Printer Friendly

Tripanosomiasis americana, una mirada desde el tratamiento.

American trypanosomiasis, a new look at its treatment

INTRODUCCION

La tripanosomiasis americana, tambien conocida como enfermedad de Chagas, es la infeccion parasitaria mas importante en las Americas, en donde afecta de 8 a 10 millones de personas (1-3). Es causada por el parasito flagelado Trypanosoma cruzi, cuyo principal vector es un insecto de la clase hemiptera conocido como triatomino. El parasi to tambien puede ser adquirido por el consumo de alimentos y bebidas contaminadas, trasplantes de organos, transfusiones sanguineas y por via congenita, siendo estas vias menos frecuentes (1,4).

En el curso natural de la enfermedad es posible diferenciar tres fases clinicas: una fase aguda, usualmente asintomatica, que tiene lugar de 1 a 3 semanas despues de la infeccion, en donde los pacientes tienen un pronostico benig no y los sintomas desaparecen despues de 1 a 2 meses; una fase indeterminada, en la que no se presentan manifestaciones sintomaticas y, a pesar de que la parasitemia no alcanza los niveles de la fase aguda, el paciente constituye una importante fuente de infeccion; y la fase cronica, cuya aparicion tiene lugar decadas despues de las manifestaciones agudas y lleva a condiciones clinicas como cardiomiopatia, arritmias ven triculares, muerte subita, megaesofago, megacolon y compromiso del sistema nervioso periferico (5-7).

Una de las manifestaciones clinicas mas importantes en los adultos es la miocardiopatia infecciosa, llegando a ser la tripanosomiasis americana la principal causa de esta condicion a nivel mundial; mientras que en los ninos es frecuente la aparicion de miocarditis y meningoencefalitis (8). Se estima que alrededor de 10 mil personas mueren anualmente debido a las manifestaciones cronicas de la enfermedad de Chagas, siendo las alteraciones cardiacas y gastrointestinales las principales causas de muerte (7,9).

Los factores de riesgo para el desarrollo de esta condicion han sido ampliamente establecidos, entre ellos, residir o incluso proceder de America Latina, vivir en condiciones precarias o ser transfundido con unidades que contengan cualquier forma del parasito (8,10). El estado inmunologico de los pacientes es un factor determinante en el curso de la enfermedad, ya que este parasito puede llegar a comportarse como un agente oportunista de alta agresividad en individuos con inmunodeficiencias, causando cuadros clinicos como meningoencefalitis, miocarditis o, en casos muy severos, fallas multisistemicas (11).

La quimioterapia, adicional a un control oportuno de vectores y rigurosidad en el control de las transfusiones, son los elementos mas importantes para el manejo de esta enfermedad. No obstante, en la actualidad no se cuenta con un amplio grupo de medicamentos y estrategias para prevenir y controlar la tripanosomiasis americana; el mercado farmaceutico solo ofrece actualmente nifurtimox y benznidazol como opciones terapeuticas (1,2). Estos dos medicamentos cuentan con inconvenientes, como el desarrollo de toxicidad, la paulatina aparicion de resistencia producto de la variacion antigenica, poca efectividad en el tratamiento de fases cronicas de la enfermedad, requerimientos de administracion parenteral y larga duracion de los esquemas de tratamiento (3,5,9,12).

En el ultimo siglo se ha trabajado ampliamente en el desarrollo de un tratamiento efectivo y con menos inconvenientes para esta parasitosis. Sin embargo, en los ultimos 40 anos no ha cambiado en forma considerable el tratamiento disponible. Se han obtenido resultados satisfactorios con el uso de estos medicamentos en fases agudas de la enfermedad, tripanosomiasis congenita y accidentes de laboratorio. Pero, la efectividad en las fases cronicas de la enfermedad es notoriamente menor (13).

MANEJO ACTUAL DE LA TRIPANOSOMIASIS AMERICANA

Como se menciono anteriormente, para el tratamiento de la tripanosomiasis americana solo se dispone actualmente de dos medicamentos: benznidazol y nifurtimox. De estas opciones terapeuticas, la que se usa con mayor frecuencia es benznidazol, ya que se ha demostrado que es mejor tolerado por los pacientes (14-16).

Se recomienda que todas las personas que hayan sido diagnosticadas con infeccion aguda o infeccion congenita por Trypanosoma cruzi, aquellas que tengan sistemas inmunitarios deprimidos y todos los ninos con infeccion cronica deben recibir tratamiento antiparasitario con alguno de estos dos farmacos disponibles. Los adultos con infeccion cronica tambien se pueden beneficiar del tratamiento, pero aun existen muchas controversias en cuanto a su efectividad; se considera que el tratamiento es opcional para los individuos mayores de 50 anos (17).

