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Tratamientos alternativos de medicina tradicional para Chlamydia trachomatis, agente causal de una infeccion asintomatica.

Alternative Treatments of Traditional Medicine for Chlamydia trachomatis, Causal Agent of an Asympomatic Infection

Introduccion

Las Infecciones de Transmision Sexual (ITS) son un problema de salud publica en el mundo, y su manejo eficaz refleja uno de los mayores trabajos multidisciplinarios en los ultimos tiempos (1). Afectan a paises industrializados y en vias de desarrollo, generando altos costos para los sistemas de salud debido a su tratamiento y pueden causar secuelas en el aparato reproductor, tanto de hombres como mujeres, a mediano y largo plazo e incluso pueden provocar la muerte (2). Las infecciones por CT son consideradas un problema de salud publica., Ademas, en Colombia no se conoce informacion epidemiologica completa de todas las ITS, considerando que solo el VIH, la hepatitis B y la sifilis gestacional y congenita son de reporte obligatorio (3).

A pesar de ser una infeccion presente en todo el mundo, es subnotificada por las entidades de Salud Publica debido a la ausencia de sintomas y manifestaciones clinicas, lo que contribuye a un desconocimiento generalizado sobre su verdadera prevalencia

(3). La utilizacion de antibioticos tipo tetraciclinas (doxiciclina), macrolidos (azitromicina) y fluoroquinolonas se emplean como tratamiento convencional para CT (4), con alta tasa de eficacia (5)., Sin embargo, cada vez son mas recurrentes las infecciones por esta bacteria. Estudios han demostrado la aparicion de cepas multirresistentes (6-7), que explicarian la persistencia de la infeccion como consecuencia de la resistencia a los antibioticos., Tambien se ha reportado que el constante uso de antibioticos puede generar resistencia por parte de otros patogenos y tambien se puede presentar una disbiosis vaginal. En la actualidad no hay vacunas para prevenir la infeccion por CT y la respuesta inmunologica favorece la cronicidad de la enfermedad (8-9).

A raiz de esta problematica surge la necesidad de realizar una revision bibliografica actualizada, comprendiendo como tema principal las investigaciones de tratamientos alternativos frente a esta infeccion.

Chlamydia trachomatis y su persistencia

CT es una bacteria intracelular obligada con un ciclo de desarrollo bifasico (10-11), Gram negativa, no movil y aerobica (12), es patogena en humanos, perteneciente a la familia Chlamydiaceae (13) y considerada uno de los microorganismos de transmision sexual mas prevalentes en el mundo (14). Existen 15 serovariedades de CT clasificadas de acuerdo con la variabilidad antigenica de la proteina principal de la membrana externa (MOMP). Dentro de estas serovariedades estan las causantes de tracoma (Serogrupos A-C), las causantes de infecciones urogenitales (Serogrupos D-K) y las que causan linfogranuloma venereo "LGV" (L1-L2-L3) (15-18).

Al tener un desarrollo bimorfico, posee una forma metabolicamente inactiva conocida como cuerpo elemental (CE), el cual posee una membrana externa que le brinda estabilidad extracelular otorgandole la resistencia a factores ambientales adversos de forma semejante a una espora (19). Esta forma inactiva es capaz de entrar en contacto con las celulas epiteliales, a traves de la interaccion de receptores de la celula blanco (receptores de factor de crecimiento, proteoglicanos heparan sulfato) con proteinas bacterianas de la membrana externa (MOMP, OmcB, PmpD) (20). Despues de entrar en contacto con las celulas epiteliales se transforma en cuerpo reticular (CR) que es la forma intracelular del microorganismo metabolicamente activo y se multiplican dentro de las vacuolas formadas por endocitosis (inclusiones) dentro de celulas del huesped, transcurridas 48 a 72 horas los CRs se transforman nuevamente en CEs infecciosos y se liberan por lisis celular para infectar celulas vecinas. Esta bacteria puede generar un estado de persistencia (formas aberrantes) en el area endocervical durante un tiempo prolongado. Por lo anterior, dicho microorganismo depende de la viabilidad y funcionalidad de la celula huesped para efectuar su ciclo de vida, siendo capaz de bloquear la apoptosis de la celula infectada y evadir el sistema inmune (10,21).

