo largo del futuro X inactivo, dispara una cascada de modificaciones epigeneticas que resultan en la formacion de heterocromatina facultativa (19). Estas modificaciones incluyen modificaciones de histonas, incorporacion de variantes de histonas, metilacion del ADN y la compartamentalizacion en la periferia nuclear del cromosoma X inactivo (29), el cual se visualiza en celulas interfasicas en una estructura conocida como corpusculo de Barr (Figura 2).

Actualmente se ha caracterizado a XIST como el disparador del proceso de inactivacion del cromosoma X, ya que este es necesario para la etapa del conteo. De hecho, se ha demostrado que los XIC de los dos cromosomas X se aparean transitoriamente antes y durante la iniciacion de la inactivacion (2, 57).

El mecanismo por el cual XIST inicia el procedimiento de inactivacion aun no es claro, pero estan involucrados algunos procesos como la exclusion de la ARN polimerasa II del territorio cromosomico que ocupa el Xi en el nucleo (40). Recientemente se ha descubierto una proteina, llamada YY1, la cual amarra a XIST al DNA en las secuencias donde cubrira el cromosoma Xi, un amarre que esta determinado por regulacion epigenetica (22). Ademas de XIST, hay otro ARN no codificante incluido en la regulacion del inicio de la inactivacion del X. Este ARN es llamado TSIX y funciona como un represor antisentido de XIST. En el Xa TSIX es expresado, regulando negativamente la expresion de XIST, con lo cual el proceso de inactivacion se bloquea. En contraste, en el Xi, TSIX es silenciado con lo cual se aumenta la expresion de XIST, conduciendo a los eventos iniciales de la inactivacion del cromosoma X (26). Algunos autores sugieren que ademas de la modificacion por antisentido, TSIX puede ejercer su efecto inactivador de la expresion de XIST mediante modificacion de la estructura de la cromatina (42).

El XIC es un nicho de ARNs no codificantes, entre los cuales no solo se encuentran XIST y TSIX, sino ARNs con funcion activadora de XIST como Jpx y RepA, los cuales son regulados por factores de pluripotencia (27, 32). Cuando las celulas madre embrionarias aun no han iniciado su proceso de diferenciacion, Los factores de pluripotencia como NANOG, SOX2 y OCT-4 regulan

Mecanismos epigeneticos de la inactivacion

Luego de la cobertura con el ARN de XIST, el X inactivo prosigue con una serie de modificaciones de la cromatina tales como desmetilacion de la histona H3 en la lisina 4 (H3-K4), metilacion de la histona H3 en la lisina 9 (H3-K9) y metilacion de la histona H3 en la lisina 27 (H3-K27) (8). Estas modificaciones en la histona H3 no son suficientes por lo cual tambien se manifiesta la replicacion asincronica del ADN, se hipoacetilan las histonas H4, se reclutan proteinas Polycomb, HP1 y la variante de la histona H2, Macro H2A (43). Las modificaciones a las histonas inician el proceso irreversible de inactivacion del cromosoma X en las celulas embrionarias (56)- Se han encontrado diferencias entre especies en las modificaciones de histonas que contribuyen al silenciamiento transcripcional, por ejemplo la trimetilacion de la lisina 9 en la histona H3 (H3 K9 me3) se observa en el cromosoma Xi en humanos pero no en raton, al igual que la trimetilacion sobre la lisina 20 en la histona H4 (H4 K20 me3) (10, 58). Por ultimo, se metilan regiones promotoras de un gran numero de genes en el cromosoma (11).

En el Xi la metilacion es uno de los eventos tardios pero no menos importante, ya que esta relacionado con el mantenimiento de la inactivacion. Los promotores de los genes sobre el Xi estan hipermetilados comparados con los del Xa, al igual que los de aquellos genes que escapan de la inactivacion. En el Xa el promotor de XIST se encuentra metilado a diferencia del Xi donde la hipometilacion garantiza su expresion. La metilacion del ADN se ha asociado mas al mantenimiento del proceso de inactivacion en las divisiones celulares somaticas que al proceso de inicio del silenciamiento genico. Experimentos demuestran que en ausencia de las enzimas ADN metiltransferasas, se expresa adecuadamente XIST y el proceso de inactivacion se lleva a cabo (45), pero pueden ocurrir reactivacion de genes en el Xi en etapas posteriores (9). La metilacion como regulador negativo de la expresion genica se divisa mas a nivel genico individual, ya que se encuentran promotores de genes metilados sobre el Xa y no metilados en el Xi. Adicionalmente al comparar de manera global, el Xi es hipometilado comparado con el Xa (20).