El esquema farmacologico propuesto en la actualidad para el tratamiento con nifurtimox consiste en administrar el medicamento de forma prolongada, debido a sus propiedades farmacologicas de rapida depuracion y baja potencia tripanocida: para adultos, 8 a 10 mg por kilogramo de peso por dia, via oral, en 3 o 4 dosis, por un periodo de 3 a 4 meses; mientras que los jovenes deben recibir de 12,5 a 15 mg y, los ninos menores de 10 anos, 15 a 20 mg por kilogramo de peso por dia, de la misma forma que los adultos y por el mismo periodo de tiempo. Por su parte, el tratamiento con benznidazol en los adultos consiste en 5 a 7 mg por kilogramo de peso por dia, via oral en dos dosis, por un periodo de 2 meses, mientras que en los menores de 12 anos se administran de 5 a 10 mg por kilogramo al dia (3,11,17).

Estos dos medicamentos son compuestos nitrogenados heterociclicos. El benznidazol es un nitroimidazol, mientras que el nifurtimox es un derivado de nitrofuranos que actua reduciendo el grupo nitro para originar peroxido de hidrogeno o anion superoxido. Estos compuestos oxidativos son producidos gracias a la enzima superoxido dismutasa, que es la responsable de la reduccion de los grupos nitro; estos radicales en presencia de hierro forman un fuerte radical hidroxilo oxidante e incrementan la produccion de especies reactivas de oxigeno, que finalmente van a llevar a un estres oxidativo en el parasito. No obstante, el efecto oxidativo nocivo de estos compuestos resultantes no se limita al parasito, sino que afecta en igual proporcion a las celulas de los mamiferos, lo que lleva al desarrollo de los efectos adversos de estos medicamentos (12,18).

En general, el mecanismo de accion de los medicamentos azoles consiste en bloquear la sintesis del ergosterol -compuesto esencial para la supervivencia del parasito- y otras macromoleculas importantes por medio de enlaces covalentes u otras interacciones entre intermediarios nitroreductores y otros compuestos celulares. Se ha evidenciado adicionalmente que el tratamiento antiparasitario combinado aumenta la efectividad, contribuye a la disminucion en las tasas de desarrollo de resistencia y reduce a su vez la toxicidad (19,20).

Algunos autores discuten la efectividad del tratamiento actualmente disponible, sugiriendo que dicha efectividad esta determinada por diferentes facto res como el estadio de la enfermedad, la dosis del medicamento, y la edad y procedencia geografica del paciente que ha sido diagnosticado con esta parasitosis (9,21). En la mayoria de los casos la deteccion de la enfermedad tiene lugar en las fases cronicas, cuando las secuelas ya mencionadas comienzan a ser mas evidentes y el tratamiento antiparasitario parece no ser tan efectivo (14,22).

Los tratamientos antitripanocidas han demostrado en algunos estudios una efectividad cercana al 100%; como el caso de un seguimiento realizado a un grupo de 66 pacientes, de los cuales 29 fueron sometidos a tratamiento con benznidazol y nifurtimox, en donde se obtuvo un xenodiagnostico negativo despues de un periodo de 15 anos en 93,1% de los pacientes tratados (22); sin embargo, los resultados de otros estudios no son tan alentadores, pues demuestran bajas tasas de curacion, tanto en animales como en humanos (9).

A pesar de la aparente erradicacion del parasito, los pacientes deben estar sujetos a un seguimiento periodico con el fin de detectar tempranamente las secuelas cronicas de esta condicion (22). Se ha sugerido que los resultados negativos de las pruebas de xenodiagnostico, hemocultivos o microscopia no se correlacionan de forma definitiva con la eliminacion del parasito y la curacion de la enfermedad, por lo que se necesita de mas estudios para determinar con certeza la efectividad del tratamiento con estos compuestos (23).

Debido a fenomenos sociales y economicos, la tripanosomiasis ha migrado en forma considerable a zonas no endemicas como Norteamerica, Canada y Europa, haciendo que los pacientes cronicos sean mal diagnosticados y confundidos con otras enfermedades que llevan a inmunosupresion, lo que impide el tratamiento oportuno para esta condicion (10,17,24).

Diversas investigaciones han demostrado que la tasa de curacion de la tripanosomiasis americana disminuye con la cronicidad de la enfermedad, siendo peores los desenlaces mientras mas cronica sea la parasitosis; incluso se ha estimado que tan solo 5,9% de los pacientes que reciben tratamiento en estadios cronicos alcanza la cura parasitologica (25). Adicionalmente, se ha demostrado cierto grado de resistencia por parte de este parasito a los tratamientos disponibles, condicion que podria explicar las bajas tasas de cura de los pacientes (9,26).

A pesar de la poca efectividad con que cuentan estos medicamentos en fases cronicas de la parasitosis, se ha demostrado que el uso de benznidazol en pacientes en estadios avanzados detiene la progresion de las lesiones cardiacas, como la miocardiopatia infecciosa y el estado protrombotico asociado a la presencia del parasito en la sangre, haciendo de este tratamiento la mejor opcion disponible actualmente para el tratamiento de la tripanosomiasis americana en cualquier fase (15,24,27).