Epidemiologia de la infeccion con CT

La bacteria CT es el microorganismo que causa la principal ITS bacteriana tanto en paises desarrollados como paises subdesarrollados (22). CT tiene una prevalencia creciente con casi 100 millones de nuevas infecciones cada ano (14). Segun un informe de la Organizacion Mundial de la Salud (OMS), en 2005 se registraron en el mundo 101 millones de casos nuevos de infeccion por CT. La mayor frecuencia de esta bacteria se presento en la region de las Americas, con una prevalencia de 5,5 % en mujeres y 3,45 % en hombres (23).

En el 2008 y 2011 se reportaron cerca de 92 millones de casos de infeccion al ano causados por CT, siendo esta una de las principales causas de infertilidad en hombres y mujeres (23-25). La clamidiasis tiene mayor prevalencia en adolescentes y adultos de un 5% a 10%, donde la poblacion mas afectada son mujeres menores de 24 anos y hombres en edades de 15 a 24 anos (22). Es importante resaltar que alrededor de un 70% de los casos en mujeres y de un 30% a un 50% de casos en hombres no son diagnosticados a tiempo debido a que es una enfermedad asintomatica en un 80% de los casos (22,26).

Por otro lado, CT tambien causa el tracoma, la principal causa de ceguera prevenible alrededor del mundo. Este tipo de manifestacion clinica se presenta en areas endemicas como Asia y Sudafrica (18). En America Latina, se ha encontrado que Brasil, Guatemala y Mexico presentan 1,1 millones de personas con tracoma (15). Sumado a lo anterior, las comunidades indigenas de Colombia muestran una prevalencia de tracoma en 18% de los casos (27).

En Colombia las ITS causadas por CT y Neisseria gonorrhoeae, constituyen un serio problema de salud publica. La Clamidiasis se ha detectado en gestantes (2% a 25%), en mujeres que acuden a clinicas de ITS (15% a 33%) y en poblacion general (3% a 5 %) (28).

Un reporte emitido por el Ministerio de Salud y Proteccion Social de Colombia, en el que se analizaron los datos registrados en "El Sistema de Informacion de Prestadores de Salud (RIPS)", permite evidenciar que solo se diagnosticaron 1.538 personas con infeccion por clamidia en 2009, en el ano 2010 se encontraron 1.525 casos y en el ano 2011 se reportaron 1.313 casos. Como se puede evidenciar estos casos reportados son una muy pequena parte del total de casos reales que deberian registrarse, pero debido a sus multiples complicaciones se presentan boletines alejados de la realidad (29).

Patologia de la infeccion por CT

La infeccion por CT cursa de manera asintomatica en la mayoria de los casos, lo que favorece la propagacion y reinfeccion (6,14,30-31). Desde el punto de vista fisiopatologico CT genera inflamacion e infeccion persistente (originada por la entrada de los cuerpos elementales a las celulas) que puede durar meses o anos en el area endocervical y/o perianal, por lo que factores como resistencia al tratamiento, infecciones repetidas, o un tratamiento antimicrobiano tardio favorecen la invasion a los organos genitales femeninos superiores, como los ovarios o las trompas de Falopio (32), ocasionando dano en los tejidos cercanos, produciendo enfermedad pelvica inflamatoria, infertilidad y convirtiendose en un cofactor de cancer de ovario (33) y cancer cervical, principalmente en celulas escamosas de cervix (30)., Esta inflamacion cronica favorece la infeccion por Virus de Papiloma Humano (VPH) (31).

Las particulas infecciosas de CT invaden la superficie mucosa del tracto genital femenino y pueden persistir por un largo tiempo (34). En mujeres causa uretritis, salpingitis, endometriosis y cervicitis, cuyos sintomas iniciales incluyen flujo vaginal intermitente, intermenstrual y/o despues de las relaciones sexuales puede estar acompanado de sangrado. Si no se trata a tiempo, la infeccion progresa hacia la parte superior del aparato reproductor ocasionando la enfermedad pelvica infla matoria (4% a 12%), dolor pelvico cronico (18% a 24%) y otras secuelas reproductivas, que pueden ser asintomaticas y generan complicaciones severas como infertilidad del factor tubular (6% a 21%), embarazo ectopico (7% a 9%), muerte fetal o parto prematuro (35-38).