Inactivacion del cromosoma X en espermatogenesis

En las celulas somaticas de machos, el unico cromosoma X permanece activo, a diferencia de lo que ocurre durante la espermatogenesis donde hay un silenciamiento transcripcional del cromosoma X durante el proceso meiotico. En las espermatogonias de raton los cromosomas X y Y son hiperactivos, transcribiendo un gran numero de genes. Al entrar en meiosis, hay una represion global de la transcripcion. Sin embargo, durante el paquiteno de la primera profase hay un incremento de la transcripcion desde los autosomas, a diferencia de los cromosomas X y Y, los cuales son sometidos a modificaciones epigeneticas que conllevan al silenciamiento transcripcional, proceso conocido como Inactivacion de cromosomas sexuales meioticos (MSCI) (51). Esta inactivacion transcripcional finaliza en la formacion de una heterocromatina conocida como el cuerpo sexual o cuerpo XY (17). Dicha MSCI contrasta con lo que ocurre en la gametogenesis femenina, donde en las oogonias un cromosoma es inactivado mientras el otro es reactivado antes de entrar a meiosis. Por lo tanto, los machos no tienen cromosoma X activo durante la meiosis mientras las hembras poseen los 2 activos (35).

Se ha sugerido que la MSCI protege a los cromosomas X y Y del punto de control de paquiteno, el cual se dispara si hay regiones cromosomicas no involucradas en sinapsis. Debido a que los cromosomas X y Y solo se aparean en la region pseudoautosomica, la mayoria de su longitud esta desapareada a falta de un verdadero homologo. Este punto de control conduce a detencion del ciclo celular y/o apoptosis. Precisamente, con el proceso de MSCI se garantiza el paso por este punto de control evitando una apoptosis masiva durante la espermatogenesis (51, 52). Estudios recientes demuestran que el proceso de MSCI es necesario para el mantenimiento de la fertilidad masculina (44). Aunque historicamente ha prevalecido el punto de vista de que la MSCI se produce solo para pasar el punto de control que revisa las regiones no involucradas en sinapsis durante la meiosis, trabajos recientes muestran que los efectos de la MSCI permanecen hasta la espermiogenesis y que el cromosoma X permanece aun inactivo en espermatidas redondas conformando un cuerpo silenciado llamado cromatina sexual posmeiotica (PMSC) (52) (Figura 4).

El mecanismo de MSCI es diferente al que ocurre en celulas embrionarias. Un Estudio de McCarrey en 2002 demostro que este proceso es independiente de Xist (31). De hecho se ha demostrado que el mecanismo de silenciamiento transcripcional se lleva cabo por la acumulacion de proteinas pertenecientes a las vias de respuesta de dano al ADN, como ATR kinasa y H2AX (4).

Dos formas de silenciamiento del X en el embrion mamifero

Existen dos modos diferentes de inactivar el cromosoma X. El modo con impresion, el cual silencia solo el cromosoma X paterno y el modo aleatorio que silencia o el cromosoma X materno o el paterno. En mamiferos no placentarios, solo se observa la inactivacion con impresion mientras en los mamiferos placentarios se observan algunos como el raton, que utiliza la inactivacion con impresion durante etapas iniciales del desarrollo embrionario y aleatoria durante etapas tardias, y otros mamiferos como el humano que solo utilizan la aleatoria (16). En ratones, luego de la fecundacion, el cromosoma X paterno (Xp) se encuentra activo en los zigotos. En el estadio de 4 celulas se inicia el proceso de inactivacion del Xp con la transcripcion del Xist y la cobertura del futuro X inactivo con este ARN (40). Otros autores sugieren que el Xp empieza a ser inactivado en el estadio de 8 celulas (33), El Xp es mantenido inactivo hasta el estadio de blastocisto cuando en las celulas de la masa celular interna (MCI), en el blastocisto expandido, el Xp inactivo es reactivado permitiendo una remodelacion de la cromatina y finalmente procediendo con una inactivacion aleatoria de los cromosomas X, la cual se mantendra de manera clonal en los tejidos, excepto en las celulas del trofoectodermo donde se mantiene inactivo el Xp (49, 40) (Figura 5).