Es por estos motivos que los estudios que se estan llevando a cabo en la actualidad pretenden el desarrollo de un nuevo tratamiento que sea mas seguro y efectivo, y que abra las posibilidades que por mas de 40 anos han sido reducidas, en lo que al tratamiento de la enfermedad de Chagas se refiere (28). Estudios recientes han analizado la toxicidad de estos compuestos antiparasitarios en lineas celulares de mamiferos cultivadas in vitro, y han encontrado que ciertas modificaciones en la estructura de los compuestos derivados del benzimidazol pueden detener selectivamente las infecciones parasitarias, sin productos significativos responsables de toxicidad para el huesped (29).

EFECTOS ADVERSOS DEL TRATAMIENTO

Segun los estudios, se ha evidenciado la aparicion de efectos adversos hasta en el 50% de los pacientes que son manejados con benznidazol, siendo los mas frecuentes la dermatitis asociada a hipersensibilidad (no relacionada con la dosis del medicamento ni con la erradicacion del parasito), la intolerancia gastrointestinal y la polineuropatia (comprometiendo sistema nervioso central y periferico), los cuales se presentan comunmente de forma simultanea (30-32). Es imperativo tener en cuenta que la aparicion de estos eventos adversos disminuye la adherencia al tratamiento, alcanzando tasas de desercion hasta del 18% (30).

El benznidazol es un compuesto poco hidrosoluble, condicion que afecta directamente su biodisponibilidad. Se han analizado varias estrategias para solucionar este inconveniente, pues este aspecto farmacocinetico incide directamente en las dosis que deben ser administradas y, consecuentemente, con la adherencia al tratamiento y la aparicion de efectos adversos dependientes de la dosis (33).

Un estudio llevado a cabo en Murcia, Espana, con 26 pacientes adultos que fueron diagnosticados con enfermedad de Chagas en fase cronica y que completaron el esquema de tratamiento con nifurtimox, demostro la presencia de efectos adversos en 61,5% de los casos, de los cuales, cerca de 27% presento dos o mas efectos desfavorables. El evento adverso mas frecuente fue la intolerancia a nivel gastrointestinal y anorexia; no obstante, la aparicion de estos eventos no llevo a la interrupcion del tratamiento (16).

Debido a las implicaciones que tiene el tratamiento de esta parasitosis, es necesario hacer un seguimiento muy estricto de los pacientes, con el fin de evitar las complicaciones de la fase cronica. Se ha evaluado el estado inmunologico de algunos pacientes durante su tratamiento con benznidazol, mostrando en general un perfil de citoquinas regulado a la baja, tanto en inmunidad innata como en inmunidad adquirida, lo que demuestra el efecto inmunomodulador del benznidazol. Estas citoquinas pro-inflamatorias tienen un papel fundamental en la aparicion de las complicaciones de la parasitosis, tales como la miocarditis (34,35).

NUEVOS AVANCES EN EL TRATAMIENTO

La necesidad de un tratamiento tripanocida efectivo en cualquier fase de la enfermedad, ademas de la eliminacion de los efectos adversos y la reduccion de los costos, se hace cada vez mas urgente con el paso del tiempo. Es por esto que la comunidad cientifica esta sumando esfuerzos con el objetivo de disenar un tratamiento costo-efectivo y seguro. Para tal fin se estan llevando a cabo investigaciones con moleculas nuevas que han mostrado cierta capacidad tripanocida, incluyendo moleculas derivadas de compuestos naturales, medicamentos que ya han sido utilizados contra otros protozoos e inclusive medicamentos antituberculosos (36-38).

La selectividad de los agentes tripanocidas es un factor que determina la aparicion de efectos adversos. Trabajos recientes han experimentado con un compuesto llamado paullone, que consiste en moleculas hibridas de calcona (cetona aromatica presente en varios productos) y que actua directamente sobre el parasito inhibiendo ciclinas dependientes de quinasas, consiguiendo una mayor selectividad y eliminando efectos adversos en un porcentaje no despreciable (39).

Tambien se ha demostrado actividad tripanocida en un nuevo grupo de medicamentos conocido como NBPMs (por las siglas en ingles de nitrobenzyl phosphoramide mustards), los cuales fueron desarrollados originalmente como agentes quimioterapeuticos para el tratamiento del cancer y que consisten en un grupo anitrobenzil unido a la fosforamida citotoxica de la mostaza. Estos agentes cuentan con una buena selectividad, pues actuan sobre la enzima nitrorreductasa tipo 1, que esta ausente en la mayoria de los organismos eucariotas (28).

Un estudio demostro que las 5,7-diaril-2,3-dihidro-1,4-diazepinas (diarildiazepinas), moleculas sintetizadas por ciclocondensacion a partir de flavonas sustituidas con etilendiamina, poseen cierto grado de actividad contra el T cruzi; incluso una de las diarildiazepinas mostro una reduccion de la proliferacion de epimastigotes (una etapa de los insectos de la familia Trypanosomatidae) significativamente mayor que el benznidazol (37).

