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Un cuarto de siglo de investigacion genetica en los trastornos neuropsiquiatricos en Costa Rica.

A quarter century of genetic research on neuropsychiatric disorders in Costa Rica.

Desde hace mas de un cuarto de siglo, se han estudiado alrededor de 6 000 individuos de la poblacion de Costa Rica para identificar loci y variantes geneticas asociadas al riesgo de padecer diferentes trastornos neuropsiquiatricos. Costa Rica como pais presenta varias ventajas para realizar estudios en enfermedades geneticas: existencia de familias grandes ideales para estudios clasicos de ligamiento, excelentes registros medicos y genealogicos (algunos desde la epoca de la colonia) y una poblacion con nivel de escolaridad relativamente alto y colaboradora con la investigacion biomedica.

Con frecuencia se ha defendido que el Valle Central es un buen sitio para estudios geneticos por constituir un aislado poblacional (Mathews et al., 2004). Sin embargo, algunos estudios que se han enfocado en medir niveles de consanguinidad y analizar marcadores moleculares en la poblacion han llegado a la conclusion de que el Valle Central no cumple los requisitos para ser considerado un aislado poblacional (Morera, Barrantes, & Marin-Rojas, 2003; Morera & Barrantes, 2004; Segura-Wang, Raventos, Escamilla, & Barrantes, 2010). Se ha encontrado que, al igual que en muchas poblaciones latinoamericanas, la composicion genetica de la poblacion costarricense presenta contribucion de genes de origen europeo, amerindio y africano, en ese orden de frecuencia (Morera et al., 2003; Morera & Barrantes, 2004). Es importante tener en cuenta la estructura genetica de la poblacion a la hora de interpretar los resultados de estudios en los que se investigan rasgos geneticos.

Las estrategias de mapeo en Costa Rica han consistido principalmente en estudios de ligamiento y de asociacion para identificar regiones genomicas candidatas, y como siguiente paso identificar genes y variantes alelicas que aumenten el riesgo de presentar algun trastorno psiquiatrico. Mas recientemente, se han incorporado nuevas estrategias para el estudio de los trastornos mentales en el pais, como por ejemplo la identificacion de endofenotipos y el estudio de su base genetica, en lugar de utilizar categorias diagnosticas. Finalmente, en anos recientes, con el abaratamiento de las tecnicas de secuenciacion y despues del exito modesto de los estudios poblacionales de asociacion- lo que se ha descrito como la heredabilidad faltante- nuestros abordajes han dado un giro hacia estudiar de nuevo familias con alta densidad de personas afectadas.

En el presente articulo presentamos una revision de los principales resultados genomicos que se han obtenido para los trastornos psiquiatricos estudiados en Costa Rica, iniciando con una seccion acerca de la definicion del fenotipo en psiquiatria, siguiendo con la presentacion del concepto de endofenotipo, y posteriormente, resumiendo los resultados encontrados en esquizofrenia, trastorno bipolar, demencia de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno por deficit de atencion y sindrome de Tourette. Aunque se han realizado analisis funcionales para algunas variantes geneticas de riesgo identificadas en el pais, esta revision se enfoca en los resultados de los estudios de epidemiologia genetica.

La definicion del fenotipo en los trastornos psiquiatricos para estudios geneticos

La definicion del fenotipo en psiquiatria genetica constituye una limitante importante en la mayoria de las investigaciones. Las caracteristicas fenotipicas se evaluan con escalas subjetivas y los diagnosticos se basan en un reporte de sintomas, los cuales no estan presentes en todos los individuos que tienen un mismo diagnostico. Algunos trastornos psiquiatricos con psicosis como la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo y el trastorno bipolar con psicosis, se traslapan en muchas dimensiones, incluyendo sintomatologia, neurocognicion y tratamiento. Familias con individuos con esquizofrenia, muchas veces tienen otros individuos con trastorno bipolar y esquizoafectivo. Un estudio de la caracterizacion clinica de una muestra en Costa Rica mostro que mas de la mitad de los pacientes con esquizofrenia tienen sintomas afectivos, particularmente sintomas depresivos (Contreras et al., 2009). Otro reporte de la misma poblacion evidencio que el 97.6 % de los individuos con trastorno bipolar reportan una historia de psicosis, lo que podria explicar las similitudes clinicas encontradas entre ellos y personas con esquizofrenia (Pacheco et al., 2010).

Las clasificaciones diagnosticas internacionales como la Clasificacion Internacional de Enfermedades, decima version (CIE-10) de la Organizacion Mundial de la Salud y el Manual Diagnostico y Estadistico de los Trastornos Mentales (DSM) de la Asociacion Americana de Psiquiatria han permitido la unificacion de criterios diagnosticos. Dichas clasificaciones son necesarias tanto en la practica clinica para establecer un diagnostico inicial presuntivo, escoger el tratamiento y pronostico, como para garantizar el disfrute de derechos laborales y de cobertura de seguros en los pacientes (Raventos & Contreras, 2017). Ademas, en la investigacion genetica estas clasificaciones juegan un papel clave porque permiten establecer los criterios de inclusion o exclusion. Sin embargo, no son suficientes. Ademas de contar con el referente diagnostico para establecer el fenotipo segun estos criterios clinicos, se requiere un proceso sistematizado que permita recopilar la mayor cantidad de informacion clinica para cada sujeto de estudio. Usualmente se utiliza el proceso de mejor estimado diagnostico (MED), que se considera el estandar de oro en la definicion del fenotipo en trastornos psiquiatricos (Contreras et al., 2009). En este proceso, la informacion clinica se recolecta de tres fuentes: la Entrevista Diagnostica para Estudios Geneticos (Diagnostic Interview for Genetic Studies, DIGS) (Nurnberger et al., 1994), la Entrevista Familiar para Estudios Geneticos (Family Interview for Genetic Studies, FIGS) (Maxwell, 1992) y la revision de los registros medicos. El clinico que completa el DIGS es ciego a la historia familiar, los registros medicos o cualquier otra informacion que no se derive de la entrevista directa. Ademas de esta fuente de informacion directa, es necesario contar con informacion adicional de la familia (FIGS) y los expedientes medicos para alcanzar un diagnostico certero, principalmente en trastornos afectivos y en trastornos psicoticos. El diagnostico final o MED se obtiene a traves de un proceso donde dos psiquiatras independientes revisan la informacion disponible de estas tres fuentes, proponen un diagnostico, y posteriormente, mediante la discusion conjunta, alcanzan un diagnostico de consenso.

La utilidad del concepto de endofenotipo en trastornos psiquiatricos

Un endofenotipo se define como un rasgo cuantificable que no se puede observar a simple vista y que se ubica mas proximo a la base genetica de una enfermedad que el fenotipo clinico (Gottesman & Gould, 2003). Para que una caracteristica sea considerada como un endofenotipo debe cumplir los siguientes criterios: (a) Asociacion con la enfermedad en la poblacion, (b) Que sea heredable, (c) Correlacion genetica con el fenotipo en estudio, (d) Estado-independiente (no asociado a episodio agudo de la enfermedad), (e) Mayor prevalencia en los familiares enfermos que en familiares sanos de un probando con la enfermedad (dentro de las familias, endofenotipo y enfermedad co-segregan) y (f) Mayor prevalencia en familiares no afectados que en la poblacion general (Gottesman & Gould, 2003).