Ademas, se ha reportado que el neonato puede infectarse durante el parto natural al tener contacto con las membranas mucosas (ojos, orofaringe, tracto urogenital y recto), con el tejido cervico y secreciones infectados., Igualmente, puede presentar conjuntivitis (tracoma) despues de 5 a 12 dias de nacimiento, y neumonia del 1 a 3 meses de edad con cuadro subagudo y afebril (39).

En hombres causa la uretritis no gonococica y en mas del 50% son asintomaticos. Tambien pueden presentarse complicaciones como epididimitis o infeccion en los ductos espermaticos. Estas infecciones conllevan a complicaciones como la uretritis, prostatitis, epididimitis, estenosis de uretra y conductos deferentes con el riesgo de esterilidad por azoospermia. En hombres que tienen sexo con hombres, se presenta el LGV y estenosis rectal; ademas, dicha infeccion se ha relacionado con el sindrome de Reiter (uretritis, artritis reactiva y uveitis) (18,25).

Tratamiento convencional contra la infeccion de CT

De acuerdo con la OMS y el Centro de Prevencion y Control de enfermedades (CDC) (18), el tratamiento para la clamidiasis no complicada incluye la utilizacion de doxiciclina (100 mg dos veces por dia durante 7 dias) y azitromicina (1 g en una dosis, indicado principalmente en mujeres embarazadas) como regimen convencional (18,40-41). Mientras que, amoxicilina, eritromicina, ofloxacina y tetraciclina se emplean como regimen alterno (42), estos tratamientos presentan una eficacia entre el 96% a 98%., Sin embargo, aunque en algunos casos se resuelve la infeccion, estos no mejoran los danos ocasionados en el tejido (41-43).

Se han visto fallas en el tratamiento, complicandose el panorama con los casos asintomaticos, pues en infecciones cervicales pueden pasar desapercibidas hasta por 4 anos. No obstante, la persistencia o la repeticion de la infeccion ocurre entre 10% y 15% de las mujeres que han sido tratadas (18). Diversos estudios han demostrado que la persistencia de la infeccion puede ser ocasionada por fallas en el tratamiento (8,44-46)., Uno de los factores que contribuyen al aumento de casos, es la persistencia de la infeccion inicial debido a la presencia constante de cuerpos elementales que pueden invadir una nueva celula y generar la reinfeccion, al encontrarse esta persistencia de la enfermedad, diversas investigaciones se han centrado en el bloqueo o inhibicion de los cuerpos elementales su ingreso a la celula (47). Esta situacion deja un mal pronostico de este problema de salud publica, donde la fitoterapia proporciona nuevas alternativas terapeuticas.

Tratamientos alternativos de medicina tradicional contra CT

Existen al menos cuatro razones para realizar investigaciones sobre nuevas terapias antichlamydiales. En primer lugar, la persistencia de los cuerpos elementales de CT desde la infeccion inicial. La segunda razon es la resistencia a los antibioticos (tetraciclina, doxiciclina, azitromicina y ofloxacina). En tercer lugar, la aparicion de resistencia a los antibioticos por parte de otros patogenos, debido al uso constante de estos. Por ultimo, el dano a la microbiota por el uso prolongado de antibioticos de amplio espectro, lo cual puede producir disbiosis vaginal, lo que a su vez puede terminar en una vaginosis por Candida spp (48). Dada la importancia de los cuerpos elementales para la reaparicion de la enfermedad, diversas investigaciones se han centrado en el bloqueo o inhibicion de su ingreso a la celula (49).

Con el fin de buscar terapias alternativas a los medicamentos antibacterianos para el tratamiento de infecciones causadas por CT, que sean eficaces y que no causen resistencia, investigaciones recientes se enfocan en el estudio de extractos de plantas y metabolitos secundarios aislados de plantas, reconociendo un amplio rango de compuestos que en diferentes estudios han demostrado actividad antimicrobiana, muchos de los cuales han exhibido actividad antichlamydial in vitro, encontrandose flavonoides, cumarinas, terpenoides y alcaloides. Los autores sugieren ademas el empleo de formulaciones "poliherbales" promisorias para la prevencion y control del desarrollo de la resistencia al tratamiento (43). De acuerdo con lo anterior, la fitoterapia podria proporcionar nuevas alternativas de tratamiento mediante el descubrimiento de extractos y/o fracciones obtenidos de plantas medicinales que sean eficaces y seguros.