En la busqueda de nuevos agentes antitripanosomiasicos selectivos, con poca o ninguna toxicidad para las celulas de mamiferos, se han desarrollado once analogos del 1,4-naftoquinona imido-sustituida como una nueva clase de agente contra los tripanosomas (40), y se han buscado nuevos blancos terapeuticos moleculares que no sean compartidos por los hospederos, como lo son las enzimas del sistema antioxidante dependiente de tripanotion (peptido similar al glutation), presente en los tripanosomatidos y en el T cruzi; estos nuevos blancos terapeuticos parecen ser la solucion para el desarrollo de los nuevos tripanocidas (36). Ademas, se han llevado a cabo ensayos ELA (siglas en ingles, enzyme linked aptamer) para buscar en roedores murinos infestados con T. cruzi posibles biomarcadores que sirvan para la monitorizacion y evaluacion de los futuros farmacos antitripanosomiasicos (41).

Otros farmacos derivados del indazol tambien han sido estudiados en la busqueda de un tratamiento que cumpla con los requerimientos ya mencionados. Su mecanismo de accion consiste en una reduccion electroquimica, a partir de la cual se forman radicales nitro-anion (42). Incluso se han realizado ensayos clinicos con azoles antifungicos como el posaconazol y ravuconazol, los cuales revelaron la inferioridad de estos medicamentos en comparacion con el benznidazol (43).

A su vez, se estan llevando a cabo estudios con compuestos de origen natural para analizar sus posibles propiedades tripanocidas. Moleculas como los terpenoides han sido postuladas como opciones terapeuticas con menos efectos adversos y mas efectividad contra la tripanosomiasis; estos compuestos son fundamentales en algunas especies de plantas como mecanismo de defensa contra herbivoros y microorganismos potencialmente patogenos (44,45).

Entre los productos de origen vegetal se encuentran por ejemplo los derivados de la Eugenia uniflora, una planta tropical conocida comunmente como cereza de cayena, de la cual se ha demostrado su actividad biologica antimicrobiana y se han aislado algunos de sus fitocomponentes, como los flavonoides de iricitrina, quercitina y quercetrina, ademas de esteroides y compuestos titerpenoides, entre otros. Otras plantas de origen brasilero tambien han mostrado actividad antitripanosoma; especies como Ampelozizyphus amazonicus, planta endemica de la region amazonica, ha demostrado tener utilidad profilactica contra la parasitosis (46). Otras moleculas que estan siendo estudiadas son las lactonas sesquiterpenas, que cuentan con diferentes actividades y usos en humanos, entre ellos, anticancerigeno, antiinflamatorio, antimicrobiano y antiprotozoo (47).

Son moleculas que estan siendo analizadas como nuevas opciones terapeuticas la benzidrazida y nifuroxazida, que a pesar de que su mecanismo de accion no ha sido dilucidado por completo, se ha demostrado que actuan reduciendo grupos nitro y formando radicales libres toxicos para el microorganismo invasor (48). Asimismo, se ha evaluado la actividad tripanocida de algunos derivados de tetrahidroquinolinas, compuestos en los que previamente se habia evidenciado su efectividad en el tratamiento contra Plasmodium falciparum (49).

Las estructuras celulares que contienen tubulina cumplen funciones fundamentales como la migracion cromosomica a los polos de la celula durante la mitosis, transporte celular e incluso el proceso de apoptosis, lo que hace a estas estructuras un blanco apto para el tratamiento de diversas condiciones como el cancer y las parasitosis humanas; es por esto que estudios recientes han cuestionado acerca de la actividad tripanocida de los agentes antitubulina (50).

Adicionalmente, medicamentos como el alopurinol, un analogo de purinas, tambien ha mostrado actividad en contra de este protozoo, actuando por medio de la interrupcion de la sintesis de ARN y proteinas, de la misma forma que algunos medicamentos antifungicos como el itraconazol (51). Ambos medicamentos fueron evaluados en Chile, en un estudio que estudio la presencia de parasitos y parametros electrocardiograficos tras 11 anos de administrar alguno de estos dos medicamentos a 109 pacientes. De esta forma, demostraron que ambos medicamentos podrian ser una alternativa para el tratamiento de la tripanosomiasis americana cronica en dicho pais; aunque estadisticamente los medicamentos fueron similares, los autores refieren que se encontro un mayor beneficio con el itraconazol, debido a sus menores efectos adversos, mayor impacto en las anormalidades electrocardiograficas y mejor cubrimiento de la cepa mas comun de la region (52) .

Otra de las alternativas evaluadas actualmente, son las combinaciones del tratamiento tradicional con antifungicos, en particular aquellas entre azoles -como posaconazol y ravuconazol- con el benznidazol. Un ejemplo de esto es el ensayo clinico STOP CHAGAS, que evalua el tratamiento con posaconazol (400 mg b.i.d., por 60 dias), benznidazol (200 mg b.i.d. por 60 dias) y una combinacion de posaconazol (400 mg b.i.d., por 60 dias) con benznidazol (200 mg b.i.d. por 60 dias) y su efecto en la presencia de T cruzi en la sangre de pacientes con enfermedad cronica sin compromiso cardiaco. Aun se esperan los resultados de este estudio (53).