Estos fenotipos cuantitativos o endofenotipos han ganado popularidad en los ultimos anos. Se asume que su enfoque cuantitativo permite una mayor aproximacion etiologica al espectro clinico del trastorno. En trastornos psiquiatricos, el estudio de endofenotipos tiene la ventaja de que estos se pueden cuantificar mediante metodos menos complejos que los actuales constructos diagnosticos (Glahn et al., 2014). Nuestro grupo ha determinado que la ansiedad de rasgo (pero no la de estado) cumple los criterios para ser considerada como un endofenotipo para trastorno bipolar (Contreras, Hare, Pacheco, Escamilla, & Raventos, 2010; Contreras, Hare, Chavarria, & Raventos, 2018). Con una muestra de 619 individuos costarricenses, se llevo a cabo un analisis de ligamiento de rasgo cuantitativo (QTL) para la ansiedad de rasgo. Se identifico una senal sugerente de ligamiento en la region 2q13-q14 (Contreras, Hare, Chavarria-Soley, & Raventos, 2018). Ademas, se han identificado algunas variables neurocognitivas como endofenotipos candidatos, tambien para trastorno bipolar (Glahn et al., 2010).

Esquizofrenia

La esquizofrenia es un trastorno psiquiatrico cronico que afecta aproximadamente al 1 % de la poblacion mundial y representa uno de los contribuyentes principales al deterioro de la salud mental (Vos et al., 2012). Tradicionalmente, las manifestaciones clinicas se han dividido en positivas y negativas. Las primeras se caracterizan por una exageracion de funciones normales y la presencia de algo que deberia estar ausente: perdida de contacto con la realidad, alucinaciones, ilusiones, comportamiento y pensamientos desorganizados. Las negativas estan caracterizadas por la ausencia de lo que deberia estar presente: la avolicion, reducido sentimiento de placer y disminucion en el habla (Andreasen, 1995). Las manifestaciones clinicas pueden relacionarse con perturbaciones en las relaciones sociales, familiares y laborales de las personas con dicha enfermedad. En los paises centroamericanos, la esquizofrenia es la segunda causa de hospitalizaciones en instituciones psiquiatricas (PAHO-WHO, 2013). Este trastorno tiene una etiologia compleja (Insel, 2010) y se asocia con un alto costo personal y social, que resulta en una alta discapacidad funcional (Perkins et al., 2007; Beveridge et al., 2008).

La genetica juega un papel importante en el riesgo de desarrollar esquizofrenia. Algunos estudios han encontrado que entre el 65 y el 80 % de la varianza fenotipica puede ser atribuida a factores geneticos (Iyegbe, Campbell, Butler, Ajnakina, & Sham, 2014; Sullivan, Kendler, & Neale, 2003). A pesar de esto, la identificacion de los genes involucrados en la etiopatogenia ha sido dificil. Esto muy probablemente se debe al alto numero de loci y alelos que estan involucrados en la arquitectura genetica de la enfermedad (Mowry & Gratten, 2013; Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2014; Giegling et al., 2017), asi como a la fuerte influencia de factores ambientales en el desarrollo del trastorno y el papel de alteraciones epigeneticas (Beveridge et al., 2008). Actualmente se considera que el componente genetico de la esquizofrenia esta compuesto de una combinacion de variantes comunes y raras, que junto con variacion estructural genomica modifican el riesgo de estar afectado con este trastorno (McClellan, Susser, & King, 2007; Sebat, Levy, & McCarthy, 2009; Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2014; Giegling et al., 2017).

Los estudios de ligamiento o asociacion basados en tamizaje de todo el genoma que se han hecho en Costa Rica han dado resultados similares a los obtenidos en otras partes del mundo. Se han detectado multiples regiones candidatas a lo largo del genoma, muchas de ellas no replicadas. Especificamente en los estudios de ligamiento, se encontraron regiones cromosomicas grandes, que tipicamente incluyen varios genes que podrian estar involucrados en el desarrollo de la enfermedad. En el cuadro 1 se presentan resultados detallados para estos estudios realizados con poblacion costarricense.

Un metaanalisis que fue llevado a cabo por Ng y colaboradores (2009), que incluyo 32 estudios de ligamiento independientes de todo el mundo (dos de los cuales eran de Costa Rica), identifico una significancia sugerente a nivel de todo el genoma en el brazo largo de los cromosomas 2 y 5. Esto concuerda con los resultados obtenidos por estudios previos (DeLisi et al., 2002; Escamilla et al., 2007) para la muestra costarricense (Cuadro 1). Un estudio de asociacion de todo el genoma para esquizofrenia que incluyo aproximadamente 37 000 casos y 113 000 controles e identifico 108 loci asociados con la enfermedad (Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2014) tambien identifico la region candidata 2q22.3 de la muestra costarricense. Por otro lado, la region 5q31-35 es una candidata interesante para genes involucrados en trastornos psiquiatricos, ya que ha sido encontrada en varios estudios. Ha sido identificada en un estudio de esquizofrenia y psicosis en una poblacion portuguesa (Sklar et al., 2004), una muestra finlandesa (Paunio et al., 2001), muestras britanicas e islandesas (Gurling et al., 2001), tres cohortes con ancestria europea (Gladwin et al., 2012) y en el estudio que identifico 108 loci asociados con la enfermedad (Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2014). En este ultimo estudio, unicamente una decena de genes presentaron SNPs asociados con esquizofrenia que son codificantes y resultan en el cambio de un aminoacido; uno de estos genes es PCDHAI, ubicado en 5q31. Ademas, esta region ha sido identificada como candidata para trastorno bipolar en dos estudios costarricenses (Herzberg et al., 2006; Jasinska et al., 2009).

En el metaanalisis de Ng y colaboradores previamente mencionado (2009) tambien se identifico evidencia sugerente de ligamiento para esquizofrenia en el cromosoma 8p, al analizar 69 % de las muestras que eran de origen europeo. Esta misma region genomica mostro una senal positiva en las muestras de Costa Rica para esquizofrenia y trastorno bipolar severo (Ophoff et al., 2002; Walss-Bass, Montero, et al., 2006), y ha sido replicada consistentemente en otros estudios (Gurling et al., 2001; Fallin et al., 2011; Holliday, Mowry, & Nyholt, 2008; Schizophrenia Psychiatric Genome-Wide Association Consortium, 2011; Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2014).

Los resultados del estudio del Schizophrenia Psychiatric Genome Wide Association Consortium (2011) identificaron una senal positiva de asociacion en brazo corto del cromosoma 1 que replica los resultados obtenidos por DeLisi y colaboradores (2002) y Escamilla y colaboradores (2007) para la poblacion costarricense, asi como para una poblacion afrikaner fundadora en Surafrica (Abecasis et al., 2004). Este mismo consorcio tambien identifico en esta region, 1p21.3, una variante (rs1625579) en un intron del microARN miR-137 con una fuerte senal de asociacion con esquizofrenia. La region en que se ubica este microARN fue uno de los 108 loci asociados con la esquizofrenia identificados por el Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium (2014).

La asociacion del SNP rs1625579 en miR137 no fue replicada por el grupo de psiquiatria genetica del Centro de Investigacion en Biologia Celular y Molecular en una muestra de 52 trios costarricenses con al menos una persona con psicosis ([X.sup.2] = 1, P = 0.32; Haploview v4.2 para la prueba TDT). La frecuencia del alelo menor (que corresponde al alelo C) fue 0.08 en la muestra costarricense (datos no publicados). Por otro lado, para los individuos de esta muestra se identifico el genotipo para una repeticion en tandem de numero variable (VNTR) previamente reportada, que esta ubicada en la region corriente arriba de miR-137 (Bemis et al., 2008). Estudios previos han encontrado que el tamano de la repeticion puede influir sobre la expresion del gen (Mamdani et al., 2013; Warburton, Breen, Rujescu, Bubb, & Quinn, 2015). En la poblacion costarricense se detectaron unicamente dos alelos, con 3 y 4 repeticiones. La frecuencia del alelo menor de 4 repeticiones fue 0.19. No se detecto asociacion (usando la prueba TDT) entre ninguno de los alelos y esquizofrenia ([X.sup.2] = 0.05, P = 0.83). Sin embargo, encontramos una menor edad de inicio en los individuos afectados con al menos un alelo de 4 repeticiones, al ser comparados con los individuos homocigotos para el alelo 3 (t= 2,3, g.l.= 44, P = 0,026). Despues de aumentar la muestra a 132 individuos afectados, no fue posible replicar este resultado y no se observaron diferencias significativas en edad de inicio entre genotipos (Avila, 2018).