Actualmente la OMS reconoce que cerca del 80% de la poblacion en paises en via de desarrollo depende de la Medicina Tradicional (MT) para satisfacer sus necesidades sanitarias y al menos el 70% de las formulas farmaceuticas utilizadas en la actualidad provienen de elementos naturales (50). En Latinoamerica las poblaciones emplean la MT como resultado de circunstancias historicas y creencias culturales (42). Colombia es reconocido como el segundo pais a nivel mundial en diversidad de especies vegetales de las cuales cerca de 6000 cuentan con propiedades medicinales (51-52), lo que convierte a sus especies vegetales en una fuente de conocimiento con potencial terapeutico para el tratamiento de enfermedades en salud publica como la clamidiasis.

Los productos naturales abarcan una amplia variedad de compuestos bioquimicos, entre los cuales los metabolitos secundarios de plantas representan el grupo mas amplio, siendo los polifenoles el grupo con mas investigaciones relacionadas al tratamiento de Chlamydiaceae. Tambien es importante mencionar los compuestos lipidicos y proteinaceos que han demostrado una actividad antichlamydial, al igual que otros metabolitos celulares y los probioticos que han revelado un potencial efecto negativo contra las infecciones por clamidias (53). Otros metabolitos de interes son los taninos, cumarinas, terpenos, alcaloides, aceites esenciales, lectinas, polipeptidos, glicosidos y saponinas (54).

Se han realizado diversas investigaciones a lo largo de los anos que han permitido encontrar compuestos utiles, la mayoria de los cuales se centran en la medicina tradicional de cada uno de los continentes (61-63). Una investigacion realizada por Al-Marzooky en 1981 sobre medicina etnobotanica arabe, permitio corroborar la actividad antibacteriana de un extracto de trufa hervida de Terfezia claveryi, indicando que todos los extractos acuosos, polares y no polares de esta hierba mostraban una buena actividad antichlamydial (55). De igual manera un estudio realizado por Zaretzy y colaboradores en 1995 (56), demostro el bloqueo de la infeccion empleando polianiones sulfatados en una linea de epitelio cervical.

De igual forma Vermani y colaboradores en 2002, proponen que prescripciones topicas de berberina, el cual es un alcaloide de tipo isoquinolinico cuya eficacia y seguridad clinica ha mostrado ser comparable con la sulfacetamida, pueden ser efectivas para el tratamiento de la infeccion por Chlamydia (57). Por otra parte, estudios etnobotanicos han permitido la identificacion y el aislamiento de metabolitos con actividad antichlamydial entre los mas reconocidos se encuentra la berberina (43, 58-60), empleada en el tratamiento de tracoma ocular (58), infecciones vaginales (43, 57) y en paciente con uretritis y cervicitis (64). En Colombia este compuesto ha sido identificado en Berberis aquifolium, Berberis vulgaris e Hydrastis canadensis idifolia colectada en cercanias a Bogota (57). Tambien se ha encontrado en Zanthoxylum monophyllum, una rutacea colectada en la Sierra Nevada de Santa Marta, con propiedades citotoxicas en lineas celulares de tumor de seno, colorrectal, laringe y gastrico (65).

De igual manera, Muschiol y colaboradores en 2006 (66), demostraron que el empleo de INP0400, una molecula pequena perteneciente a las hidrazonas, inhibe la replicacion intracelular e infectividad de CT mediante microscopia de inmunofluores cencia. Investigaciones realizadas por Adedapo en 2008 y Korir en 2011 permitieron determinar actividad antichlamydial en Erythrina abyssinica y Calpurnia aurea respectivamente. Ese ultimo ano, Entrocassi evaluo una infusion al 10%, un extracto metanolico y un extracto de cloruro de metileno de Hydrocotyle bonariensis. Esta es una planta herbacea que crece en norte y centro de la Argentina, empleada en etnomedicina como antiseptica, diuretica y estimulante., Tambien fue estudiada frente a aislamientos clinicos de CT, el extracto de cloruro de metileno demostro una inhibicion del 99% a 100 % del ingreso de los cuerpos elementales a la celula. Por otro lado tanto la infusion al 10% como el extracto metanolico no demostraron actividad (67).