Tada et al. (48). encontraron que el X materno (Xm) es protegido contra la inactivacion en embriones tempranos de raton. Esta proteccion, la cual es establecida durante la maduracion del oocito, se lleva a cabo previniendo la expresion de Xist, con lo que se consigue mantener el cromosoma X activo (48). En bovinos producidos in vitro, estudios iniciales mostraron que la inactivacion ocurre cerca al estadio de blastocisto (12), mientras un estudio mas reciente que caracterizo por primera vez la inactivacion del X en esta especie, mostro que la inactivacion del cromosoma X bovino comienza desde el estadio de morula, donde se inactiva el Xp, siendo luego reactivado en el estadio de blastocisto, para iniciar la inactivacion aleatoria en las celulas de la masa celular interna (15). Tanto en bovinos como en raton se mantiene el Xp inactivo en los tejidos extraembrionarios, mientras en humanos se ha encontrado que hay inactivacion aleatoria (34). La reactivacion del cromosoma Xp esta relacionada con la expresion de factores de pluripotencia como NANOG, el cual reprime la expresion de Xist (47). Aun se debate sobre si en humanos se da o no una inactivacion del cromosoma X con impresion en tejidos extraembrionarios. Algunos trabajos han encontrado que en placenta se observa inactivacion con impresion, mientras trabajos mas recientes muestran que la inactivacion es aleatoria (34).

La reactivacion del cromosoma X

Luego de haber inactivado el cromosoma Xp en los estadios iniciales del desarrollo embrionario, los mamiferos placentarios reactivan este cromosoma en el epiblasto de la masa celular interna del blastocisto (33) y cuyas celulas pluripotentes reciben el nombre de celulas madre embrionarias. De aqui en adelante estas celulas experimentaran la inactivacion del X aleatoria, manteniendo el mismo cromosoma X silenciado a traves de los sucesivos ciclos celulares. Hasta ahora hay dos modelos para explicar como el cromosoma Xp es escogido para ser inactivado temprano en el desarrollo embrionario.

En el primer modelo, el cual se basa en la ausencia de transcripcion en el cromosoma X en embriones de dos celulas, se propone que la inactivacion con impresion del Xp se produce desde la espermatogenesis por el mecanismo de MCSI (21). De otro lado se propone un modelo de inactivacion del Xp independiente del mecanismo de MSCI. Este modelo se basa en que la acumulacion de histonas con modificaciones tipicas del silenciamiento transcripcional, las cuales se observan solo despues del estadio de cuatro celulas. Un estudio reciente utilizo FISH y mostro que el segundo modelo es el correcto, al encontrar que en el estadio de dos celulas los embriones exhiben muchos genes activos en el cromosoma Xp (41). Estos genes se van inactivando gradualmente durante el progreso del desarrollo preimplantatorio (24). Sin embargo, un estudio reciente revela que algunas regiones sobre el cromosoma Xp, mas especificamente regiones de ADN no codificantes, son preinactivadas desde la linea germinal, mientras el silenciamiento de genes ocurre de novo en el embrion temprano (36).

Escape de la inactivacion

En embriones tempranos, despues de la iniciacion de la inactivacion en el locus XIST, el silenciamiento se expande a lo largo de todo el cromosoma X (43). Esta migracion es seguida por la fase de mantenimiento la cual asegura que en las celulas somaticas las marcas epigeneticas que establecieron la inactivacion seran copiadas de manera fiel durante las sucesivas divisiones celulares del embrion (18).

El silenciamiento transcripcional del cromosoma X sin embargo no es total. Algunos genes escapan de la inactivacion y por lo tanto se expresan en doble dosis en las celulas de hembras (14). En humanos se ha establecido que aproximadamente entre el 15 y el 20% de los genes del cromosoma X escapan de la inactivacion (7). Muchos genes que escapan de la inactivacion en humanos, son inactivados en el raton, sugiriendo un proceso de silenciamiento mas completo en esta especie (13). Asi mismo, se presentan en otras especies mamiferas similitudes en grupos de genes que escapan de la inactivacion.