Otra region genomica de interes fue identificada por primera vez en un analisis de ligamiento para esquizofrenia y esta en el brazo largo del cromosoma 17 (Lewis et al., 2003). Otros estudios han aportado evidencia a favor de esta senal positiva, como por ejemplo un analisis de ligamiento usando marcadores STR en Costa Rica (Escamilla et al., 2009), asi como analisis de variantes en el numero de copias (CNVs) en poblaciones europeas (Moreno-DeLuca et al., 2010; Buizer-Voskamp et al., 2011).

Por ultimo, ha existido una relacion consistente entre el cromosoma 18 y trastornos psiquiatricos en la poblacion costarricense. Para esquizofrenia, la senal de ligamiento inicial en el brazo corto de ese cromosoma fue reportada por (Walss-Bass et al., 2005) y posteriormente replicada en una muestra independiente de Costa Rica por (Chavarria-Siles et al., 2007). La misma region habia sido previamente encontrada en pacientes con una forma severa de trastorno bipolar tipo I (McInnes et al., 2001). La otra senal positiva con marcadores localizados en el brazo lago del cromosoma 18 (18q21.2) (Walss-Bass et al., 2005) tambien ha sido replicada en otros estudios para esquizofrenia (Schizophrenia Psychiatric Genome-Wide Association Consortium, 2011), asi como en pacientes con trastorno bipolar tipo I (Sklar et al., 2008).

Es importante resaltar que muchas de las regiones genomicas con senales positivas de ligamiento o asociacion con esquizofrenia en la poblacion costarricense (8p21, 8p23, 8q24, 18p11, 18q22) tienen al menos un reporte de anomalias cromosomicas que cosegregan con enfermedad mental, en particular los diagnosticos que incluyen sintomas psicoticos y afectivos (MacIntyre, Blackwood, Porteous, Pickard, & Muir, 2003). La existencia de evidencia de fuentes diversas, con diferentes metodologias y en varias poblaciones fortalece los hallazgos genomicos en la poblacion costarricense. El analisis de genes candidatos dentro de las regiones genomicas identificadas en estudios de ligamiento y asociacion ha representado una fuente adicional de informacion. En el cuadro 2 se presenta un resumen del analisis de genes candidatos en la poblacion costarricense.

Trastorno bipolar

El trastorno bipolar es un sindrome debilitante que se caracteriza por un grupo heterogeneo de sintomas y signos, que incluyen episodios de mania y depresion. Esta forma severa de enfermedad mental esta comunmente asociada con altas tasas de comorbilidad-por ejemplo con abuso de alcohol y ansiedad(Contreras, Hare, Escamilla, & Raventos, 2012; Carmiol et al., 2014) y mortalidaddebido al riesgo de suicidio- (Hawton, Sutton, Haw, Sinclair, & Harriss, 2005). Su prevalencia oscila entre el 1 y el 5 % de la poblacion, sin embargo este estimado varia de acuerdo con el diseno del estudio y la definicion de diagnostico usada dentro del espectro bipolar (Bauer & Pfennig, 2005). Tal como en el resto de las enfermedades mentales en general, ser diagnosticado con trastorno bipolar conlleva un alto costo personal y social. Por ejemplo, en una muestra tomada del Valle Central de Costa Rica se encontro que alrededor del 40 % de las personas que presentan trastorno bipolar tipo I y el 70 % de las personas con esquizofrenia estan desempleadas, lo cual representa una proporcion mucho mas alta que la tasa de desempleo por debajo del 7 % de la poblacion general (Pacheco et al., 2010).

Tal como en la esquizofrenia, la etiologia del trastorno bipolar es de naturaleza compleja y no completamente comprendida. Sin embargo, existe evidencia fuerte que sugiere que una arquitectura genetica heterogenea contribuye significativamente a la predisposicion a esta enfermedad (Smoller & Finn, 2003; Barnett & Smoller, 2009; Craddock & Sklar, 2013), con algunos estimados de heredabilidad que oscilan desde un 62 % en una muestra de la poblacion danesa (Wray & Gottesman, 2012) hasta mas de un 85 % que se ha reportado en estudios de gemelos (McGuffin et al., 2003). Al igual que en la mayoria de las enfermedades complejas, el estudio del componente genetico del trastorno bipolar ha resultado ser una tarea altamente retadora.

Desde 1996 varios grupos de investigacion han considerado a la poblacion costarricense como una muestra adecuada para la investigacion en psiquiatria (Escamilla et al., 1996; Freimer, Reus, Escamilla, Spesny et al., 1996). Se han encontrado varios resultados importantes en los estudios del trastorno bipolar en Costa Rica, con evidencia de asociacion o ligamiento en los cromosomas 5 y 18 (Cuadro 3). En un metaanalisis de 18 juegos de datos de tamizajes genomicos para enfermedad bipolar, y que utilizo tres modelos distintos del fenotipo para el analisis, unicamente se encontro evidencia de ligamiento estadisticamente significativa (pero que no mantiene la significancia despues de correccion para pruebas multiples) para algunas regiones del genoma (Segurado et al., 2003). Entre estas regiones se encontraron algunas de las identificadas para la muestra costarricense (Cuadro 3), como la del cromosoma 14q24.1-32.12, la de 8q24 y la de 11p13. Ademas, la region 18q22 obtuvo un puntaje sugerente de ligamiento en un estudio con 972 familias con trastorno bipolar (Badner et al., 2012). La senal de la region 5q31-33 identificada en la poblacion costarricense se ha encontrado tambien en otros estudios de ligamiento (Mirow et al., 1994; Shink et al., 2002; Park et al., 2004). Por otro lado, las regiones 2q14 y 8p23 identificadas en poblacion costarricense fueron tambien identificadas como regiones de interes en estudio de asociacion de todo el genoma con individuos de Canada e Inglaterra (Xu et al., 2014).

Es importante hacer notar que las senales fuertes dentro de las regiones cromosomicas identificadas para el trastorno bipolar tipo I tambien han sido descritas para la muestra costarricense con esquizofrenia que se ha estudiado (Cuadro 1). Esto sugiere un posible traslape en genes de susceptibilidad entre estos trastornos, lo cual podria implicar la necesidad de reconsiderar los criterios estandar de diagnostico que se usan para los estudios geneticos, como mencionamos al inicio (Walss-Bass et al., 2005; Service et al., 2006). Sin embargo, unicamente dos de los genes candidatos con una asociacion positiva en la muestra costarricense con esquizofrenia fueron evaluados para el trastorno bipolar y para ninguno se encontro evidencia de que jueguen un papel en la etiologia de este ultimo trastorno (NRG1 : Moon et al., 2011; ZNF804A: Guella et al., 2014).

Con base en los resultados reportados para el gen CACNA1C por otros grupos que estudian la genetica del trastorno bipolar (Ferreira et al., 2008; Sklar et al., 2008; Liu et al., 2011), Gonzalez y colaboradores (2013) utilizaron una estrategia basada en familias latinas (incluyendo 38 familias costarricenses) para detectar asociacion con variantes en este gen. Dos de los SNPs reportados anteriormente no estuvieron asociados significativamente con la enfermedad en este estudio, pero se encontraron cuatro haplotipos en el gen CACNA1C que mostraron asociacion significativa con el trastorno bipolar en poblacion latina (Gonzalez et al., 2013b).

En otro estudio con las mismas poblaciones latinas, Gonzalez y colaboradores (2013a) intentaron determinar si el gen ANK3 es relevante para la patologia de la enfermedad. Para lograr esto, se identificaron en trios de Mexico y Centroamerica su genotipo para varios SNPs dentro de la region del gen ANK3. No se logro replicar la asociacion reportada en estudios previos para SNPs individuales (rs9804190 and rs10994336; (Schulze et al., 2009). Sin embargo, cuando rs10994336 fue analizado en el contexto de un haplotipo de 5 loci se encontro una asociacion positiva con la enfermedad. Estos resultados, junto con publicaciones por otros grupos (Schulze et al., 2009; Schizophrenia Psychiatric Genome-Wide Association Consortium, 2011; Sklar et al., 2011) sugieren que la variacion en los genes CACNA1C y ANK3 juega un papel importante en la arquitectura genetica del trastorno bipolar.

Trastorno obsesivo compulsivo, Deficit Atencional y Sindrome de Tourette

El trastorno obsesivo compulsivo es un trastorno psiquiatrico altamente heterogeneo que se caracteriza por pensamientos intrusivos y miedos, acompanados por un comportamiento repetitivo ritualizado (American Psychiatric Association, 2000). Tiene una prevalencia de alrededor de 1.1-1.2 % (Ruscio, Stein, Chiu, & Kessler, 2010; Torres et al., 2006), presenta patrones complejos de sintomas que pueden no traslaparse entre individuos y pueden incluso variar en el mismo individuo (Leckman et al., 1997; van Grootheest, Cath, Beekman, & Boomsma, 2005). Se acepta que, al menos hasta cierto punto, hay un componente genetico que influye sobre el riesgo de desarrollar la enfermedad (van Grootheest et al., 2005). Sin embargo, la dificultad para establecer un fenotipo homogeneo y etiologicamente relevante ha complicado la busqueda de genes de vulnerabilidad (Miguel et al., 2005).

Dado que la poblacion hispana esta subrepresentada en los estudios epidemiologicos del trastorno obsesivo compulsivo y debido a su fenotipo heterogeneo, Chavira y colaboradores (2008) compararon la expresion de sintomas tempranos del trastorno obsesivo compulsivo en una poblacion latina del Valle Central de Costa Rica con una poblacion de California. El objetivo del estudio fue identificar aspectos de la enfermedad que pueden variar de acuerdo factores culturales, asi como la percepcion de la enfermedad. Los resultados sugieren que los principales componentes fenotipicos del trastorno son comparables en ambas muestras, y por lo tanto podrian tener una base biologica. Sin embargo, existe una diferencia en el nivel de discapacidad que causa la enfermedad, donde la muestra costarricense mostro una severidad menor de los sintomas y una menor tasa de trastornos del animo que ocurren junto con la enfermedad (Chavira et al., 2008).

Otro estudio con esa misma muestra mostro que el deficit atencional es mas frecuente en ninos diagnosticados con trastorno obsesivo compulsivo que en la poblacion general. (11 % vs 5 % P = 0.005) (Sheppard et al., 2010). En una investigacion independiente, se encontro una prevalencia de 5 % para el deficit atencional en una muestra de ninos costarricenses de edad escolar (Berrocal et al., 2011), lo cual confirma el aumento en prevalencia en la muestra con trastorno obsesivo compulsivo reportado por Sheppard y colaboradores (2010).

Con el objetivo de reducir el ruido introducido a los analisis geneticos cuando el fenotipo de estudio es complejo y heterogeneo, Ross y colaboradores (2011) realizaron un analisis de ligamiento en tres genealogias grandes del Valle Central de Costa Rica con multiples individuos afectados para identificar posibles regiones genomicas involucradas en la etiologia del trastorno obsesivo compulsivo de inicio temprano. Se identificaron tres regiones cromosomicas de interes, 15q14 (LOD = 3.13), 1p21 (LOD = 2.16) y 16q24 (LOD = 2.15), y seguidamente se realizo un analisis de secuencia mas profundo de la region 15q14. Se identifico una region de interes de 7Mb en el intron 1 del gen para el receptor de rianodina 3 (RYR3), que esta definida por un haplotipo delimitado por los SNPs rs1520942 y rs1003223 (Ross et al., 2011). Despues de secuenciar los exones de RYR3, asi como algunas regiones intronicas, se identificaron variantes de las cuales ninguna segrego perfectamente con el haplotipo identificado en las tres familias. Este estudio replico los hallazgos de (Shugart et al., 2006), y proporciona evidencia adicional de que esta region del cromosoma 15 esta involucrada en la susceptibilidad genetica a este trastorno. Ademas, en un estudio que cuantifico la heredabilidad atribuible a variantes en todo el genoma para el trastorno obsesivo compulsivo, se encontro que el cromosoma 15 fue el unico que incluye una mayor proporcion de la heredabilidad para el trastorno que la esperada con base en el numero de SNPs o el numero de genes del cromosoma (Davis et al., 2013).

El sindrome de Tourette es otro trastorno psiquiatrico que se caracteriza por tics motores y vocales. Algunos estudios han sugerido que existen factores geneticos compartidos entre este trastorno y el trastorno obsesivo compulsivo (Mathews & Grados, 2011), mientras que otros han identificado diferencias en la arquitectura genetica de ambos trastornos (Davis et al., 2013; Yu et al., 2015). Tal como en el caso del trastorno obsesivo compulsivo, el fenotipo basico del sindrome de Tourette en Costa Rica parece coincidir con lo observado en el resto del mundo, donde las diferencias culturales juegan un papel pequeno en el grado de discapacidad percibido, pero con poca variacion en sintomatologia (Mathews et al., 2001). Otro estudio llevado a cabo con la poblacion costarricense proporciono evidencia a favor de un perfil comun de sintomas, que podria ser interesante en el contexto de analizar la contribucion de la variacion genetica con la etiologia de la enfermedad (Mathews et al., 2007).

Los resultados presentados anteriormente enfatizan la dificultad para establecer un fenotipo homogeneo, convincente y etiologicamente relevante para el desarrollo de estudios geneticos, y este aspecto muy probablemente ha contribuido a que la identificacion de genes de susceptibilidad siga siendo un reto. Sin embargo, se han hecho esfuerzos por identificar la arquitectura genetica del sindrome de Tourette. Un estudio grande de asociacion de todo el genoma que fue llevado a cabo por Scharf y colaboradores (2013) en diferentes poblaciones con ancestria europea no logro identificar una senal significativa a nivel de todo el genoma para asociacion con el sindrome de Tourette, pero la senal principal se obtuvo con rs7868992 en el cromosoma 9q32. Un analisis posterior con dos poblaciones latinas de Colombia y Costa Rica tambien identifico a este SNP como la principal senal de asociacion (P combinada = 2.94X[10.sup.-8]). Aunque estos resultados sugieren a rs7868992 como un posible candidato, el hallazgo deberia ser replicado en una muestra mas grande y con el poder necesario para que el SNP sea considerado como una variante de susceptibilidad (Scharf et al., 2013).

Un estudio llevado a cabo por Abelson et al. (2005) sugirio a SLITRK1 (13q31.1) como un posible gen candidato de susceptibilidad al sindrome de Tourette. Encontraron dos variantes que estaban ausentes en los controles: una variante de alteracion del marco de lectura y una variante en el sitio de union de miR-189. Sin embargo, ninguno de estos resultados pudo ser replicado en un analisis con muestras de una poblacion de Costa Rica y una ashkenazi (Estados Unidos) (Keen-Kim et al., 2006). Los autores de esta segunda investigacion sugieren que el primer reporte de asociacion pudo ser un falso positivo, posiblemente debido al efecto de estratificacion en casos y controles (Keen-Kim et al., 2006).

Autismo

El autismo es considerado un trastorno del neurodesarrollo de etiologia compleja, cuyas caracteristicas fenotipicas varian dentro de un espectro de sintomas que incluyen capacidades limitadas en la estructura del lenguaje, anomalias en el desarrollo social y comportamientos rigidos y repetitivos (Folstein & Rosen-Sheidley, 2001). Aunque los casos familiares de autismo son poco comunes, son mas frecuentes de lo esperado al azar y el riesgo de autismo en hermanos de una persona afectada es mayor que la prevalencia de la poblacion (Risch et al., 1999). Este riesgo aumentado en familiares se hace especialmente evidente cuando se analizan caracteristicas del lenguaje y/o rasgos cuantitativos (como respuesta social) en individuos aparentemente sanos en familias con incidencia multiple de afectados (Constantino, Zhang, Frazier, Abbacchi, & Law, 2010). La concordancia elevada en gemelos monocigoticos (82 %) cuando se compara con gemelos dicigoticos (10 %) se considera como evidencia a favor de un papel importante de los factores geneticos en el desarrollo de la enfermedad, y se han estimado valores de heredabilidad que alcanzan el 90 % (Folstein & Rosen-Sheidley, 2001). Existen algunos reportes de estudios de ligamiento para autismo y han encontrado multiples regiones asociadas con la enfermedad, lo que sugiere la arquitectura genetica tipica de las enfermedades complejas (para una revision ver Folstein & Sheidley, 2001). Ademas, en los ultimos anos se ha identificado que las variantes codificantes de novo juegan un papel importante en la base genetica del espectro de autismo (Ronemus, Iossifov, Levy, & Wigler, 2014).

En una evaluacion clinica inicial en la poblacion de Costa Rica se encontro que las caracteristicas generales medidas por las pruebas diagnosticas (ADOS y ADI-R) son similares a las que se encuentran en otros paises. La unica diferencia encontrada fue que un porcentaje menor de los individuos presentaron un coeficiente intelectual normal en comparacion con otros reportes (17 % vs 25 %). Sin embargo, esto podria deberse a un sesgo de reclutamiento hacia fenotipos mas severos, o a problemas con la aplicacion de la prueba de coeficiente intelectual , y no representar una caraceristica fenotipica de importancia biologica (McInnes et al., 2005).

Con frecuencia se han reportado anomalias cromosomicas en individuos con autismo (Marshall et al., 2008), por lo cual se han realizado dos estudios en Costa Rica para analizar este aspecto. McInnes y colaboradores (2010) encontraron variantes en el numero de copias (CNVs) en la region cromosomica 15q24 en 14 individuos diagnosticados con trastorno en el espectro de autismo. Uno de ellos tiene una delecion de novo atipica en 15q23-q24.1, lo cual permite reducir la region de interes y el numero de genes candidatos en esa region (McInnes et al., 2010). Un reporte de caso de un nino con autismo y retraso severo en el lenguaje detecto la presencia de una duplicacion en 17p11.2, lo que sugiere que un gen involucrado en desarrollo del lenguaje puede estar ubicado en este region (Nakamine et al., 2008). De las variantes que se han reportado como asociadas a trastornos psiquiatricos en la poblacion costarricense, unicamente la variante de cambio de sentido en el exon 11 del gen NRG1 fue analizada en el contexto de autismo, y no se detecto asociacion (McInnes et al., 2007). Como dato interesante, se ha encontrado que el gen miR-137 que se asocia con esquizofrenia, tambien muestra asociacion con autismo (Zhao & Nyholt, 2017). Como objetivo a futuro, seria deseable hacer un estudio de asociacion de variantes en miR-137 y autismo en la muestra costarricense.

Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo progresivo y es la principal causa de demencia. Se caracteriza por una disminucion progresiva en funciones cognitivas que lleva a una completa dependencia para las actividades diarias. En Costa Rica, ante el aumento proporcional en la poblacion de individuos de edades avanzadas y su riesgo para el desarrollo de este tipo de demencia, la enfermedad de Alzheimer representa una carga con un costo elevado. El sistema de salud publica esta empezando a dedicar recursos para instaurar programas de tamizaje para enfermedades neurodegenerativas (Wesseling et al., 2013). Esto es especialmente importante dado que se espera que la prevalencia global general de demencia se duplique cada 20 anos (Reitz, Brayne, & Mayeux, 2011). Se considera que la enfermedad tiene una etiologia compleja, donde tanto los genes como el ambiente juegan un papel importante en su desarrollo (Reitz et al., 2011; Mayeux & Stern, 2012). El principal factor de riesgo en casos esporadicos de enfermedad de Alzheimer es un haplotipo en el gen que codifica para apolipoproteina E (APOE), y ha sido replicado en multiples estudios (Lambert & Amouyel, 2011). La asociacion del alelo e4 del gen APOE y su interaccion con la edad fueron evaluadas por Valerio et al. (2014) en una muestra de casos y controles de la poblacion de Costa Rica. Se encontro que el alelo e4 esta asociado con demencia en los individuos de menos de 90 anos ([X.sup.2] = 12.35, df = 1, P <0.001; OR = 7.03, CI = 2.07, 23.82). Sin embargo, como se ha mostrado en estudios previos (Farrer et al., 1997), esta asociacion se pierde en el grupo de edad mas avanzada, lo cual sugiere un modelo de sobrevivientes para el envejecimiento cognitivo exitoso en edades avanzadas extremas (Valerio et al., 2014).

DISCUSION

El estudio de la base genetica de los trastornos psiquiatricos, y en general de las enfermedades complejas, representa un fuerte reto debido a la existencia de multiples factores geneticos de riesgo y un papel determinante de factores ambientales para el desarrollo de estas. En la investigacion en estos temas se ha visto una evolucion en el tiempo en las estrategias utilizadas. Inicialmente se trabajo con individuos emparentados (familias, parejas de hermanos) y se realizaron analisis de ligamiento. Los primeros esfuerzos de mapeo genetico para trastornos psiquiatricos en Costa Rica fueron estudios de ligamiento. Sin embargo, aunque esta estrategia ha sido altamente exitosa para enfermedades con herencia mendeliana, no ha sucedido lo mismo con las enfermedades complejas (Altshuler, Daly, & Lander, 2008). Posteriormente se desarrollaron un gran numero de estudios de asociacion genetica a nivel de todo el genoma (GWAS) para muchas enfermedades y con tamanos de muestra en el orden de miles de individuos. El objetivo de estos GWAS es identificar variantes geneticas relativamente comunes que aporten al riesgo de desarrollar los distintos trastornos (Visscher et al., 2017). El estudio genetico de los trastornos psiquiatricos no ha sido la excepcion. El gran numero de estudios tipo GWAS en esta area ha resultado en la identificacion de mas de 200 loci con significancia a nivel de todo el genoma que contribuyen al riego de desarrollar enfermedad mental (Sullivan et al., 2017). En Costa Rica, los estudios de asociacion para estos trastornos se desarrollaron con base en un diseno experimental con trios (padres con un hijo afectado). Los GWAS han demostrado que los trastornos psiquiatricos son altamente poligenicos, con altos numeros de loci involucrados, la mayoria de los cuales tienen un efecto pequeno o muy pequeno sobre el riesgo de desarrollar la enfermedad. Desafortunadamente, en la mayoria de los loci identificados por medio de GWAS no se han identificado genes de riesgo para enfermedad mental (Manolio, 2010; Seifuddin et al., 2012). Ademas, se sugiere que la mayoria de las variantes mas frecuentes de efecto menor que es posible detectar (porque el tamano de su efecto es suficientemente grande para que sea estadisticamente significativo en los estudios de GWAS y tamano de muestras posible) ya se han detectado.