CONCLUSION

A pesar de los ensayos clinicos y demas estudios experimentales que se han llevado a cabo en los ultimos anos, aun se carece de investigaciones que demuestren realmente la efectividad y seguridad de los medicamentos desarrollados para combatir la tripanosomiasis americana.

Existe un sinnumero de variables que deben ser tenidas en cuenta a la hora de realizar los estudios e interpretar los resultados que se obtienen de los mismos, tales como el estadio en que se encuentran los pacientes al momento del diagnostico de la enfermedad de Chagas, las caracteristicas sociodemograficas de la poblacion de estudio, la dosis de los medicamentos y el tiempo que dura el tratamiento, ademas de la variabilidad genetica de los parasitos aislados, los cuales pueden poseer mayor o menor grado de resistencia a los tripanocidas evaluados (9).

Es por esto que persiste actualmente la controversia en cuanto a los resultados de los estudios reportados en la literatura, y se necesita del desarrollo de otras alternativas que sean mas seguras y efectivas, diferentes al mismo esquema que se ha manejado por decadas. Se busca mejorar la calidad de vida y el pronostico de los miles de pacientes afectados anualmente por esta parasitosis.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

(1.) Alsford S, Kelly JM, Baker N, Horn D. Genetic dissection of drug resistance in trypanosomes. Parasitology. 2013; 140(12):1478-91. doi: 10.1017/ S003118201300022X.

(2.) Bahia MT, de Andrade IM, Martins TA, do Nascimento AF, Diniz Lde F, Caldas IS, et al. Fexinidazole: a potential new drug candidate for Chagas disease. PL oS Negl Trop Dis. 2012; 6(11):e1870. doi: 10.1371/journal.pntd.0001870.

(3.) Barrett MP, Croft SL. Management of trypanosomiasis and leishmaniasis. Br Med Bull. 2012; 104:175-96. doi: 10.1093/bmb/lds031.

(4.) Vega MC, Rolon M, Montero-Torres A, Fonseca-Berzal C, Escario JA, Gomez-Barrio A, et al. Synthesis, biological evaluation and chemometric analysis of indazole derivatives. 1,2-disubstituted 5-nitroindazolinones, new prototypes of antichagasic drug. Eur J Med Chem. 2012; 58:214-27. doi: 10.1016/j.ejmech.2012.10.009.

(5.) Franca da Silva C, Jaen Batista D, Melo G, Mello de Souza E, Ripoll E, Bernardino P, et al. In vitro and in vivo investigation of the efficacy of arylimidamide DB1831 and its mesylated salt form--DB1965 against Trypanosoma cruzi infection. PloS One. 2012; 23:1-8. doi: 10.1371/journal.pone.0030356.

(6.) Pinto AY, Valente C, Coura JR, Valente SA, Junqueira AC, Santos LC, et al. Clinical follow-up of responses to treatment with benznidazol in Amazon: a cohort study of acute Chagas disease. PL oS One. 2013; 8(5):e64450. doi: 10.1371/journal. pone.0064450.

(7.) Barbosa MP, do Carmo AA, Rocha MO, Ribeiro AL. Ventricular arrhythmias in Chagas disease. Rev Soc Bras Med Trop. 2015; 48(1):4-10. doi: 10.1590/0037-8682-0003-2014.

(8.) Moreira da Silva R, Oliveira LT, Silva Barcellos NM, de Souza J, de Lana M. Preclinical monitoring of drug association in experimental chemotherapy of Chagas' disease by a new HPL C-UV method. Antimicrob Agents Chemother. 2012; 56(6):3344-8. doi: 10.1128/AA C.05785-11.

(9.) Oliveira-Silva JC, Machado-de-Assis GF, Oliveira MT, Paiva NC, Araujo MS, Carneiro CM, et al. Experimental benznidazole treatment of Trypanosoma cruzi II strains isolated from children of the Jequitinhonha Valley, Minas Gerais, Brazil, with Chagas disease. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2015; 110(1):86-94. doi: 10.1590/0074-02760140260.

(10.) Requena-Mendez A, Aldasoro E, de Lazzari E, Sicuri E, Brown M, Moore DA, et al. Prevalence of Chagas disease in Latin-American migrants living in Europe: a systematic review and meta-analysis. PL oS Negl Trop Dis. 2015; 9(2):e0003540. doi: 10.1371/journal.pntd.0003540.

(11.) Benitez R, Noemi I, Tassara R, Catalan P, Aviles CL. Prophylaxis against Chagas disease in pediatric and adult patients undergoing solid organ and hematopoietic stem cells transplantation. Rev Chilena Infectol. 2012; 29 Suppl 1:S41-3.

(12.) Boiani M, Piacenza L, Hernandez P, Boiani L, Cerecetto H, Gonzalez M, et al. Mode of action of nifurtimox and N-oxide-containing heterocycles against Trypanosoma cruzi: is oxidative stress involved? Biochem Pharmacol. 2010; 79(12):1736-45. doi: 10.1016/j.bcp.2010.02.009.