Un acercamiento a los posibles mecanismos moleculares del escape a la inactivacion seria el hecho de que muchos, aunque no todos los genes expresados a partir del Xi se localizan agrupados en el brazo corto del cromosoma X, lo cual podria implicar una falla regional en el proceso de migracion de la inactivacion Sin embargo, tambien podria producirse por una falla en el inicio del silenciamiento o por un fenomeno de reactivacion del cromosoma X (53). Estos genes que escapan de la inactivacion no son expresados en el mismo nivel que en el X activo y estudios con microarreglos han identificado que solo un numero pequeno de genes transcritos a partir del cromosoma X son sobreexpresados en las hembras frente a machos (23).

Adicionalmente se han observado genes que escapan de la inactivacion en algunas celulas y en otras no, e incluso genes que escapan de la inactivacion en algunas hembras y en otras no, aumentando aun mas la posible complejidad epigenetica de la regulacion del proceso (1, 7) Perspectivas y conclusiones

La inactivacion del cromosoma X sigue siendo un paradigma epigenetico ya que establece un patron de cromatina durante el desarrollo embrionario temprano de hembras mamiferas y lo mantiene en las celulas diferenciadas. Como conclusion de esta revision mostramos que el silenciamiento del cromosoma X se lleva a cabo por dos mecanismos moleculares diferentes, uno para la linea germinal y otro para el embrion. Adicionalmente describimos dos formas de silenciamiento genico en el embrion de acuerdo al tipo de estructura del saco embrionario con diferencias entre humanos y ratones en cuanto a las marcas epigeneticas y el mecanismo molecular escogido para llevarla a cabo. Indudablemente la inactivacion del cromosoma X permanece como el maximo evento epigenetico del desarrollo embrionario y aun quedan muchas preguntas por resolver. De que manera las celulas madre embrionarias consiguen la reactivacion del cromosoma X en la masa celular interna, cuales son los factores de la cascada epigenetica de la inactivacion que se afectan durante el cultivo embrionario in vitro y la clonacion. Adicionalmente, es necesario comprender la complejidad de la funcion de las proteinas reclutadas por Xist en la iniciacion del proceso de inactivacion.

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Mariano Eliecer Acosta Lobo [1] *, Biol, MSc; Neil Aldrin Vasquez Araque [2], Biol, MSc; Luis Fernando Londono Franco [3], MV, MSc, PhD

* Autor de correspondencia. Mariano Eliecer Acosta Lobo. Circular 73 #35-04 Oficina 106 mariano.acosta@uam.edu.co.

[1] Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia. Fundacion Universitaria Autonoma de las Americas. Medellin-Colombia.

[2] Facultad de Ciencias. Escuela de Biociencias. Universidad Nacional de Colombia sede Medellin. Medellin- Colombia.

[3] Facultad de Ciencias Agropecuarias. Politecnico Colombiano Jaime Isaza Cadavid. Medellin Colombia. (Recibido: 1 de noviembre, 2013; aceptado: 29 de noviembre, 2013)

Tabla 1. Avances recientes en la regulacion de la
inactivacion del cromosoma X.

Avance                                      Ano     Referencia

Descubrimiento del Xist.                    1991        5

Descubrimiento del Tsix.                    1999        26

Descubrimiento de pre-inactivacion de       2003        21
cromosomas paternos.

Descubrimiento de la reactivacion del       2004        33
cromosoma X en las celulas de la masa
celular interna de raton.

Identificacion de la cromatina sexual       2006        52
posmeiotica.

Descubrimiento del vinculo entre            2008      37-38
factores de pluripotencia y la expresion
de Xist.

Identificacion del ARN Jpx, un activador    2010        50
de Xist.

Descubrimiento de la proteina YY1, un       2011        22
factor de anclaje de Xist al cromosoma X
inactivo.
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Title Annotation:Articulos de revision
Author:Lobo, Mariano Eliecer Acosta; Franco, Neil Aldrin Vasquez Araque Luis Fernando Londono
Publication:Revista CES Medicina Veterinaria y Zootecnia
Date:Jul 1, 2013
Words:5007
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