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Trasplante de tejido retiniano y de celulas progenitoras retinianas: una promesa terapeutica para pacientes con enfermedad de la retina.

Retinal tissue transplantation and retinal progenitor cells: A therapeutic promise for patients with retinal disease

INTRODUCCION

Las enfermedades retinianas de mayor incidencia global son: la retinopatia diabetica, la degeneracion macular relacionada con la edad y la retinitis pigmentosa. Una encuesta dirigida por la Fundacion Americana para los Ciegos hallo que los diabeticos le tienen mas temor a quedar ciegos que a la muerte prematura. (1,2)

La Organizacion Mundial de la Salud calculo en 2002 que 8,7% de las personas ciegas en el mundo padecian degeneracion macular. La prevalencia de las formas avanzadas de esta enfermedad aumenta con cada decenio despues de los 50 anos y llega al maximo despues de los 80. (3) En los Estados Unidos la tasa de prevalencia de la forma neovascular es de 0,1% en las personas de 43 a 54 anos de edad, y aumenta a 7,1% en los mayores de 75 anos. En cuanto a la forma no neovascular, las tasas de prevalencia en los mismos grupos de edad son de 8 y 30%, respectivamente. (4) Los factores de riesgo reconocidos para el desarrollo de esta enfermedad incluyen: antecedentes familiares de la misma, edad avanzada, tabaquismo, baja ingesta dietetica o bajas concentraciones plasmaticas de vitaminas antioxidantes y de zinc, y raza caucasica (mayor probabilidad de desarrollar la degeneracion macular humeda, que es la de peor pronostico); otros posibles factores de riesgo serian; el sexo femenino, iris claros, enfermedad cardiovascular y exposicion prolongada a la luz solar. (5)

La degeneracion macular se clasifica en dos tipos: el primero es la degeneracion no neovascular o seca, en la cual se observan drusas (excrecencias hialinas en la capa de Bruch de la coroides) y la alteracion visual es minima. Las drusas mayores de 63 mm, que por lo general son blandas, implican un riesgo posterior de degeneracion neovascular o humeda o de atrofia geografica. (3). Las drusas duras son menores de 63 mm y se acompanan de hiperpigmentacion del epitelio pigmentario retiniano. Estas ultimas son de baja gravedad, no causan perdida marcada de la agudeza visual, pero pueden asociarse con leve metamorfopsia (cambio en la forma de los objetos visualizados), perdida de la velocidad lectora y sensibilidad de contrastes afectada. La degeneracion no neovascular por lo general avanza a la forma de atrofia geografica. Esta consiste en areas bien delineadas de hipopigmentacion o despigmentacion foveal, debido a ausencia o atenuacion grave del epitelio pigmentario retiniano. La mayoria de estas lesiones ocurren en patrones correspondientes a la regresion de drusas previas. En la forma neovascular hay desprendimiento retiniano seroso o hemorragico y neovascularizacion coroidea, lo que causa escape de suero y sangre, edema macular, decoloracion y cicatrices disciformes. (3,6)

El tratamiento actual incluye la fotocoagulacion con laser de la neovascularizacion coroidea. Este procedimiento tiene la desventaja que al incidir el rayo laser sobre la macula puede destruirla, causando mayor perdida de la vision. (7) Actualmente se estan utilizando diversos inhibidores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, por la sigla de Vascular endotelial growth factor) como los siguientes: el pegaptanib (el primero que se uso), el ranibizumab (que se encuentra en estudio de fase III), la VEGF-trap (una proteina de fusion recombinante humana, que se une al receptor del VEGF bloqueando su union, con lo que le impide llevar a cabo su funcion angiogenica, actualmente en estudio de fase I/II), el Sirna-027 (por la sigla de Short interfering RNA) es un ARN modificado que interfiere la produccion del VEGF porque inhibe la transcripcion genetica (se encuentra en estudio de fase II) y el mesilato de ruboxistaurina (un inhibidor selectivo de la isoforma [beta] de la fosfoquinasa C, PKC, por la sigla de phosphokinase C). (8) Se estan estudiando otros metodos, como la terapia fotodinamica que induce la produccion local de aniones superoxido y de otras especies reactivas del oxigeno para la destruccion de la neovascularizacion. Alternativas de tratamiento aun por desarrollar son: la cirugia submacular, la radioterapia con rayo externo, la translocacion retiniana prequirurgica o prefotocoagulativa, la protesis electronica y la terapia genica. (5) A excepcion de las dos ultimas, todas las anteriores causan destruccion, no solo de la proliferacion vascular patologica, sino tambien de las celulas normofuncionantes de la retina. Otras dos tecnicas, que motivan esta revision, estan surgiendo con vigor: el trasplante de retina y el uso de celulas madre o de celulas progenitoras de la retina, pues han demostrado ser procedimientos seguros, sin danos colaterales a la retina, pero deben ser perfeccionados para obtener mejores resultados en los seres humanos.

TRASPLANTE DE RETINA

El primer trasplante retiniano lo hizo Tansley en 1946. (9) Demostro rasgos de diferenciacion retiniana en tejido ocular embrionario trasplantado a los cerebros de ratas jovenes. Turner (10) consiguio hacer un trasplante usando tejido retiniano de ratas neonatales y evidencio posteriormente aceptacion, diferenciacion y supervivencia del injerto. Se observo ademas que cuanto mas joven era el organismo donante del tejido mas exitosa era la supervivencia del injerto, siempre y cuando el tejido obtenido no fuera muy inmaduro (por ejemplo, menor de 16 semanas de gestacion, en el caso de un estudio llevado a cabo con neurorretinas de conejos). (11) Debido a estos resultados, desde ese momento la gran mayoria de los estudios que se llevan a cabo tanto en animales como en seres humanos utilizan retinas fetales, no neonatales.

No se han podido obtener datos que indiquen una mejoria en la funcionalidad de la retina trasplantada; pero si se ha demostrado, por los estudios de Humayun y colaboradores, (12) que el procedimiento para transferir el tejido retiniano es seguro y confiable, y no se ha documentado rechazo del injerto por parte del receptor, ni muerte de las celulas del mismo por apoptosis o por cualquier otra forma de anulacion de su actividad. (12) Uno de los procedimientos consiste en usar una suspension de microagregados del tejido retiniano del donante, lo cual es menos traumatico al inyectarlo al receptor; sin embargo, en varios casos, los microagregados no han podido organizarse en capas retinianas, sino que se aglutinan. (13) Una tecnica que evita el problema de la aglutinacion es la de preparar hojas de fotorreceptores, ya sea usando un vibratomo (14) o haciendo ablacion con laser excimer, (15) pero estos son procedimientos mas dificiles.

En modelos animales se ha logrado establecer sinapsis nerviosas entre las celulas fotorreceptoras implantadas y las nativas (16) pero sin verdadera mejoria de la vision; solo se ha obtenido mejoria en terminos de percepcion de la luz, pero no en cuanto a seguir movimientos, percibir formas y ver en tres dimensiones. (16)

La edad gestacional optima para extraer el tejido retiniano, segun Ghosh y colaboradores, (11) es entre las 14 y 16 semanas. Segun O'Brien y colaboradores, (17) aparentemente esto se debe a que a esa edad es cuando las celulas precursoras ya han generado fotorreceptores de los tipos baston y cono. Ese periodo coincide con la epoca ideal para extraer celulas progenitoras retinianas, pero el limite inferior de tiempo se extiende solo hasta la undecima semana de gestacion, porque los fotorreceptores de tipo cono comienzan a aparecer entre las semanas decima y undecima. (17) Los fetos usados para estos estudios son producto de mujeres embarazadas a quienes se les han practicado abortos terapeuticos.

Los estudios de estas terapias en humanos aun no han dado resultados optimos. Humayun y colaboradores12 hicieron trasplantes de retina fetal a pacientes con retinitis pigmentosa y degeneracion macular relacionada con la edad, ambas en etapas ya avanzadas de degeneracion. A los dos meses de haber trasplantado las retinas, encontraron ligera mejoria en el umbral de adaptacion a la oscuridad de algunos pacientes, la cual desaparecio en la mayoria entre los 3 y 13 meses. Tambien hubo cambios transitorios en la electrorretinografia (ERG) y en la oftalmoscopia de escaneo laser de algunos pacientes en el periodo posoperatorio inmediato, pero dejaron de ser evidentes a los 3-4 meses. Otros estudios han reproducido estos resultados. (18,19)

En los modelos muridos se han documentado cambios en los comportamientos de los animales a la estimulacion luminica despues del trasplante de retina pero no con la inyeccion de celulas madre retinianas u otros productos neuronales. (20) Aun falta evaluar nuevas tecnicas como trasplantes repetidos e induccion de la secrecion de proteinas propias del tejido para aumentar las posibilidades de conexion sinaptica adecuada entre el injerto y su receptor. Los resultados obtenidos en modelos muridos prometen futuros avances, por lo que no se puede descartar la posibilidad de que algun dia se llegue a hacer estos trasplantes con resultados favorables en humanos.

CELULAS MADRE EMBRIONARIAS, PROGENITORES RETINIANOS, ESTIMULANTES DE LA PROLIFERACION CELULAR

Se define a las celulas madre como las que tienen capacidades clonogenica y autorrenovadora y que se diferencian en multiples lineas celulares. Las tienen tanto los embriones como los adultos; las celulas madre embrionarias tienen la capacidad de generar cualquier celula terminalmente diferenciada, mientras que las de los adultos solo pueden diferenciarse en celulas del tejido embrionario especifico donde se encuentran localizadas. (21-23) Los estudios iniciales in vivo se efectuaron con celulas marcadas y no seleccionadas, derivadas de la medula osea. (24) Luego de trasplantar esas celulas en animales se ha observado que se pueden obtener, dependiendo de las condiciones, diferentes tejidos como fibras musculares, (25) hepatocitos, (26) microglia y astroglia (27) y tejido neuronal. (28) Actualmente muchas areas de la medicina estan explorando como utilizar estas propiedades de las celulas madre para beneficio de los pacientes; los avances mas notables han sido en neurologia y cardiologia. Colombia no se ha quedado atras en esto: Senior y colaboradores (29) han hecho, en pacientes con falla cardiaca por cardiopatia isquemica, implantes transendocardicos de celulas madre derivadas de medula osea. Varios pacientes han tenido mejoria sustancial en la calidad de vida con esta terapia.

Gracias a las celulas madre se han hecho grandes avances en el tratamiento de enfermedades que se deben a defectos en la cornea, la sustancia negra, la piel, el corazon y muchos otros organos. En el caso de la retina, es posible utilizar tres tipos de celulas: las progenitoras retinianas provenientes de embriones, las celulas madre retinianas del epitelio ciliar y las celulas madre mesenquimales, extraidas de la medula osea. Se han conseguido muy buenos resultados con las celulas progenitoras retinianas, pero la dificil obtencion en algunos paises por motivos legales y eticos limita su uso.

En Japon, un grupo de investigadores (30) encontro resultados similares con el uso de celulas progenitoras retinianas y el de celulas madre mesenquimales; estas ultimas son mas asequibles, ya que se extraen por aspirado de medula osea o sangre periferica y se pueden cultivar para inyectarlas por via intravitrea. Ademas, se trata de un injerto de celulas autologas porque proceden del mismo paciente; sin embargo, en este estudio, solo los progenitores retinianos expresaron rodopsina, una sustancia que se considera como marcador de produccion por parte de las celulas fotorreceptoras retinianas. En Brasil, un grupo de investigadores solo ha utilizado celulas madre mesenquimales, con buenos resultados respecto a su incorporacion. (31)

El uso de celulas madre o de celulas progenitoras retinianas puede ser muy benefico para las diferentes enfermedades que afectan a la retina. Se sabe que la degeneracion macular ataca los conos, la retinitis pigmentosa, tanto los conos como los bastones, y en el glaucoma hay perdida de las celulas ganglionares. En todas estas enfermedades, las demas neuronas retinianas permanecen intactas en sus respectivas capas. Por tanto, la premisa de las terapias con celulas madre para tratar las enfermedades degenerativas oculares es reemplazar las neuronas faltantes con unas nuevas que se integren al espacio vacio dejado por las celulas muertas y se conecten al resto de la red neuronal, restableciendo la vision. (32)

Aun no se ha intentado el trasplante de celulas progenitoras retinianas en seres humanos, y los resultados en modelos muridos no han sido satisfactorios. Una de las principales dificultades ha sido conseguir mejor diferenciacion e integracion de las celulas a los tejidos afectados. Para ello, MacLaren y colaboradores (33) han propuesto aumentar el numero de celulas progenitoras trasplantadas; una alternativa ha sido el desarrollo de un coctel que incluye cultivos con diferentes factores de crecimiento, con lo cual han conseguido direccionar celulas madre embrionarias humanas hacia celulas progenitoras retinianas, y han llegado a obtener fotorreceptores maduros de tipo baston.

MacLaren y colaboradores (33) trasplantaron celulas progenitoras retinianas en modelos muridos, algunas de las cuales migraron hacia la parte interna de la retina, se diferenciaron y se integraron a las celulas nativas. Sin embargo, solo 0,03 a 0,1% de las celulas trasplantadas se integraron y establecieron conexion sinaptica, lo cual indica que es necesario en futuros experimentos hallar una forma de inducir, sea genetica o quimicamente, la integracion de la totalidad de las celulas trasplantadas.

Lamba y colaboradores, (34) en un experimento in vitro, tomaron celulas madre embrionarias humanas y las sometieron a la accion de varios mediadores, como algunos antagonistas de la b-catenina, el factor de crecimiento relacionado con la insulina (Insulin-like growth factor 1, IGF-1), el cual induce en estas celulas la diferenciacion hacia progenitoras retinianas, y el factor de crecimiento fibroblastico (Fibroblastic growth factor, FGF). Luego del estimulo, las celulas madre expresaron gran cantidad de marcadores para celulas ganglionares y amacrinas, asi como para celulas horizontales. Tambien encontraron marcadores para fotorreceptores, aunque en menor cantidad. Se comprobo que estas celulas eran funcionales porque los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) respondian satisfactoriamente a este y al glutamato. La baja cantidad de fotorreceptores incide de manera importante en las enfermedades de la retina. Para aumentar la diferenciacion hacia fotorreceptores, las celulas nuevas fueron co-cultivadas in vitro junto con dos extractos de retinas muridas: uno de ratones salvajes normales y otro de ratones alterados con una mutacion genetica que promueve el desarrollo de degeneracion retiniana. En ambos, las celulas nuevas humanas se integraron eficazmente a las retinas y aumento el numero de celulas que se diferenciaron hacia fotorreceptores, expresando marcadores para rodopsina y opsina.

Canola y colaboradores (35) obtuvieron resultados similares a los de Lamba antes de hacer el co-cultivo con retinas muridas. Inyectaron las celulas madre retinianas muridas en dos tipos de ratones: unos con retinas normales y otros con degeneracion lograda por mutacion genetica. Luego de la inyeccion de las celulas madre por via subretiniana en los ratones sanos, se observo migracion de las celulas hacia la zona entre el epitelio pigmentario y la neurorretina; al cabo de siete dias, las celulas permanecian en el mismo lugar, y solo hubo migracion hacia zonas de la neurorretina que habian presentado algun tipo de dano. A los ratones con degeneracion retiniana, se les inyectaron las celulas por via subretiniana, y al cabo de cuatro semanas la gran mayoria de estas habian migrado hacia la capa de celulas ganglionares y se habian diferenciado hacia este tipo celular; otra porcion migro hacia la capa plexiforme interna y se diferenciaron hacia celulas de la glia. Solo una minima cantidad expreso marcadores para rodopsina que desaparecieron luego de una semana. En este mismo estudio se inyectaron celulas madre retinianas a ratones mas jovenes, con una enfermedad degenerativa en etapas mas tempranas que la de los ratones mencionados anteriormente, y esas celulas lograron incorporarse morfologicamente a la capa nuclear externa. Inclusive, algunas expresaban recoverina (una proteina sintetizada por celulas fotorreceptoras). Pero aun asi, la mayoria de las celulas inyectadas se diferenciaban hacia celulas ganglionares y gliales, lo que demuestra que ese es el destino predominante de las celulas madre inyectadas en la retina. (35) En otros ensayos se ha logrado obtener la expresion de rodopsina y opsina y tambien modificaciones de los patrones conductuales en los modelos muridos con la estimulacion luminica luego de inyecciones transesclerales de celulas progenitoras retinianas. (36)

El factor de crecimiento derivado del endotelio vascular (VEGF del ingles: vascular endothelium-derived growth factor)es un potente factor de crecimiento conocido por jugar un papel importante en la formacion y el mantenimiento de las estructuras vasculares. (37,38) Estas funciones son mediadas a traves de dos de sus receptores tipo quinasas de tirosina: VEGFR1/Flt1 y VEGFR2/Flk1. (39) Recientemente se ha reportado que el VEGF es una importante molecula de senalizacion para proteccion neuronal y neurogenesis. (40-46) Algunos analisis in vivo e in vitro han sugerido que el VEGF puede estimular la proliferacion de celulas madre progenitoras neuronales en el cerebro, mediada por el receptor VEGFR2/Flk1. (47-50) Nishiguchi y colaboradores (51) obtuvieron la primera evidencia de que las celulas progenitoras retinianas necesitaban para su proliferacion el estimulo del VEGF: estudiaron el papel jugado por los VEGF en la proliferacion de celulas progenitoras en modelos muridos recien nacidos con una mutacion homocigotica que produce degeneracion retiniana hereditaria. Estas celulas, que presentaban receptores VEGFR2 pero no VEGFR 1, podian llegar a expresar rodopsina. Ademas, luego de la exposicion de las retinas al VEGFR 2 en el noveno dia posnatal, se incremento el numero de celulas progenitoras retinianas en un 61%, in vitro, y con una sola inyeccion intravitrea in vivode VEGFR2 la proliferacion celular aumentaba en un 138%.