(13.) Honorato SB, Mendonca JS, Boechat N, Oliveira AC, Mendes Filho J, Ellena J, et al. Novel polymorphs of the anti-Trypanosoma cruzi drug benznidazole. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. 2014; 118:389-94. doi:10.1016/j.saa.2013.08.096.

(14.) Fuentes BR, Maturana AM, de la Cruz MR. Efficacy of nifurtimox for the treatment of chronic Chagas disease. Rev Chilena Infectol. 2012; 29(1):82-6. doi: 10.4067/S0716-10182012000100013.

(15.) Cencig S, Coltel N, Truyens C, Carlier Y. Evaluation of benznidazole treatment combined with nifurtimox, posaconazole or AmBisome[R] in mice infected with Trypanosoma cruzi strains. Int J Antimicrob Agents. 2012; 40(6):527-32. doi: 10.1016/j. ijantimicag.2012.08.002.

(16.) Murcia L, Carrilero B, Segovia M. Limitations of currently available Chagas disease chemotherapy. Rev Esp Quimioter. 2012; 25(1):1-3.

(17.) Bern C, Montgomery SP, Herwaldt BL, Rassi A Jr, Marin-Neto JA, Dantas RO, et al. Evaluation and treatment of Chagas disease in the United States: a systematic review. JAMA. 2007; 298(18):2171-81.

(18.) Bianchi F, Cucunuba Z, Guhl F, Gonzalez NL, Freilij H, Nicholls RS, et al. Follow-up of an asymptomatic Chagas disease population of children after treatment with nifurtimox (Lampit) in a sylvatic endemic transmission area of Colombia. PLoS Negl Trop Dis. 2015; 10(2):e0003465. doi: 10.1371/ journal.pntd.0003465.

(19.) Diniz Lde F, Urbina JA, de Andrade IM, Mazzeti AL, Martins TA, Caldas IS, et al. Benznidazole and posaconazole in experimental Chagas disease: positive interaction in concomitant and sequential treatments. PL oS Negl Trop Dis. 2013; 7(8):e2367.

(20.) Piaggio E, Sanceau J, Revelli S, Bottasso O, Wietzerbin J, Serra E. Trypanocidal drug benznidazole impairs lipopolysaccharide induction of macrophage nitric oxide synthase gene transcription through inhibition of NF-[kappa]B activation. J Immunol. 2001; 167:3422-26.

(21.) Pinazo MJ, Guerrero L, Posada E, Rodriguez E, Soy D, Gascon J. Benznidazole-related adverse drug reactions and their relationship to serum drug concentrations in patients with chronic chagas disease. Antimicrob Agents Chemother. 2013; 57(1):390-5. doi: 10.1128/AA C.01401-12.

(22.) Fabbro D, Velazquez E, Bizai ML, Denner S, Olivera V, Arias E, et al. Evaluation of the ELISA -F29 test as an early marker of therapeutic efficacy in adults with chronic Chagas disease. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2013; 55(3). doi: 10.1590/S0036-46652013000300005.

(23.) Santamaria C, Chatelain E, Jackson Y, Miao Q, Ward BJ, Chappuis F, et al. Serum biomarkers predictive of cure in Chagas disease patients after nifurtimox treatment. BMC Infect Dis. 2014; 14:302. doi: 10.1186/1471-2334-14-302.

(24.) Pinazo MJ, Espinosa G, Cortes-Lletget C, Posada Ede J, Aldasoro E, Oliveira I, Munoz J, Gallego M, Gascon J. Immunosuppression and Chagas disease: a management challenge. PL oS Negl Trop Dis. 2013; 7(1):e1965. doi: 10.1371/journal. pntd.0001965.

(25.) Matta PM, Gutierrez FR, Nascimento MS, Do-Valle-Matta MA, Silva JS. Antiparasitical chemotherapy in Chagas' disease cardiomyopathy: current evidence. Trop Med Int Health. 2012; 17(9):1057-65. doi: 10.1111/j.1365-3156.2012.03025.x.

(26.) Jorge SD, Palace F, Mesquita KF, Ishii M, Ferreira AK, Berra CM, et al. Ligand-based design, synthesis, and experimental evaluation of novel benzofuroxan derivatives as anti-Trypanosoma cruzi agents. Eur J Med Chem. 2013; 64:200-14. doi: 10.1016/j.ejmech.2013.03.053.

(27.) Molina A, Campos C, Lapier M, Duaso J, Kemmerling U, Galanti N, et al. Benznidazole prevents endothelial damage in an experimental model of Chagas disease. Acta Trop. 2013; 127(1):6-13. doi: 10.1016/ j.actatropica.2013.03.006.

(28.) Buchanan-Kilbey G, Djumpah J, Papadopoulou MV, Bloomer W, Hu L, Wilkinson SR, et al. Evaluating the developmental toxicity of trypanocidal nitroaromatic compounds on zebrafish. Acta Trop. 2013; 128(3):701-5. doi: 10.1016/j.actatropica. 2013.07.022.