Una investigacion realizada por Semenya en 2013, busco analizar la medicina tradicional de los curanderos Bapedi de la provincia de Limpopo en Sudafrica, y se pudieron identificar ocho especies de plantas antichlamydiales: Aloe marlothii subsp. marlothii, Eucomis pallidiflora subsp. Pole-evansii, Gethyllis namaquensis (Schonland) Oberm, Hypoxis obtusa Burch. Ex Ker Gawl, Kleinia longiflora DC, Protea caffra subsp. cafra, Tribulus terrestris L, y Ziziphus mucronata Willd. Es importante resaltar que la mayoria de las terapias efectivas resultaban de la mezcla de varias plantas (68).

En una revision reciente realizada por Protoz y Cho en 2015, sobre productos naturales para el tratamiento de tracoma e infecciones por CT, se evidencia la amplia gama de compuestos que en diferentes estudios han demostrado actividad antimicrobiana, muchos de los cuales han exhibido actividad antichlamydial in vitro. Dentro de estos compuestos se encuentran flavonoides, cumarinas, terpenoides, alcaloides y peptidos; los cuales han tenido una respuesta favorable como tratamiento de infecciones bacterianas (43). En esta misma revision se resaltan los usos del "Praneem", una crema en base acuosa para aplicacion topica que contiene tres principios activos: extracto purificado de semillas de Azadirachta indica (neem), hidrocloruro de quinina y extracto de saponinas del pericarpio de

Sapindus mukorossi. La efectividad y confianza de este producto se confirman con estudios realizados en India, Brasil, Egipto y la Republica Dominicana (57, 69). Finalmente, un estudio en el Hospital Safdarjung, Nueva Delhi, determino que para el octavo dia de aplicacion, CT habia sido eliminada de la region cervicovaginal (69). Esta preparacion tambien ha demostrado actividad antibacteriana y antifungica contra Gardnerella vaginalis y Candida albicans (69).

Otros estudios realizados por Nardini y colaboradores en 2016 (70), demostraron la importancia de metabolitos tipo acidos organicos que representan una barrera de defensa importante frente a la infeccion por CT. Mas adelante una investigacion muy importante realizada por Zigangirova y colaboradores en 2017, evaluo la actividad antichlamydial del licopeno, uno de los principales carotenoides de la dieta que esta presente en el tomate y algunas otras frutas (71). Esta investigacion logro determinar la toxicidad del licopeno sobre clamidia con la prueba de MTT (BioVision, EE. UU.) 24 horas despues de la adicion al cultivo celular., Estos hallazgos confirmaron un efecto inhibidor del crecimiento de Chlamydia del 90%, los resultados se confirmaron por inmunofluorescencia y por microscopia electronica (72). Los investigadores sugieren que el licopeno tiene antioxidantes que son capaces de bloquear la replicacion de Chlamydia en las celulas del huesped, y recomiendan seguir realizando investigaciones sobre este efecto antioxidante (73).

Conclusiones

CT es un microorganismo de alta prevalencia mundial, por lo que se resalta la importancia de su estudio basico en Colombia, ya que como se menciono, por su asintomatologia, persistencia y por el desarrollo de infeccion cronica puede verse asociado al desarrollo de enfermedades ginecologicas como el cancer de ovario (74-75).

Si bien es cierto que se ha ahondado en la busqueda de nuevas terapias que han permitido el desarrollo de varios tratamientos alternativos de medicina tradicional contra CT, aun es necesario realizar investigaciones en este campo para poder encontrar un tratamiento optimo y seguro contra la clamidiasis.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen conflicto de interes.

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Daniela Lara Gutierrez [1], Ruth Melida Sanchez Mora [2]

[1] Bacteriologa Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Joven Investigadora, Colciencias. Grupo de Investigacion Biotecnologia y Genetica, UCMC, Bogota D.C, Colombia.

[2] PhD Biotecnologia. MSc Genetica Humana. Docente Bacteriologia-Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Bogota D.C, Colombia.

Correspondencia: rmsanchezm@unicolmayor.edu.co

Calle 28 No. 5B-02. Telefono 2418800. Ext 289 Recibido: 30/06/2018

Aceptado: 31/08/2018

Leyenda: Figura 1. Ciclo de vida de Chlamydia trachomatis.
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Author:Lara Gutierrez, Daniela; Sanchez Mora, Ruth Melida
Publication:NOVA
Geographic Code:0DEVE
Date:Jul 1, 2018
Words:5670
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