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Uso de warfarina y bajo rango de INR en la prevencion de trombosis venosa recurrente.

Use of warfarin and low range INR in the prevention of recurrent venous thrombosis.

INTRODUCCION

La incidencia anual de tromboembolismo venoso (TEV) a nivel mundial es aproximadamente de 117 casos por cada 100.000 habitantes en la poblacion general y se observa un incremento de esta frecuencia a medida que avanza la edad, especialmente en personas mayores de 65 anos (1,2). La trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP) conforman las dos principales formas del TEV. La complicacion aguda mas temida del TEV es el EP y entre las complicaciones a largo plazo se destacan el TEV recurrente y el sindrome postrombotico (3, 4).

Para minimizar el riesgo de sufrir alguna de estas complicaciones, es crucial realizar un diagnostico correcto y una terapia oportuna. La misma incluye un curso corto de heparina (5-10 dias) seguido de warfarina durante 3 a 6 meses o mas, y el ajuste de la dosis de esta ultima, para lograr mantener la Razon Normalizada Internacional (INR) entre 2 y 3 (5-7). Este esquema de anticoagulacion ha demostrado ser eficiente en la prevencion de TEV recurrente a largo plazo (8, 9), sin embargo, el riesgo de presentar complicaciones hemorragicas es alto. Al respecto, se ha descrito que la frecuencia anual de hemorragias mayores, cuando se utiliza este metodo, se ubica entre 3 y 9% (10-12). Por esta razon, ha surgido la posibilidad de utilizar un rango inferior de INR, que disminuya la frecuencia de complicaciones hemorragicas, pero que al mismo tiempo sea efectivo en la prevencion del TEV recurrente, para aportar de esta manera una mejor relacion beneficio/riesgo para los pacientes. Sin embargo, no existen evidencias concluyentes que permitan demostrar que la disminucion del rango establecido de INR pueda ser una conducta tan segura como el esquema tradicional de mantener el INR entre 2 y 3, para evitar las recaidas en pacientes que reciben terapia con anticoagulantes orales (TAO). La eficacia de esta nueva forma de anticoagulacion conocida como de baja intensidad o mini-intensidad, que consiste en administrar dosis bajas de warfarina para ajustar el INR entre 1,5 y 1,9, ha sido examinada en 2 grandes estudios recientes, con resultados contradictorios.

El estudio PREVENT (Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism) (13), logro demostrar que la terapia de baja intensidad a largo plazo es un metodo efectivo para reducir el riesgo de recurrencia de tromboembolismo. Sin embargo, en el estudio ELATE (Extended Low-Intensity Anticoagulation for Thromboembolism) (14), la tasa de recurrencia de trombosis fue mayor en el grupo de INR entre 1,5 y 1,9 al compararse con el esquema convencional de INR entre 2 y 3, mientras que la incidencia de complicaciones hemorragicas fue similar.

En vista de los resultados contradictorios de los anteriores estudios, los objetivos de este trabajo fueron determinar la efectividad de un rango de INR entre 1,5 y 1,9 en el control de la terapia con warfarina, para la prevencion de la recurrencia de TEV asi como de las manifestaciones hemorragicas asociadas a la misma, y estudiar el grado de inhibicion de los factores vitamina K dependientes (VKD) al administrar dosis bajas de warfarina.

PACIENTES Y METODO

Se estudiaron 19 pacientes del sexo femenino (48,8%) y 20 del masculino (51,2%) con edades comprendidas entre los 10 y 78 anos y con diagnostico de TEV de cualquier etiologia, documentado por ultrasonografia (Eco-doppler) en el caso de las TVP y cintilograma de perfusion-ventilacion pulmonar, angiografia o tomografia computada para el EP. Solo dos sujetos presentaron EP, mientras que el resto de los pacientes fue incorporado al estudio con diagnostico de TVP en miembros inferiores. Estos pacientes asistieron a la consulta de control de INR de la Seccion de Investigaciones Hematologicas del Instituto de Investigaciones Clinicas, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, referidos de varios centros hospitalarios de la region, desde enero del 2006 hasta noviembre del 2009. Todos los pacientes estaban recibiendo warfarina sodica (Coumadin[R] o Anasmol[R]), cuando fueron referidos y se les continuo la terapia al menos durante 6 meses y cinco de estos lo hacen indefinidamente, debido a que habian presentado 2 o mas trombosis para el momento que fueron incorporados al estudio. Se excluyeron aquellos individuos con historia previa de hemorragias y los que recibian otras drogas antitromboticas.