La evidencia reciente sugiere que las variantes raras de efecto mediano o fuerte estan involucradas una proporcion importante de las enfermedades humanas (McClellan & King, 2010). Estas variantes poco comunes pueden contribuir a explicar parte de la heredabilidad faltante, la arquitectura genetica, biologia y fisiopatologia de los trastornos mentales mayores. Entre estas estan los CNVs, las mutaciones de novo (que no estan presentes en los padres) y los SNPs muy poco comunes que se presentan en pocas familias. A diferencia de los SNPs implicados en los GWAS, las variantes raras, especialmente las de perdida de funcion de un gen o que afectan la expresion de la proteina, proporcionan evidencia mas directa de la relacion biologica entre un gen y un fenotipo (Marouli et al., 2017; MacArthur et al., 2012; Veltman & Brunner, 2012). Existe actualmente, por lo tanto, una tendencia al regreso a estudios con familias en busqueda de variantes raras. Un estudio nuestro vigente consiste en secuenciar el genoma completo en familias con al menos tres casos de trastornos mentales mayores (bipolar y esquizofrenia) y va en la linea de buscar CNVs y SNPs poco comunes e incluso privados (Glahn et al., 2018). Los trios inicialmente reclutados hace 20 anos van a ser utiles para la busqueda de variantes de novo.

Por sus caracteristicas, se sabe que las variantes raras tienen pocas aplicaciones clinicas (presentes en unas pocas o incluso una familia). La pretension es que puedan contribuir a explicar vias biologicas y mejorar nuestro conocimiento acerca del desarrollo de trastornos psiquiatricos. Las familias tambien sirven para integrar el estudio de los factores ambientales contribuyentes. Si se logra descubrir variantes raras en algunas de ellas, es posible estudiar factores protectores y de riesgo psicosociales en estas familias. Como predeciblemente van a ser variantes muy raras, la forma de demostrar el resultado no es por estudios poblacionales sino por estudios de prediccion bioinformatica y estudios funcionales a nivel celular y con animales. Ya hemos iniciado este tipo de estudio (con lineas celulares y celulas madre pluripotentes inducidas o iPS) para variantes descubiertas en Costa Rica, como la sustitucion de valina a leucina en el exon 11 del gen NRG1 (Walss-Bass et al., 2006).

Estos estudios en familias tambien abordan el reto de que la clasificacion de trastornos psiquiatricos segun la categorizacion actual, que separa el trastorno bipolar y la esquizofrenia, no necesariamente refleja la biologia y etiopatogenia de estas condiciones. Por lo anterior, hemos implementado otras estrategias para clasificar y categorizar a las personas con instrumentos como pruebas cognitivas y escalas psicologicas que no son dicotomicas (afectados/ no afectados), sino cuantitativas. Tambien utilizamos clasificaciones sindromicas y no diagnosticas, como es la presencia de psicosis, comun al trastorno bipolar y la esquizofrenia.

La evolucion de las estrategias de investigacion en Costa Rica ha dado asi un circulo completo. Se inicio con el estudio de familias grandes con los pocos marcadores geneticos de los que se disponia en ese momento, seguido por los estudios de parejas de hermanos afectados y estudios de asociacion en trios, con 800-1000 SNPs repartidos por todo el genoma. En la actualidad, la accesibilidad de la secuenciacion de genoma completo hace posible el regreso a estudios con familias en busca de estas variantes raras que alteran potencialmente el funcionamiento de una proteina y tienen un efecto mayor al muy pequeno efecto de las variantes de los estudios GWAS.

Por ultimo, es importante enfatizar que estudios geneticos en un pais latinoamericano como Costa Rica tienen el valor de aportar informacion acerca de poblaciones que usualmente no han sido incluidas en los estudios de enfermedades complejas. La mayoria de las variantes descritas han sido identificadas en poblacion europea, y en menor grado asiatica, pero existe un vacio de informacion de poblaciones africanas y latinoamericanas que nuestras investigaciones estan contribuyendo a subsanar. Nuestro grupo de investigacion en psiquiatria genetica ha contado en un cuarto de siglo con la colaboracion de muchos investigadores y un gran numero de estudiantes. Los resultados producidos por el grupo han sido posibles gracias a un constante trabajo colaborativo, internacional y multidisciplinario.

Declaracion de etica: los autores declaran que todos estan de acuerdo con esta publicacion y que han hecho aportes que justifican su autoria; que no hay conflicto de interes de ningun tipo; y que han cumplido con todos los requisitos y procedimientos eticos y legales pertinentes. Todas las fuentes de financiamiento se detallan plena y claramente en la seccion de agradecimientos. El respectivo documento legal firmado se encuentra en los archivos de la revista.

Recibido 04-X-2017. Corregido 24-I-2019. Aceptado 06-II-2019.

AGRADECIMIENTOS

A las muchas personas de las familias que voluntariamente han participado en las distintas investigaciones a lo largo de 25 anos. A la Universidad de Costa Rica y a los entes que han financiado las investigaciones: National Institute of Health (NIH), Alzheimer Foundation, International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB), Brain and Behavior Research Foundation y UCR.

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Patricia Bolanos-Palmieri (1,2+), Gabriela Chavarria-Soley (1,2) * (+), Javier Contreras (2) & Henriette Raventos (1,2)

(1.) Escuela de Biologia, Universidad de Costa Rica; pbolanosp@gmail.com, gabriela.chavarriasoley@ucr.ac.cr, henriette.raventos@ucr. ac. cr

(2.) Centro de Investigacion en Biologia Celular y Molecular, Universidad de Costa Rica; luis.contreras@ucr.ac.cr

* Correspondencia

(+) ambas autoras contribuyeron en igual medida a la elaboracion de este trabajo
CUADRO 1 / TABLE 1
Resultados principales de estudios de tamizaje genomico para
esquizofrenia en la poblacion costarricense Main results from
genomic screening studies for schizophrenia in the Costa Rican
population

Cromosoma      Resultados principales   Diseno del      Tipo de
                                        estudio (a)   marcador (b)

IP             ML = 1.52 P = 0.007          PH            STR
                 Ligamiento sugerente
lpter-p36      NPL = 3.42 P= 0.00003    Familia, PH       STR
2q             ML = 1.12 P = 0.019          PH            STR
                 Ligamiento sugerente
5q             ML = 1.78 P < 0.004          PH            STR
                 Ligamiento sugerente
5q35           NPL = 3.09 P = 0.00020   Familia, PH       STR
5pl3           LOD = 2.70                 Familia         STR
8p             ML = 1.19 P = 0.016          PH            STR
                 Ligamiento sugerente
8p21.3         D8S282: P = 0.048           Trios          STR
8p23.1         D8S542: P = 0.008           Trios          STR
8ql3.3         D8S543:P = 0.049            Trios          STR
8ql2.1         D8S285:P = 0.026            Trios          STR
8q21.13        D8S1705:P = 0.001           Trios          STR
8q24.3         D8S1836P = 0.039            Trios          STR
14p            ML =1.50 P= 0.007            PH            STR
15q23          D15S131: LOD = 2.11          PH            STR
                 P = 0.0009
17q21          D17S2180: LOD = 3.33         PH            STR
                 P = 0.00005
18pll.31       D18S63:P = 0.0278           Trios          STR
                 P = 0.0470
18pll          NPL = 3.14 P= 0.00015    Familia, PH       STR
18ql2.3        D18S474:P = 0.0140          Trios          STR
18q22.3-qter   D18S70:P = 0.004            Trios          STR
18q22.3-qter   D18S1161:P = 0.004          Trios          STR
18q21.2        D18S1147:P = 0.033          Trios          STR

Cromosoma      Fenotipo                        Referencias

IP             Esquizofrenia, psicosis         (DeLisi et al., 2002)
                 esquizoafectiva no
                 especificada, personalidad
                 paranoide o esquizotipica
lpter-p36      Esquizofrenia                   (Escamilla et al.,
                                                 2007)
2q             Esquizofrenia, trastorno        (DeLisi et al., 2002)
                 esquizoafectivo
5q             Esquizofrenia, psicosis         (DeLisi et al., 2002)
                 esquizoafectiva no
                 especificada, personalidad
                 paranoide o esquizotipica
5q35           Esquizofrenia                   (Escamilla et al.,
                                                 2007)
5pl3           Esquizofrenia, trastorno        (Cooper-Casey et al.,
                 esquizoafectivo                 2005)
8p             Esquizofrenia, psicosis         (DeLisi et al., 2002)
                 esquizoafectiva no
                 especificada, personalidad
                 paranoide o esquizotipica
8p21.3         Esquizofrenia y psicosis en     (Walss-Bass, Montero
                 general                         et al., 2006)
8p23.1         Esquizofrenia y psicosis en     (Walss-Bass, Montero
                 general                         et al., 2006)
8ql3.3         Esquizofrenia y psicosis en     (Walss-Bass, Montero
                 general Psicosis sin mania      et al., 2006)
                 (p=0.009)
8ql2.1         Psicosis sin mania              (Walss-Bass,Montero
                                                 et al., 2006)
8q21.13        Psicosis sin mania              (Walss-Bass, Montero
                                                 et al., 2006)
8q24.3         Esquizofrenia y psicosis in     (Walss-Bass, Montero
                 general                         et al., 2006)
14p            Esquizofrenia, psicosis         (DeLisi et al., 2002)
                 esquizoafectiva no
                 especificada, personalidad
                 paranoide o esquizotipica
15q23          Esquizofrenia, trastorno        (Escamilla et al.,
                 esquizoafectivo                 2009)
17q21          Esquizofrenia, trastorno        (Escamilla et al.,
                 esquizoafectivo                 2009)
18pll.31       Esquizofrenia y psicosis sin    (Walss-Bass et al.,
                 mania                           2005;
                                                 Chavarria-Siles et
                                                 al., 2007)
18pll          Esquizofrenia                   (Escamilla et al.,
                                                 2007)
18ql2.3        Esquizofrenia y psicosis con    (Walss-Bass et al.,
                 y sin mania                     2005)
18q22.3-qter   Esquizofrenia y psicosis sin    (Walss-Bass et al.,
                 mania                           2005)
18q22.3-qter   Psicosis con mania              (Walss-Bass et al.,
                                                 2005)
18q21.2        Psicosis con mania              (Walss-Bass et al.,
                                                 2005)

(a.) Diseno del estudio: PH: parejas de hermanos afectados.
Trio: probando afectado y padres. Familia: genealogia extendida.

(b.) Tipo de marcador: STR: repeticiones cortas en tandem Las senales
positivas o sugerentes para asociacion y/o ligamiento se presentan de
acuerdo con el tipo de estudio, tipo de marcador y fenotipo.

(a.) Study design: PH : affected sib pairs. Trio: affected proband and
parents. Familia: extended pedigree.

(b.) Type of marker: STR: short tandem repeat. Positive or suggestive
signals of linkage/association are presented according to type of
study, marker used, and phenotype.

CUADRO 2 / TABLE 2
Resultados principales del analisis de genes candidatos para
esquizofrenia en las poblaciones costarricense y latinoamericanas

Main results from candidate gene analyses for schizophrenia in Costa
Rican and Latin American populations

Gen       Region     Resultados principales

NRG1      8pll       Evidencia posible de asociacion con un nuevo
                       haplotipo cuando hay un historial de
                       psicosis con mania. Se observo una
                       sobre-transmision del haplotipo a
                       individuos afectados, que sin embargo no
                       es significativa despues de la correccion
                       para pruebas multiples.
                     Reporte de una nueva variante de cambio de
                       sentido (Val a Leu) en el exon 11 del gen
                       NRG1. El alelo menos comun (T) fue
                       sobre-transmitido a individuos afectados y
                       esta asociado con psicosis (P = 0.0049) y
                       esquizofrenia (P = 0.0191) en una muestra
                       de Costa Rica. Sin embargo, este resultado
                       no se pudo replicar en un estudio pequeno
                       de caso-control en una muestra
                       independiente de Costa Rica.
TGIF      18pll.3    Asociacion confirmada del alelo 11 del
                       marcador D18S63 P = 0.0005), asi como de
                       un haplotipo compuesto por 5 marcadores
                       (P = 0.011), con psicosis Una nueva
                       variante no sinonima fue identificada en
                       el exon 5 del gen TGIF (rs4468717; P292S)
ME2       18q21.2    Un SNP (P = 0.004) y un haplotipo de 3
                       marcadores (P = 0.019) que estan en
                       desequilibrio de ligamiento con el gen ME2
                       mostraron asociacion con psicosis.
CUNTI     5q33.3     Se encontro asociacion de un haplotipo de 3
                       SNPs en el gen Epsin4 en una poblacion
                       latinoamericana con psicosis (p global =
                       0.014), pero no con esquizofrenia en
                       sentido estricto (global p=0.172). Un
                       haplotipo especifico (CTA) mostro una
                       asociacion negativa con psicosis (p=0.007)
                       y esquizofrenia (p=0.02).
CNRl      6ql4-15    Se encontro una asociacion entre el marcador
                       microsatelitico con repeticion (ATT)n-
                       ubicado en el gen CNRl y esquizofrenia de
                       tipo hebefrenico (P = 0.0368). El alelo 4
                       mostro una asociacion negativa con el
                       fenotipo hebefrenico P = 0.0243). Sin
                       embargo, no se detecto asociacion con una
                       definicion amplia de esquizofrenia. (P =
                       0.238). Un analisis cuantitativo del rasgo
                       LDPS-hebefrenia mostro asociacion con el
                       marcador microsatelitico (P = 0.0282),
                       donde el alelo 8 fue el unico que mostro
                       asociacion significativa independiente
                       (P = 0.0100).
MSRA      8p23.1     Se detecto una nueva delecion de 4
                       nucleotidos en el promotor del gen MSRA.
                       La delecion esta asociada con esquizofrenia
                       (P = 0.029), con una sub-transmision del
                       alelo corto a los individuos con
                       esquzofrenia. Este resultado fue replicado
                       en una muestra independiente de una
                       poblacion de origen hispano (P = 0.0367).
                       La delecion tambien se correlaciono con los
                       niveles de ARNm del gen MSR4, donde el
                       alelo corto en estado homocigoto muestra
                       una disminucion significativa en la
                       expresion (P = 0.0135).
SLC6A4    17qll.l2   El alelo corto en el sitio polimorfico
                       5-HTTLPR localizado en el promotor del gen
                       SLCA4 esta significativamente asociado con
                       un aumento en el riesgo para toda la vida
                       de desarrollar un s indrome depresivo en
                       individuos con psicosis ([OR]=2.18). Este
                       resultado fue replicado en una muestra
                       independiente de individuos costarricenses
                       con esquizofrenia. No se observo asociacion
                       con comportamiento suicida.
ZNF804A   2q32.1     Ademas, una variante intronica (rsl344706)
                       esta relacionada con expresion de la
                       proteina en la corteza prefrontal
                       dorsolateral de individuos afectados.