(29.) Diaz-Chiguer DL, Marquez-Navarro A, Nogueda-Torres B, de la Luz Leon-Avila G, Perez-Villanueva J, Hernandez-Campos A, et al. In vitro and in vivo trypanocidal activity of some benzimidazole derivatives against two strains of Trypanosoma cruzi. Acta Trop. 2012; 122(1):108-12. doi: 10.1016/j. actatropica.2011.12.009.

(30.) Hasslocher AM, do Brasil PE, de Sousa AS, Xavier SS, Chambela MC, Sperandio da Silva GM. Safety of benznidazole use in the treatment of chronic Chagas' disease. J Antimicrob Chemother. 2012; 67(5):1261-6. doi: 10.1093/jac/dks027.

(31.) Perez JA, Sojo J, Norman F, Monge B, Diaz M, Albajar P, et al. Nifurtimox therapy for Chagas disease does not cause hypersensitivity reactions in patients with such previous adverse reactions during benznidazole treatment. Acta Trop. 2013; 127(2):101-4. doi: 10.1016/j.actatropica. 2013.04.003.

(32.) Tornheim JA, Lozano DF, Gilman RH, Castellon M, Solano MA, Sullca W, et al. Improved completion rates and characterization of drug reactions with an intensive Chagas disease treatment program in rural Bolivia. PL oS Negl Trop Dis. 2013; 7(9): e2407. doi: 10.1371/journal.pntd.0002407.

(33.) Leonardi D, Bombardiere ME, Salomon CJ. Effects of benznidazole: cyclodextrin complexes on the drug bioavailability upon oral administration to rats. Int J Biol Macromol. 2013; 62:543-8. doi: 10.1016/j. ijbiomac.2013.10.007.

(34.) Sathler R, Marquete D, Eloi SM, Dias E, Teixeira A, Martins OA . Blood leukocytes from benznidazole-treated indeterminate chagas disease patients display an overall type-1-modulated cytokine profile upon short-term in vitro stimulation with trypanosoma cruzi antigens. BMC Infect Dis. 2012; 12(123). doi: 10.1186/1471-2334-12-123.

(35.) Wen JJ, Garg NJ. Proteome expression and carbonylation changes during Trypanosoma cruzi infection and Chagas disease in rats. Mol Cell Proteomics. 2012; 11(4):M111.010918. doi: 10.1074/ mcp.M111.010918.

(36.) Gonzalez-Chavez Z, Olin-Sandoval V, Rodiguez-Zavala JS, Moreno-Sanchez R, Saavedra E. Metabolic control analysis of the Trypanosoma cruzi peroxide detoxification pathway identifies tryparedoxin as a suitable drug target. Biochim Biophys Acta. 2015; 1850(2):263-73. doi: 10.1016/j. bbagen. 2014.10.029.

(37.) Menezes JC, Beatriz L, de Abreu PM, da Silva K, Martins C, Taylor JG. Synthesis and anti-Trypanosoma cruzi activity of diaryldiazepines. Molecules. 2015; 20:43-51. doi:10.3390/molecules20010043.

(38.) Upadhayaya RS, Dixit SS, Foldesi A, Chattopadhyaya J. New antiprotozoal agents: their synthesis and biological evaluations. Bioorg Med Chem Lett. 2013; 23(9):2750-8. doi: 10.1016/j. bmcl.2013.02.054.

(39.) Ryczak J, Papini M, Lader A, Nasereddin A, Kopelyanskiy D, Preu L, et al. 2-Arylpaullones are selective antitrypanosomal agents. Eur J Med Chem. 2013; 64:396-400. doi: 10.1016/j. ejmech.2013.03.065.

(40.) Khraiwesh MH, Lee CM, Brandy Y, Akinboye ES, Berhe S, Gittens G, et al. Antitrypanosomal activities and cytotoxicity of some novel imido-substituted 1,4-naphthoquinone derivatives. Arch Pharm Res. 2012; 35(1):27-33. doi: 10.1007/ s12272-012-0103-1.

(41.) de Araujo FF, Nagarkatti R, Gupta C, Marino AP , Debrabant A. Aptamer-based detection of disease biomarkers in mouse models for Chagas drug discovery. PL oS Negl Trop Dis. 2015; 9(1):e3451. doi: 10.1371/journal.pntd.0003451.

(42.) Diaz CA, Olea CA, Zapata GA, Lapier M, Mura F, Aguilera B, et al. Biological and chemical study of fused tri- and tetracyclic indazoles and analogues with important antiparasitic activity. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. 2012; 95:670-8. doi: 10.1016/j.saa.2012.04.076.

(43.) Keenan M, Chaplin JH. A new era for chagas disease drug discovery? Prog Med Chem. 2015; 54:185230. doi: 10.1016/bs.pmch.2014.12.001.