A cada individuo se le informo sobre el estudio y luego que se obtuvo su consentimiento por escrito para ser incorporado en el mismo, se procedio a extraer una muestra de sangre venosa (4,5 mL) con la tecnica de doble inyectadora de plastico y se coloco en un tubo de polipropileno, que contenia 0,5 mL de citrato de sodio al 3,8% para una proporcion de 9:1. La sangre citratada se proceso en el laboratorio de la Seccion de Investigaciones Hematologicas del Instituto de Investigaciones Clinicas, en un lapso no mayor de 3 horas, luego de ser extraida. Se centrifugo a 2.500 g durante 20 minutos a 4[grados]C, para obtener plasma pobre en plaquetas, el cual se separo en varias alicuotas y una de ellas se utilizo para realizar inmediatamente el Tiempo de Protrombina/INR, mientras que el resto se guardo a -70[grados]C para la cuantificacion posterior de los factores VKD.

Durante la terapia, los sujetos fueron sometidos a un estricto seguimiento clinico y de laboratorio, para identificar la aparicion de hemorragias y la recurrencia de trombosis, incluyendo el estudio de ultrasonografia (Eco-doppler) o cintilograma de perfusion-ventilacion pulmonar en los casos sospechosos, durante el tiempo que duro la terapia con warfarina. Las hemorragias se clasificaron como mayores si ameritaron hospitalizacion y/o transfusiones de plasma fresco y menores cuando fueron revertidas solamente con la administracion de vitamina K, disminucion de la dosis de warfarina o suspension temporal de la misma.

Los individuos seleccionados se asignaron aleatoriamente a dos grupos. A un grupo de 20 sujetos se le individualizo la dosis para mantener el INR entre 1,5 y 1,9, mientras que al otro grupo de 19 individuos, se le ajusto la dosis para mantener un INR entre 2 y 3. Se realizaron las mediciones de INR periodicamente cuantas veces fueron necesarias, con el objeto de mantenerlo dentro del rango requerido para cada grupo de estudio. De los 5 individuos que recibian terapia indefinida, 3 formaron parte del grupo de INR entre 1,5 y 1,9. A este grupo tambien fue asignado uno de los pacientes con EP y previamente habia recibido tratamiento con heparina durante 10 dias y warfarina con dosis necesarias para ajustar el INR entre 2 y 3, durante un mes aproximadamente.

La cuantificacion de la actividad de los factores VKD (II, VII, IX, X) se realizo a la primera semana, luego de haber logrado estabilizar el INR dentro del rango perteneciente a cada grupo y posteriormente entre la 4 y 5 semanas. Para ello, se tomaron muestras de sangre venosa siguiendo el mismo procedimiento descrito anteriormente.

Todas las pruebas de coagulacion se realizaron en un coagulometro modelo CL 4 BehnkElectronik(Alemania). ElTPsedetermino con un preparado comercial de tromboplastina (Thromborel S) con un ISI de 1,07 (Dade Behring Marburg Gmbh, Marburg, Alemania) y fue expresado como valor de INR (15). La actividad biologica del factor II (16), factor VII (17), factor IX (18) y factor X (19), se determino mediante la utilizacion de plasmas comerciales deficientes en cada factor especifico (Dade Behrin Marburg Gmbh, Marburg, Alemania). La curva estandar se realizo con diferentes diluciones de una mezcla de plasma obtenido de 20 donantes voluntarios de sangre aparentemente sanos. Se considero el rango normal para cada factor entre 0,70 y 0,120 U/mL.

Los resultados se expresaroncomomedia [+ o -] desviacion estandar y en porcentajes. La normalidad de los datos y la igualdad de las variancias fueron estimadas con las pruebas de Shapiro-Wilk y de Levene, respectivamente. Las medias se compararon a traves de la prueba t de Student para muestras independientes y muestras relacionadas. Para el analisis de correlacion bivariada se utilizo el coeficiente de correlacion de Pearson. Las frecuencias fueron analizadas con el estadistico Exacto de Fischer. Se considero significativo un valor de p<0,05. Para ello, se empleo la version 11,0 del SPSS (SPSS Inc. Chicago, Illinois, Estados Unidos).

RESULTADOS

Las caracteristicas de la poblacion estudiada, se muestran en la Tabla I. No hubo diferencia significativa en la edad y sexo entre los dos grupos de pacientes. La dosis administrada de warfarina fue discretamente mayor en el grupo que fue controlado con el esquema convencional, aunque esta diferencia no fue estadisticamente significativa. La media y desviacion estandar de la duracion de la terapia en meses fue 8,4 [+ o -] 6,11 para el grupo de INR de 1,5-1,9 y 7,6 [+ o -] 4,9 para el grupo de INR de 2-3, rangos de 6-28 y 6-23, respectivamente.

En la Tabla II, se muestran los valores de las medias y la desviacion estandar de la actividad plasmatica de los factores VKD en los individuos estudiados. Puede apreciarse que en ambos grupos, estos se hallaron por debajo del rango normal, con un descenso mas pronunciado en el grupo que mantuvo el rango de INR entre 2 y 3. Hubo diferencia estadistica significativa entre ambos grupos en todos los factores estudiados y la mayor diferencia se observo en el factor IX a la primera semana de haberse estabilizado el INR y en el factor II, entre la 4ta y 5ta semana (p< 0,001). El factor X mostro el nivel mas bajo en ambos grupos, tanto en la primera como en la segunda evaluacion. La actividad de los factores estudiados no mostro diferencias significativas entre la primera semana y la cuarta o quinta semanas, luego de haberse estabilizado el INR.

Las manifestaciones hemorragicas se presentaron en un individuo con INR entre 1,5 a 1,9 y en cuatro pacientes del otro grupo, aunque esta diferencia no fue estadisticamente significativa. Todos los eventos hemorragicos fueron clasificados como menores.

No hubo correlacion significativa entre la dosis de warfarina recibida con el valor de INR, los niveles de los factores de la coagulacion ni con la edad. Tampoco hubo correlacion entre la edad de los pacientes y la actividad de los factores.

DISCUSION

En la presente investigacion se observo que todos los pacientes tratados con warfarina presentaron disminucion de la actividad plasmatica de los factores de coagulacion VKD, sin embargo, el descenso menos pronunciado, como era de esperar, ocurrio en el grupo con rango de INR entre 1,5 y 1,9 con diferencia estadisticamente significativa al compararse con el grupo de INR entre 2 y 3. La inhibicion de los factores de coagulacion VKD, con dosis bajas de warfarina, ha sido demostrada con anterioridad por otros autores. Poller y col. (20), hallaron que en individuos aparentemente sanos ocurre una disminucion significativa de la actividad del factor VII a las 12 semanas de iniciada la terapia con bajas dosis de warfarina (1 mg/dia). Asi mismo, el efecto de estas dosis sobre otros marcadores de la coagulacion, como el fragmento 1 + 2 de la Protrombina, ha sido descrito por Millenson y col. (21). Estos autores, observaron un descenso de 49% en los valores plasmaticos de este marcador, despues de la administracion de dosis bajas de warfarina para man tener el INR entre 1,3 y 1,6 a 20 sujetos con antecedentes de enfermedad cerebral isquemica. En este estudio, las dosis bajas de warfarina que recibieron los pacientes con INR entre 1,5 y 1,9 fueron suficientes para lograr la inhibicion de todos los factores VKD.

Un aspecto importante de la presente investigacion, fue la cuantificacion de los factores en dos oportunidades con un intervalo de 4 a 5 semanas, luego de haberse alcanzado el INR deseado. Esto permitio demostrar que la inhibicion lograda se mantuvo constante durante dicho periodo de tiempo, a pesar de la gran cantidad de factores que pueden modificar la respuesta a la warfarina, como la edad, la dieta, los factores geneticos, y las interacciones medicamentosas, entre otros (22-24).

La ausencia de TEV recurrente durante el seguimiento de todos los pacientes estudiados fue el resultado mas importante de esta investigacion, hallazgo que podria apoyar la hipotesis de que un esquema de anticoagulacion basado en un INR entre 1,5 y 1,9, es eficaz en la prevencion de esta patologia. Los dos principales estudios que han abordado la anticoagulacion a largo plazo con warfarina con esquemas de mini-intensidad, han arrojado resultados contradictorios. En el estudio PREVENT (13) los sujetos que recibieron placebo tuvieron mayor tasa de trombosis recurrente que aquellos que recibieron warfarina en esquema de baja intensidad (7,2/100 paciente/ano y 2,6/100 paciente/ano, respectivamente). Las tasas de sangrado en ambos grupos no difirieron significativamente. Aunque el estudio PREVENT no comparo los dos esquemas de anticoagulacion, logro demostrar que la terapia de baja intensidad es un metodo efectivo para reducir el riesgo de recurrencia de TEV en aquellos individuos que ya hubiesen padecido previamente de esta complicacion. Por el contrario, en el estudio ELATE (14) los pacientes con un INR entre 1,5 y 1,9 tuvieron una mayor tasa de recurrencia de trombosis (1,9 /100 paciente/ano) que los sujetos con INR de 2,5 (0,7/100 paciente/ano) (RR, 2,8; IC: 1,1 a 7,0, 95%). Mientras que la diferencia en la recurrencia de trombosis fue significativa, la tasa de complicaciones hemorragicas fue similar. El presente estudio, difiere de los dos mencionados anteriormente, en dos aspectos fundamentales. En primer lugar, todos los pacientes asignados tanto al estudio PREVENT como al ELATE habian recibido al menos 3 meses de anticoagulacion con el esquema convencional, mientras que en esta investigacion, todos los individuos asignados al grupo de INR entre 1,5 y 1,9 recibieron bajas dosis de warfarina para mantenerlo en ese rango, desde el mismo momento que presentaron la trombosis o desde que fueron incorporados al estudio. En segundo lug ar, a cada paciente se le realizo ademas del seguimiento clinico, la cuantificacion de la actividad plasmatica de los factores VKD, para determinar la relacion del valor del INR con la inhibicion de cada factor.

Aunque los presentes resultados sugieren que el esquema de anticoagulacion con INR entre 1,5 y 1,9 podria ser usado desde el mismo momento de la aparicion de la trombosis, es muy probable que no todos los individuos puedan beneficiarse de un esquema de anticoagulacion oral tipo mini-intensidad. Por ejemplo, los pacientes que tengan factores de riesgo hereditarios, tales como: Deficiencia de Antitrombina III, deficiencia de Proteina C o Proteina S, presencia del Factor V Leiden y o del gen de la Protrombina G20210A o factores de riesgo adquiridos como el Sindrome Antifosfolipidico, entre otros, podrian requerir de un esquema convencional y aun dosis mas altas para evitar las trombosis. Por otra parte, sujetos en quienes se demuestre que la trombosis sea debida a un factor transitorio y controlable, podrian recibir bajas dosis de warfarina con poco o ningun riesgo de presentar nuevamente un TEV. De igual modo, aquellos individuos que reciben terapia de manera indefinida, podrian beneficiarse de un esquema de anticoagulacion, que como ventaja ofrezca ademas de una baja tasa de hemorragias, un menor costo. En otras palabras, la estratificacion del riesgo individual podria ayudar a seleccionar el mejor esquema de anticoagulacion para cada paciente.

Por otra parte, no solo debe considerarse el riesgo de trombosis a la hora de seleccionar un esquema de anticoagulacion, sino tambien el riesgo individual de presentar hemorragias, que es la complicacion mas frecuente de esta terapia y cuando se presenta, hace inevitable la modificacion de la TAO. El hallazgo de mayor cantidad de eventos hemorragicos en los individuos asignados al grupo de terapia convencional, aunque sin diferencia estadistica significativa, merece ser destacado por su importancia. Similares resultados se obtuvieron en el estudio ELATE (14), debido a que en este no hubo diferencias significativas en las tasas de sangrado al comparar ambas formas de tratamiento. Las concentraciones plasmaticas extremadamente bajas de los factores IX y X que se encontraron en los sujetos del grupo de INR entre 2 y 3, podria ser la causa de la mayor frecuencia de hemorragias observadas en ellos. La inhibicion acentuada de estos factores, pudo conducir a un estado de hipocoagulabilidad mayor del esperado y en consecuencia originar las complicaciones hemorragicas. Todas las hemorragias que presentaron los pacientes fueron clasificadas como menores y la frecuencia de este tipo de complicacion en el esquema de anticoagulacion convencional, fue mayor a la reportada por otros investigadores (25, 26). Sin embargo, estas tasas son muy variables, ya que dependen en gran medida de las caracteristicas epidemiologicas y clinicas de los pacientes estudiados.

Esta claro que entre mayor sea el rango de INR utilizado, mayor es el riesgo de presentar un evento hemorragico. En contraste, el uso de dosis bajas de warfarina (para mantener un INR por debajo de 2), conlleva un menor riesgo de hemorragia, lo cual es especialmente util en los casos donde esta indicada una terapia a largo plazo y ademas, como beneficio adicional, podria no ser necesario un control clinico y de laboratorio tan riguroso.

En conclusion, los resultados de esta investigacion sugieren que un rango de INR entre 1,5 y 1,9 podria ser suficiente para inhibir adecuadamente los factores de la coagulacion VKD y de esta manera proveer un esquema de anticoagulacion seguro y eficaz en la prevencion del TEV recurrente y de las complicaciones hemorragicas asociadas a la terapia con warfarina, especialmente en pacientes con alto riesgo de TEV recurrente y/o de hemorragias. Sin embargo, es importante conocer la evolucion a largo plazo de estos pacientes y al mismo tiempo, ir incorporando mas individuos a este estudio para poder realizar con mayor certeza el analisis e interpretacion de los presentes resultados.

AGRADECIMIENTO

Este trabajo fue realizado con financiamiento del Consejo de Desarrollo Cientifico Humanistico y Tecnologico de la Universidad del Zulia (CONDES) a traves del proyecto No CC-0231-05.

Recibido: 23-02-2011. Aceptado: 09-06-2011

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Jesus Quintero, Enrique Torres, Maria Diez-Ewald, Melvis Arteaga-Vizcaino, Gilberto Vizcaino, Mario Leon, Zulay Rodriguez y Nelson Fernandez.

Instituto de Investigaciones Clinicas "Dr. Americo Negrette", Facultad de Medicina, Universidad del Zulia. Maracaibo, Republica Bolivariana de Venezuela.

Autor de correspondencia: Jesus Quintero. Instituto de Investigaciones Clinicas "Dr. Americo Negrette", Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Apartado 23. Maracaibo 4001-A, Republica Bolivariana de Venezuela. Correo electronico: jequin@gmail.com.
TABLA I
CARACTERISTICAS DE LOS PACIENTES TRATADOS CON WARFARINA

Caracteristica           Rango de INR                         p

                           1,5-1,9 (20)        2-3 (19)

Edad (anos)              34,2 [+ o -] 15     41 [+ o -] 20    NS
Sexo
  M                            (10)              (10)         NS
  F                            (10)               (9)
INR                      1,6 [+ o -] 0,1    2,3 [+ o -] 0,5
Dosis (mg)                 4 [+ o -] 1,8      5 [+ o -] 2,5   NS
Duracion de la terapia
  (meses)                8,4 [+ o -] 6,11   7,6 [+ o -] 4,9   NS

Los valores se expresan en media  [+ o -]  desviacion estandar.
Los numeros entre parentesis representan los casos. NS: No
significativo.

TABLA II
ACTIVIDAD PLASMATICA DE LOS FACTORES II, VII, IXYXEN PACIENTES
TRATADOS CON WARFARINA EN LA PRIMERA Y EN LA CUARTA O QUINTA
SEMANAS DESPUES DE ALCANZAR EL RANGO DE INR DESEADO

Rango                       1 semana
de INR
                 FII                  FVII
                (U/mL)               (U/mL)

1,5-1,9   0,52 [+ o -] 0,14    0,32 [+ o -] 0,10
(20)

2,0-3,0   0,37 [+ o -] 0,09    0,21 [+ o -] 0,11
(19)

p               <0,01                <0,01

Rango                       1 semana
de INR
                 FIX                   FX
                (U/mL)               (U/mL)

1,5-1,9   0,35 [+ o -] 0,17    0,22 [+ o -] 0,13
(20)

2,0-3,0   0,19 [+ o -] 0,13    0,13 [+ o -] 0,05
(19)

p               <0,001               <0,01

Rango                       4-5 semanas
de INR
                 FII                  FVII
                (U/mL)               (U/mL)

1,5-1,9   0,55 [+ o -] 0,13    0,39 [+ o -] 0,13
(20)

2,0-3,0   0,36 [+ o -] 0,08    0,26 [+ o -] 0,07
(19)

p               <0,001               <0,01

Rango                       4-5 semanas             p
de INR
                 FIX                   FX
                (U/mL)               (U/mL)

1,5-1,9   0,28 [+ o -] 0,14    0,27 [+ o -] 0,15    NS
(20)

2,0-3,0   0,15 [+ o -] 0,12    0,14 [+ o -] 0,06    NS
(19)

p               <0,01                <0,01

Los resultados se expresan como media [+ o -] desviacion
estandar. Los numeros entre parentesis representan los casos. NS:
No significativo.
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Author:Quintero, Jesus; Torres, Enrique; Diez-Ewald, Maria; Arteaga-Vizcaino, Melvis; Vizcaino, Gilberto; L
Publication:Investigacion Clinica
Article Type:Perspectiva general del medicame
Date:Sep 1, 2011
Words:4501
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