Gen       Funcion del gen

NRG1      La neuregulina 1 es una proteina de
            senalizacion, que media interacciones
            celula-celula y juega un papel
            importante en el crecimiento del
            sistema nervioso central, corazon y
            otros oiganos. El gen tiene diferentes
            isoformas, todas con un dominio tipo
            factor de crecimiento epidemico que es
            necesario para la actividad biologica
            de la proteina (Tan et al., 2007)
TGIF      TGIF pertence a una familia de proteinas
            con homeodomino y funciona como un
            factor de transcripcion inhibitorio.
            Regula el desarrollo y supervivecnia
            de neuronas y controla la expresion de
            los receptors de dopamina en ellas
            (Chavarria-Siles et al., 2007)
ME2       ME2 convierte malato a piruvato y esta
            involucrada en la sintesis neuronal del
            neurotransmisor acido
            gamma-aminobutirico (GABA) (Greenberg
            et al., 2005)
CUNTI     La proteina CLINT1 interactua con la
            clatrina. Puede estar involucrada en
            la formacion de vesiculas cubiertas
            con clatrina y el trafico entre la red
            trans-Golgi y los endosomas (Kalthoff,
            Groos, Kohl, Mahrhold, & Ungewickell,
            2002)
CNRl      La proteina es uno de los receptores de
            cannabinoides (Tsai, Wang, & Hong,
            2000)
MSRA      La metionina sulfoxido reductase (MSRA)
            es una enzima antioxidante implicada
            en la proteccion contra el estres
            oxidativo y el mantenimiento de
            proteinas. Muestra alta expresion en
            ciertas partes del cerebro como
            hipocampo y cerebelo (Walss-Bass et
            al., 2009)
SLC6A4    El gen codifica para un proteina
            integral de membrana que transporta el
            neurotransmisor serotonina desde
            espacios sinapticos hacia neuronas
            presinapticas. Termina la accion de la
            serotonina y la recicla. La proteina
            es blanco de estimulantes como cocaina
           y anfetaminas (Ramamoorthy et al., 1993)
ZNF804A   El gen codifica para una proteina de
            union a dedos de zinc (O'Donovan e
            al., 2008)

Gen       Estudios en CR     Otra evidencia

NRG1      (Walss-Bass et     (Stefansson et al.,
            al., 2006)         2002, 2003;
                               Williams et al.,
                               2003; Petryshen
                               et al., 2005; Li,
                               Collier, & He,
                               2006; Kutejova,
                               Briscoe, & Kicheva,
                               2009; Kukshal et
                               al., 2013;)
          (Moon et al.,      La Variante V321L
            2011;              tambien esta
            Walss-Bass         relacionada con
            et al., 2006)      perdida de
                               regulacion inmune
                               (Marballi et al.,
                               2010), vias
                               inflamatorias y
                               crecimiento de
                               neuritas (Marballi
                               et al., 2014), asi
                               como al deserrallo
                               incial del patron
                               de dendritas
                               corticales (Chen,
                               Hancock, Role, &
                               Talmage, 2010)
TGIF      (Chavarria-Siles
            et al., 2007)
ME2       (Lee et al.,
            2007)
CUNTI     (Escamilla et      (Pimm et al., 2005;
            al., 2008)         Tang et al., 2006;
                               Leonetal., 2011)
CNRl      (Chavarria-Siles   (Ujike et al., 2002;
            et al., 2008)      Martinez-Gras et
                               al., 2006; Ho,
                               Wassink, Ziebell,
                               & Andreasen, 2011)
MSRA      (Walss-Bass et
            al., 2009)
SLC6A4    (Contreras et      (Malhotra et al.,
            al., 2009;         1998; Lindholm
            Contreras et       Carlstrom et al.,
            al., 2010)         2012)
ZNF804A   (Guella et         (O'Donovan et al.,
            al., 2014)         2008; Lencz et
                               al., 2010; Riley
                               et al., 2010;
                               Steinberg et al.,
                               2011; Williams et
                               al., 2011; Zhang
                               et al., 2011,
                               2012)

CUADRO 3
Resultados principales de los estudios de tamizaje genomico para
trastorno bipolar tipo I en la poblacion costarricense

TABLE 3
Main results from genomic screening studies for bipolar disorder
type I in the Costa Rican population

Region     Resultados principales                  Diseno del estudio

1p33       Ligamiento sugerente con el             Familia grande
             marcador rs1877734 LOD =2. 31
2q13-14    Ligamiento sugerente NPL = 1.71         Familias
5q31-33    Reporte de un haplotipo informativo     Familia grande,
             de 5 marcadores, que es mas             duos y trios
             frecuente en individuos
             afectados. Confirmacion posterior
             con marcadores adicionales. Un
             estudio de seguimiento con
             familias de Colombia y Costa Rica
             identifico un pico de ligamiento
             no parametrico en el marcador
             D5S2049 (NPL=4.395, P = 0.00004).
             Un estudio posterior con SNPs
             encontro un puntaje LOD >4 en
             rs10035961, rs7721142 y
             rs1422795, y LOD>3 en rs253602,
             rs142279 y rs10035961; asi como
             una senal positiva de asociacion
             para rs244960 (P = 0.00032) en
             la poblacion de Costa Rica.
6q14       Ligamiento sugerente para el            Familia grande
             marcador rs1180237 LOD=2.78
8p23.1     Reporte de dos haplotipos extendidos    Trios
             entre D8S503 y D8S520 en region
             de 22cM en el cromosoma 8,
             que muestran sobre-transmision a
             individuos afectados
8q24       Senal significativa, pico mas alto      Familias
             con LOD=3.53, P = 2.78X10-5
11p13-14   Dos marcadores contiguos superaron      Familia
             en umbral para el juego de datos        extendida
             combinados
14q32      NPL y LOD > 2.65, P < 0.05              Familias
16q        El marcador D16S486 supero el umbral    Extended pedigree
18q22-23   Tres marcadores significativos en el    Familia extendida,
             juego Familias extendidas, de           probandos y
             datos combinados. Confirmado por        miembros de la
             otros estudios con mas marcadores,      familia
             o un analisis estadistico
             distinto.
18p11.3    Senal para un haplotipo compartido      Familias
             que abarca los exones 7 a 11 del       extendidas,
             gen CLULI. Ademas, 5 marcadores         probandos y
             mostraron familia y controles           miembros de la
             asociacion con la enfermedad.
18p11.32   Evidencia sugerente pero no             Familia extendida,
             significativa de ligamiento con         probandos
             D18S59 y el marcador cercano            Microsatelite y
             D18S476                                 miembros de la
                                                     familia
21p12      Puntaje sugerente de ligamiento         Familia grande
             para marcador rs12034 LOD = 2.21

Region     Tipo de marcador   Referencias

1p33       SNP                (Service et al., 2006)

2q13-14    SNP                (Gonzalez et al., 2014)
5q31-33    Microsatelite      (Garner et al., 2001;
                                Hong et al., 2004;
                                Herzberg et al., 2006;
                                Jasinska et al., 2009)
6q14       SNP                (Service et al., 2006)
8p23.1     STR                (Ophoff et al., 2002)
8q24       SNP                (Gonzalez et al., 2014)
11p13-14   Microsatelite      (McInnes et al., 1996)
14q32      SNP                (Gonzalez et al., 2014)
16q        Microsatelite      (McInnes et al., 1996)
18q22-23   Microsatelite      (Freimer, Reus,
                                Escamilla, McInnes et
                                al., 1996; McInnes et
                                al., 1996; Escamilla et
                                al., 1999, 2001; Garner
                                et al., 2001)
18p11.3    STR y SNPs         (McInnes et al., 2001)
18p11.32                      (McInnes et al., 1996;
                                Escamilla et al., 1999)
21p12      SNP                (Service et al., 2006)
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Author:Bolanos-Palmieri, Patricia; Chavarria-Soley, Gabriela; Contreras, Javier; Raventos, Henriette
Publication:Revista de Biologia Tropical
Date:Apr 1, 2019
Words:16678
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