(44.) Ramirez I, Marin C, Chahboun R, Messouri I, Olmo F, Rosales MJ, et al. In vitro and in vivo studies of the trypanocidal activity of four terpenoid derivatives against Trypanosoma cruzi. Am J Trop Med Hyg. 2012; 87(3):481-8. doi: 10.4269/ ajtmh.2012.11-0471.

(45.) Borges AR, Aires JR, Higino TM, de Medeiros Md, Cito AM, Lopes JA, et al. Trypanocidal and cytotoxic activities of essential oils from medicinal plants of Northeast of Brazil. Exp Parasitol. 2012; 132(2):123-8. doi: 10.1016/j.exppara. 2012.06.003.

(46.) Santos KK, Matias EF, Tintino SR, Souza CE, Braga MF, Guedes GM, et al. Anti-Trypanosoma cruzi and cytotoxic activities of Eugenia uniflora L. Exp Parasitol. 2012; 131(1):130-2. doi: 10.1016/j. exppara.2012.02.019.

(47.) Cogo J, Caleare AO, Ueda T, Filho BP, Ferreira IC, Nakamura CV. Trypanocidal activity of guaianolide obtained from Tanacetum parthenium (L.) Schultz-Bip and its combinational effect with benznidazole. Phytomedicine. 2012; 20(1):59-66. doi: 10.1016/j. phymed.2012.09.011.

(48.) Palace F, Jorge SD, Pasqualoto KF, Ferreira AK, Maria DA, Zorzi RR, et al. 5-Nitro-2-furfuriliden derivatives as potential anti-Trypanosoma cruzi agents: design, synthesis, bioactivity evaluation, cytotoxicity and exploratory data analysis. Bioorg Med Chem. 2013; 21(17):5395-406. doi: 10.1016/j. bmc.2013.06.017.

(49.) Fonseca C, Merchan DR, Romero AR, Escario JA, Kouznetsov VV, Gomez A. Selective activity of 2,4-diaryl-1,2,3,4 tetrahydroquinolines on Trypanosoma cruzi epimastigotes and amastigotes expressing [beta]-galactosidase. Bioorg Med Chem Lett. 2013; 23(17):4851-6. doi: 10.1016/j. bmcl.2013.06.079.

(50.) Lama R, Sandhu R, Zhong B, Li B, Su B. Identification of selective tubulin inhibitors as potential anti-trypanosomal agents. Bioorg Med Chem Lett. 2012; 22(17):5508-16. doi: 10.1016/j. bmcl.2012.07.023.

(51.) Arguello RJ, Albareda MC, Alvarez MG, Bertocchi G, Armenti AH, Vigliano C, et al. Inhibitory receptors are expressed by Trypanosoma cruzi-specific effector T cells and in hearts of subjects with chronic Chagas disease. PL oS One. 2012; 7(5):e35966. doi: 10.1371/journal.pone.0035966.

(52.) Apt W, Arribada A, Zulantay I, Solari A, Sanchez G, Mundaca K, et al. Itraconazole or allopurinol in the treatment of chronic American trypanosomiasis: the results of clinical and parasitological examinations 11 years post-treatment. Ann Trop Med Parasitol. 2005; 99(8):733-41. PubMed PMID : 16297286.

(53.) Urbina JA. Recent clinical trials for the etiological treatment of chronic Chagas disease: advances, challenges and perspectives. J Eukaryot Microbiol. 2015; 62(1):149-56. doi: 10.1111/jeu.12184.

Articulo recibido el 23 de julio de 2015 y aceptado para publicacion el 4 de noviembre de 2015.

Declaracion de originalidad del articulo: los autores garantizan que el presente articulo no ha sido publicado, total ni parcialmente, en otra revista cientifica.

Fuente de financiamiento: Ninguna.

Declaracion de conflictos de interes: los autores declaran que no poseen ningun conflicto de interes.

Correspondencia:

Daniel Gallego

Direccion: cale 78B No. 72A-109, Medellin, Colombia

Telefono: +57(4) 4936300

Correo electronico: daniel.gallegogo@upb.edu.com

Emmanuel Sanchez [1], Maria Camila Velez [1], Marcos Restrepo [1], Juan Sebastian Marin [1], Daniel Gallego [1]

[1] Estudiantes de medicina. Grupo de Investigacion de Biologia de Sistemas; Facultad de Medicina; Universidad Pontificia Bolivariana, Sede

Central Medellin, Circular 1 No. 70-01, Medellin, Colombia.
COPYRIGHT 2016 Universidad Nacional Mayor de San Marcos
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2016 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Title Annotation:ARTICULO DE REVISION
Author:Sanchez, Emmanuel; Velez, Maria Camila; Restrepo, Marcos; Sebastian Marin, Juan; Gallego, Daniel
Publication:Anales de la facultad de medicina
Article Type:Ensayo
Date:Mar 22, 2016
Words:5827
Previous Article:Percepcion de medicos de una universidad de Lima sobre su capacitacion en procedimientos medicos durante el internado.
Next Article:Contribucion al conocimiento de la historia de la violencia en el Peru.
Topics:

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2019 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters