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Vizualization of classes constructed for the analysis of continuous recordings of clinical parameters/Visualizacion de clases construidas para el analisis de registros continuos de parametros clinicos/Visuallizacao de classes construidas para a analise de registros continuos de parametros clinicos.

SUMMARY

Systolic and diastolic arterial blood pressure and heart frequency performed all along the day under basal conditions and at 6, 26 and 52 weeks of treatment were processed. Multidimensional data techniques were applied with the French school approach (multiple correspondence analysis followed by construction of clusters on factorial coordinates), achieving partition in three classes. Thereafier, each class was considered as a symbolic object and multivariant star graphs were drawn to show the different class profiles, making possible a satisfactory graphic visualization.

RESUMEN

Se procesaron registros de la presion arterial sistolica (PAS), diastolica (PAD) y de la frecuencia cardiaca (FC) efectuados durante todo el dia en situacion basal y a las 6, 26 y 52 semanas de tratamiento. Para ello se aplicaron tecnicas multidimensionales de datos con el enfoque de la escuela francesa (analisis de correspondencias multiples seguido de la construccion de clusters sobre coordenadas factoriales), logrando una particion en tres clases. Se considero luego cada clase como un objeto simbolico y se realizaron graficos de estrellas multivariantes que pusieron en evidencia los diferentes perfiles de las clases, posibilitando una satisfactoria visualizacion grafica.

PALABRAS CLAVE / Analisis de Correspondencias Multiples / Presion Arterial / Registros Continuos / Visualizacion Grafica /

RESUMO

Processaram-se registros da pressao arterial sistolica (PAS), diastolica (PAD) e da frequencia cardiaca (FC) efetuados durante todo o dia em situacao basal e as 6, 26 e 52 semanas de tratamento. Para isto se aplicaram tecnicas multidimensionais de dados com o enfoque da escola francesa (analise de correspondencias multiples seguido da construcao de clusters sobre coordenadas fatoriais), logrando uma particao em tres classes. Consideraram-se em seguida cada classe como um objeto simbolico e se realizaram graficos de estrelas multivariantes que puseram em evidencia os diferentes perfis das classes, possibilitando uma satisfatoria visualizacao grafica.

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En diferentes contextos de investigacion es habitual encontrar situaciones donde una variable se registra en forma continua en una unidad de analisis durante un periodo de tiempo. En medicina, durante el analisis de registros continuos, suelen ubicarse los episodios de interes tales como, a modo de ejemplo, los valores marcadamente hiperglucemicos (Costa et al., 2006) o los reflujos esofagieos de mayor duracion (Manterola et al., 1996). Las determinaciones efectuadas en el mismo sujeto en varias oportunidades presentan correlaciones y suelen analizarse por diferentes metodologias como ANOVA de mediciones repetidas (Munoz y Salazar, 2005) u otros metodos para datos longitudinales o estudios de seguimiento temporal en el contexto de modelos lineales (Sousa et al., 2005; Germano et al., 1998; Molenberghs et al., 2004; Delgado Rodriguez y Llorca Diaz, 2004).

Otra forma de resolver el problema del tratamiento de datos longitudinales con respuestas no unitarias surge del analisis multidimensional de datos (AMD) de la escuela francesa (Benzecri, 1976; Lebart et al., 1995, Moscoloni, 2005) y puede complementarse con la introduccion de unidades estadisticas denominadas objetos simbolicos (OS), los que se constituyen en una manera de obtener y describir informacion de datos complejos que provienen de bases de datos multivariados (Calvo et al., 2000).

El presente trabajo consiste en una aplicacion de la estadistica para el seguimiento de mediciones continuas en pacientes hipertensos. Tiene como objetivo exponer un ejemplo efectuado con datos reales, donde se realizo una clasificacion multi variada aplicando la metodologia del AMD mencionado y complementada con la construccion de objetos simbolicos. La informacion provino de registros de la presion arterial sistolica y diastolica y de la frecuencia cardiaca efectuados durante 24 horas y obtenidos en las mismas unidades de analisis en cuatro instancias sucesivas.

Materiales y Metodos

Se evaluaron pacientes con diagnostico de hipertension arterial procedentes de las consultas externas del Istituto di Clinica Medica Generale e Terapia Medica, Universita degli Studi di Roma "La Sapienza", Italia, con independencia de tratamiento con antihipertensivos al inicio del estudio y sin presencia de alguna otra enfermedad de mal pronostico a corto plazo. Fueron excluidos del estudio los pacientes diabeticos y/o que presentaran condiciones asociadas con cambios en la funcion autonomica que potencialmente afectan la variabilidad de la presion arterial. Por la misma razon se excluyeron los pacientes con jornada laboral nocturna.

Se conto con registros de presion arterial sistolica (PAS), diastolica (PAD) y frecuencia cardiaca (FC) efectuados durante 24 horas en situacion basal y a las 6, 26 y 52 semanas de tratamiento en los mencionados pacientes, asegurando el enmascaramiento de su identificacion y dejando constancia que los autores declaran que conocen y respetan la ley de Proteccion de Datos Personales (Republica Argentina No 25326/2000).

Para efectuar los monitoreos ambulatorios, todos los pacientes portaron un dispositivo oscilometrico validado, no invasivo, durante 24 horas de un dia laboral (Tatasciore et ai., 2007). Las lecturas de PAS, PAD y FC se efectuaron cada 12min durante el dia (cinco por hora) y cada 15 durante la noche (cuatro por hora). Ello origino 44 archivos con matrices diacronicas de p=5 variables y n=90 unidades de analisis promedio cada uno, siendo las variables: PAS, PAD, FC, hora de medicion y tiempo de tratamiento, considerado como una variable nominal con cuatro categorias (0, 6, 26 y 52 semanas).

Se recodificaron los valores del registro horario en intervalos tomando en consideracion las variaciones debidas a los ritmos circadianos (Germano y Damiani, 1990) agrupandose los datos en seis intervalos horarios: de 0 a <6, de 6 a <9, de 9 a <13, de 13 a <17, de 17 a <20 y de 20 a <24 horas. Los valores de PAS, PAD y FC se mantuvieron sin colapsar, considerandose las 4 o 5 determinaciones por hora obtenidas.

Se paso luego de tantas matrices de datos como pacientes en los diferentes tiempos (44) a una sola matriz diacronica con 4092 unidades de analisis correspondientes al total de evaluaciones.

Se efectuo tambien una recodificacion de la PAS y PAD segun indicaran (Moser, 2004) presion normal (N), prehipertension (PH), hipertension estadio 1 (H1) o estadio 2 (H2) y la FC en normal, bradicardia y taquicardia (Bonnemeier et al., 2003).

Para el analisis estadistico se utilizo una combinacion de tecnicas con el objetivo de realizar una tipologia y luego observar graficamente que caracteristicas presentaban las clases construidas.

Analisis de correspondencias multiples

El enfoque multivariado incluye una serie de tecnicas estadisticas que posibilitan considerar de manera simultanea un conjunto de variables y, entre ellas, el analisis de correspondencias multiples permite reducir las dimensiones de una matriz de datos con variables cualitativas o cuantitativas categorizadas mediante factores que den cuenta de los montos mas importantes de la variacion total (Carrasco y Hernan, 1993).

El enfoque del analisis de datos por la escuela francesa posibilita la eleccion de variables activas e ilustrativas. Las primeras son las que se incluyen en los calculos de diagonalizacion de la matriz y las segundas, que pueden ser tanto cualitativas o como cuantitativas, se proyectan a posteriori en el espacio factorial (Lebart et ai., 1995). La eleccion se realizo tomando en cuenta la informacion disponible que condujera a una mejor descripcion del problema (Aluja y Morineau, 1999). Se consideraron como variables activas PAS, PAD y FC recodificadas y el tiempo de tratamiento y como ilustrativas las variables hemodinamicas manteniendo su categoria de continuas, los intervalos horarios para ver su relacion con las anteriores y los pacientes con identificacion enmascarada.

El analisis de correspondencias multiples se realizo mediante el sistema SPAD (Lebart et al., 2000).

Clasificacion sobre coordenadas factoriales

Se aplico una clasificacion sobre las coordenadas factoriales, metodo que se refiere a la formacion de clusters con caracteristicas semejantes, permitiendo ademas la observacion de las variables que se encuentran asociadas y que tiene como objetivo reagrupar los puntos fila en clases homogeneas y separadas (Lebart et al., 1995).

Para la construccion de la tipologia se tuvieron en cuenta las coordenadas de los puntos en los ejes factoriales y se aplico la estrategia de clasificacion mixta que combina los metodos de agregacion alrededor de centros moviles, formas fuertes, clasificacion jerarquica segun el criterio de la variancia de Ward y optimizacion de las clases obtenidas por corte del arbol mediante reasignaciones. Esta operacion de consolidacion consiste en realizar iteraciones sobre centros moviles partiendo de los centros de las clases obtenidas por corte del arbol. De esta manera se mejora la homogeneidad de las clases (Lebart et al., 1995)

La descripcion del contenido de las clases se realizo a partir de las variables activas e ilustrativas, procedimiento que permite su interpretacion en terminos de las variables originales. Se utilizo un criterio para jerarquizar las modalidades mas caracteristicas, basado en el calculo de valores de prueba en el entorno de una distribucion hipergeometrica, realizando una comparacion de porcentajes de acuerdo a la idea de considerar una modalidad como mas caracteristica de un grupo si su frecuencia relativa es significativamente mayor en una clase y al mismo tiempo menor en las otras (Morineau, 1984).

Se empleo el software SPAD (Lebart et al., 2000).

Analisis de objetos simbolicos (OS)

Este analisis tiene como objetivo reemplazar los puntos fila del estudio previo por otros mas complejos, los objetos simbolicos (Bock y Diday, 2000). Se considero cada clase obtenida luego de la particion como un OS, y se construyeron y describieron mediante el software SODAS (1998).

La visualizacion de los OS se realizo a traves de graficos de estrellas multivariantes, basados en diagramas de Kiviatt (Calvo Garrido y Perez Diez, 2001). En ellos, los ejes estan unidos por una linea que conecta los valores mas frecuentes de cada variable categorica y una franja que une los valores maximo y minimo de las variables continuas, lo cual permite comparar las distribuciones de frecuencias de los OS a partir de la forma que toma la linea de conexion y visualizar el intervalo de variacion de las categorias de las variables continuas.

Resultados

La descripcion simultanea de la estructura de los datos luego del analisis de correspondencias multiples se realizo a traves de una representacion grafica en ejes factoriales. Sobre un plano dividido en cuadrantes se ubicaron los puntos representativos de las categorias de las variables activas, analizandose sus posiciones reciprocas (Figura 1). En esta figura es posible observar que las categorias de las variables hemodinamicasse ordenaron de izquierda a derecha, indicando mayor gravedad de la patologia acompafiada de una disminucion del tiempo de tratamiento.

Se construyo luego una tipologia de individuos utilizando una clasificacion mixta. En una primera etapa se realizan dos particiones sobre las proyecciones de los individuos en los diez primeros ejes factoriales mediante el algoritmo de nubes dinamicas (Diday et al., 1982). A continuacion se cruzan dichas particiones extrayendose los grupos estables mediante la tecnica de formas fuertes y por ultimo se realiza una clasificacion jerarquica con las clases obtenidas mediante el criterio de la variancia de Ward. Esta tecnica busca optimizar en cada etapa y segun criterios relacionados con los calculos de inercia, la particion obtenida por incorporacion de dos elementos. Se construye asi un indice llamado de agregacion, cuyo valor se corresponde con la perdida de inercia obtenida al pasar de una particion en s clases a la particion en s-1 clases. De este modo, la eleccion del nivel del corte, asi como el numero de clases de la particion se facilita mediante la inspeccion visual del dendrograma: el corte del arbol debera realizarse a continuacion de las anexiones correspondientes a los valores poco elevados del indice, que reagrupan los elementos mas cercanos entre si y antes de las anexiones correspondientes a valores elevados del indice, que disocian los grupos bien diferenciados en la poblacion (Lebart et al., 1995).

[FIGURA 1 OMITIR]

La particion final se definio por corte del arbol de clasificacion ascendente jerarquica en el valor del salto mas importante del indice de agregacion. La homogeneidad de las clases se optimizo luego mediante reafectacion por centros moviles. En la Figura 2 se representa el histograma de los indices de nivel o de agregacion, pudiendo observarse un salto evidente entre el 2 y 3er indice (0,28348 a 0,19655) sugiriendo una buena particion entres clases, cuya configuracion se muestra en la Tabla I.

En esta clasificacion se observa que la Clase 1 agrupo fundamentalmente individuos H2, con mediciones efectuadas en el tiempo basal y a las seis semanas de tratamiento, de 9 a 13h y de 17 a 20h; la Clase 2 se constituyo principalmente con pacientes PH o H1, taquicardicos y luego de 26 o 52 semanas, y la Clase 3 se caracterizo por sujetos N y bradicardicos, con registros realizados de 0 a <6 y de 6 a 9h.

Cabe recordar que estos procedimientos de clasificacion construyen clases disjuntas en cuanto a los individuos, pero no asi en cuanto a los valores de las variables. De esta manera no puede suceder que dos individuos pertenezcan a dos clases diferentes, pero si que un mismo valor de una variable se repita en dos clases distintas, aunque con diferente intensidad. Por otra parte, si las matrices de datos de este trabajo se hubieran obtenido con una unica fila por paciente, se hubiera perdido la riqueza de la variabilidad al colapsar los valores de los distintos intervalos horarios.

[FIGURA 2 OMITIR]

En la Figura 3 se proyectan los puntos filas segun el cluster a que pertenecen y puede verse la Clase 1 hacia la derecha, la Clase 2 ubicada en la parte superior del centro del diagrama y la Clase 3 orientada hacia el angulo inferior izquierdo, coincidiendo con la ubicacion de las modalidades de las variables activas presentadas en la Figura 1.

Se considero cada clase como un OS, construyendose asi la matriz de datos simbolicos. A modo de ejemplo se presentan en la Tabla II solo las variables hemodinamicas categorizadas y el tiempo de tratamiento. El criterio utilizado es el de probabilidades basadas en la frecuencia y en el cuerpo de la tabla se indica, por ejemplo, que en la Clase 3 los pacientes tienen una probabilidad de 0,23 de corresponder a la medicion basal, de 0,24 a 6; 0,29 a 26 y 0,24 a 52 semanas, y que los promedios de PAS oscilaran entre 66 y 119, de PAD entre 44 y 102 y de FC entre 42 y 149.

Por ultimo, para visualizar los OS se construyeron graficos de estrellas multivariantes en dos dimensiones, basados en diagramas de Kiviatt donde en cada eje se represento una variable tanto categorica como cuantitativa (Figura 4).

[FIGURA 3 OMITIR]

Discusion

Se ha puntualizado la relevancia de la seleccion de las variables empleadas para estudios en poblaciones de riesgo (Kshirsagar et al., 2006, Tilman et al., 2007) y, en coincidencia con ello, la determinacion de los elementos activos en el analisis factorial de correspondencias, que permite poner de manifiesto relaciones no lineales entre las variables, constituye una eleccion no menor. De tal manera, fue posible observar la organizacion de las variables en un plano factorial y ver la proximidad de las diferentes categorias de las variables hemodinamicas con el tiempo de tratamiento.

Al efectuar la particion, la configuracion de las clases reflejo un gradiente desde la situacion de mayor riesgo hasta la normalidad, asi como la latencia de la terapeutica en evidenciar los efectos antihipertensivos.

En relacion con los registros efectuados durante las 24 horas, la investigacion sobre los relojes biologicos aporta nuevas evidencias a tener en cuenta en el patron de prescripcion de medicamentos. Segun los datos publicados por Lamberg (1991) los procesos fisiologicos circadianos pueden alterar la absorcion, distribucion, metabolismo y excrecion de los medicamentos. En el presente caso, en la Clase 1 se agruparon las mediciones matinales tardias y vespertinas y en la Clase 3 los registros nocturnos, de madrugada y matinales tempranas, clasificacion que concuerda con lo informado por Lombera Romero et al. (2000), quienes observaron que durante la manana tienen lugar alteraciones tales como aumentos de la agregacion plaquetaria, presion arterial, frecuencia cardiaca, secrecion de catecolaminas, tono simpatico y valores plasmaticos de cortisol.

La monitorizacion durante 24 horas de la PA, tal como se ha realizado en el presente trabajo, ha revelado una variabilidad caracteristica y reproducible: los valores son mas altos durante el dia y alcanzan una meseta que se extiende desde las 6 hasta las 18 horas, descienden luego de forma continua durante la noche, para alcanzar sus valores mas bajos aproximadamente hacia la medianoche. Los registros aumentan lentamente durante las primeras horas de la madrugada, frecuentemente mientras el paciente aun esta durmiendo, hasta aproximadamente las 5 de la manana y, al despertar y adoptar la postura erecta se produce un abrupto y acentuado aumento (Guidelines Subcommitte WHO, 1999). Esta dinamica coincide con estudios que confirman que la presion sanguinea tiende a ser mas alta durante la manana y en las ultimas horas de la tarde (Omama et al., 2006) y, en este contexto, los resultados presentados brindan apoyo acerca del potencial beneficio a obtener con la administracion de medicamentos en el horario coordinado con el ritmo circadiano, teniendo en consideracion que el control de la presion arterial constituye uno de los pilares de la prevencion de las enfermedades cardiovasculares y, sin embargo, su situacion dista aun de lo que podria considerarse adecuada (Gonzalez-Juanatey et al., 2001).

[FIGURA 4 OMITIR]

Por ultimo, cabe un comentario con respecto a la metodologia estadistica empleada. Dado que el objetivo general del mismo fue la construccion de una tipologia a los efectos de identificar posibles estadios de riesgo de los pacientes, el analisis multidimensional de datos en la version de la escuela francesa, con su naturaleza fundamentalmente descriptiva, proveyo tecnicas eficientes para este proposito. A su vez, el analisis de datos simbolicos, que tiene como objetivo reemplazar los individuos del analisis de datos tradicional por "individuos" de mas alto nivel denominados objetos simbolicos (Diday, 1997), permitio plantear como nuevas unidades de analisis las tres clases obtenidas y los diagramas de Kiviatt pusieron en evidencia los diferentes perfiles de las mismas, posibilitando una satisfactoria visualizacion grafica.

Recibido: 10/01/2008. Modificado: 01/12/2008. Aceptado: 09/12/2008.

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Maria Cristina Tarres. Doctora, Facultad de Ciencias Medicas, Universidad Nacional de Rosario (UNR), Argentina. Investigadora, Consejo de Investigaciones de la Universidad Nacional de Rosario, (CIUNR), Argentina. Profesora, UNR, Argentina. e-mail: mctarres@ciudad.com.ar

Nora Moscoloni. Doctora en Estadistica. UNR, Argentina. Profesora. UNR, Argentina.

Silvana Montenegro. Doctora en Ciencias Biomedicas, UNR, Argentina. Investigadora, CIUNR, Argentina. Profesora, UNR, Argentina. e-mail: mctarres@ciudad.com.ar

Silvio Damiani. Doctor y Profesor, Departamento de Estadistica, Probabilidad y Estadistica Aplicada, Universidad de Roma La Sapienza, Italia.
TABLA I
DESCRIPCION DE LA ESTRUCTURA DE LAS TRES CLASES CONSTRUIDAS

Clase   Variables            Modalidades       % mod. en
                             caracteristicas   la muestra

1/3     PAS categorizada     H2                  21,76
        PAD categorizada     H2                  20,66
        Tiempo tratamiento   Basal               27,55
        Paciente             GIUG                 9,40
        Tiempo tratamiento   6 semanas           24,29
        Paciente             COME                 7,49
        Intervalo horario    9--13               18,71
        Paciente             MINI                 8,50
        Paciente             TOSI                10,06
        Intervalo horario    17--20              14,55

2/3     PAS categorizada     PreH                31,13
        PAS categorizada     H1                  34,61
        PAD categorizada     PreH                27,05
        PAD categorizada     H1                  27,37
        Tiempo tratamiento   26 semanas          26,40
        Tiempo tratamiento   52 semanas          21,76
        Paciente             PIST                 9,75
        FC categorizada      Taquicardia         43,20
        Paciente             POLI                10,16
        Paciente             CHIA_SA             10,09

3/3     PAS categorizada     N                   12,51
        PAD categorizada     N                   24,92
        Intervalo horario    0--6                15,58
        paciente             FOGL                 8,84
        FC categorizada      Bradicardia         20,63
        Paciente             SERE                 9,56
        Intervalo horario    6--9                13,61

Clase   Variables               % mod. en       % clase
                                la clase       en la mod.

1/3     PAS categorizada          80,58          80,12
        PAD categorizada          76,96          80,58
        Tiempo tratamiento        57,54          45,17
        Paciente                  26,09          60,00
        Tiempo tratamiento        34,06          30,32
        Paciente                  13,33          38,49
        Intervalo horario         26,09          30,15
        Paciente                  13,48          34,32
        Paciente                  13,62          29,28
        Intervalo horario         18,55          27,59

2/3     PAS categorizada          46,31          97,99
        PAS categorizada          47,12          89,67
        PAD categorizada          35,60          86,67
        PAD categorizada          35,65          85,80
        Tiempo tratamiento        33,03          82,42
        Tiempo tratamiento        27,27          82,56
        Paciente                  12,99          87,78
        FC categorizada           47,12          71,84
        Paciente                  12,42          80,56
        Paciente                  11,28          73,60

3/3     PAS categorizada          10,00         100,00
        PAD categorizada          73,18          36,73
        Intervalo horario         40,35          32,39
        paciente                  28,07          39,72
        FC categorizada           40,85          24,77
        Paciente                  18,55          24,26
        Intervalo horario         19,05          17,51

Clase   Variables               Valor de           p
                                 prueba

1/3     PAS categorizada          39,88         <0,0001
        PAD categorizada          38,61         <0,0001
        Tiempo tratamiento        19,03         <0,0001
        Paciente                  15,25         <0,0001
        Tiempo tratamiento         6,53         <0,0001
        Paciente                   6,11         <0,0001
        Intervalo horario          5,39         <0,0001
        Paciente                   4,98         <0,0001
        Paciente                   3,34         <0,0001
        Intervalo horario          3,24         <0,001

2/3     PAS categorizada          29,18         <0,0001
        PAS categorizada          21,84         <0,0001
        PAD categorizada          15,89         <0,0001
        PAD categorizada          15,28         <0,0001
        Tiempo tratamiento        12,23         <0,0001
        Tiempo tratamiento        10,90         <0,0001
        Paciente                   9,18         <0,0001
        FC categorizada            6,21         <0,0001
        Paciente                   6,06         <0,0001
        Paciente                   3,08         <0,001

3/3     PAS categorizada          48,85         <0,0001
        PAD categorizada          21,97         <0,0001
        Intervalo horario         12,97         <0,0001
        paciente                  12,27         <0,0001
        FC categorizada            9,89         <0,0001
        Paciente                   5,90         <0,0001
        Intervalo horario          3,19         <0,001

TABLA II
TABLA SIMBOLICA DONDE CONSTAN PARA CADA OS (CLASE)
LAS PROBABILIDADES ASOCIADAS A LOS TIEMPOS DE TRATAMIENTO
Y LOS MAXIMOS Y MINIMOS DE LAS VARIABLES HEMODINAMICAS

Clase                  Tiempo de tratamiento
                             (semanas)

            Basal            6              26         52

1/3         0,23            0,24           0,29       0,24
2/3         0,19            0,21           0,33       0,27
3/3         0,58            0,34           0,05       0,03

Clase        PAS            PAD             FC

1/3      66,0 : 119,0   44,0 : 102,0   42,0 : 149,0
2/3     120,0 : 213,0   40,0 : 122,0   40,0 : 140,0
3/3     127,0 : 217,0   44,0 : 137,0   47,0 : 137,0
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Author:Tarres, Maria Cristina; Moscoloni, Nora; Montenegro, Silvana; Damiani, Silvio
Publication:Interciencia
Date:Jan 1, 2009
Words:4394
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