Se ha encontrado que el cuerpo ciliar parece contener celulas madre retinianas que normalmente se encuentran quiescentes, pero si se las estimula luego de un dano retiniano pueden llegar a proliferar y diferenciarse en los diversos tipos de celulas que se encuentran en la retina, incluidas las ganglionares y los fotorreceptores. Nickerson y colaboradores (52) indujeron dano de las celulas ganglionares retinianas por axotomia, con lo cual aumento la proliferacion de celulas madre en el cuerpo ciliar, incluso antes de la muerte de las celulas ganglionares, y su efecto se mantuvo durante el tiempo que corresponde con la tasa pico de muerte celular ganglionar. Se encontraron varios de los marcadores retinianos, asi como recoverina que es exclusiva de los fotorreceptores.

En los mamiferos, la actividad posnatal neurogenica queda abolida, para propositos practicos, al llegar a la adultez. Solo se ve actividad posnatal de las celulas progenitoras retinianas en los vertebrados inferiores, como en los peces (regeneracion continua del epitelio pigmentario retinano), (53) en los anfibios (regeneracion continua del margen ciliar),54 y en vertebrados superiores no mamiferos, como los pollitos recien nacidos, en condiciones patologicas. (55,56) Nickerson y colaboradores (52) identificaron recientemente una poblacion de celulas positivas para un marcador de proliferacion retiniana (nestina) en el epitelio pigmentario ciliar. Estas celulas CE (ciliary epithelium), llamadas tambien celulas madre retinianas (retinal stem cells, RSC)han sido identificadas en roedores y en seres humanos. (57,58) Las RSC difieren de muchos otros precursores neuronales en que pueden proliferar in vitro en ausencia de factores mitogenicos, y en que no son abolidas durante el desarrollo despues de la delecion genetica de la proteina fibrilar glial acida. (57,59) Otras celulas, como las gliales de Muller en los mamiferos adultos, entran nuevamente al ciclo celular y son sometidas a gliosis reactiva en respuesta a lesiones excitotoxicas en la retina, (60) regulan positivamente la maquinaria progenitora apropiada cuando se exponen a factores de crecimiento exogenos61 y, en algunos casos, generan una progenie parecida a neuronas in vivo (62) e in vitro. (63)

CONCLUSIONES Y EXPECTATIVAS

Es necesario continuar haciendo estudios para poder lograr eficacia en la integracion y diferenciacion de las celulas progenitoras hacia fotorreceptores. Se requieren, por ejemplo, experimentos con celulas madre embrionarias humanas in vivo en modelos muridos para, a partir de alli, poder hacer el salto hacia la reproducibilidad de los resultados en seres humanos. Debido a algunos resultados poco alentadores, podria parecer, a simple vista, que la posibilidad de la recuperacion de la vista en pacientes con enfermedades retinianas se encuentra aun a anos luz. Pero en pocos anos se han hecho grandes avances. Hemos visto que el trasplante de retina es seguro y confiable y que no hay rechazo por parte del receptor; aun quedan muchos problemas por solucionar, como el de lograr inducir mejores conexiones sinapticas.

Las investigaciones con celulas madre han dado resultados muy positivos como terapia para el penfigoide ocular y el sindrome de Stevens-Johnson en donde son destruidas las celulas limbicas de la cornea, en la enfermedad de Parkinson que ataca neuronas productoras de dopamina, y en la regeneracion del musculo cardiaco con aumento en la fraccion de eyeccion de pacientes con cardiomiopatia dilatada. Todas estas enfermedades ocurren en tejidos que antes se creia que no podian regenerarse, y los resultados han sido sorprendentes. Asi que es muy factible que en un futuro se puedan obtener los mismos resultados con las enfermedades retinianas. Es necesario averiguar cuales son las causas bioquimicas por las que en los trasplantes de tejido retiniano en modelos muridos se obtienen muy buenos resultados a mediano plazo. De esta manera se lograria acercarse a la meta de disminuir de forma drastica los casos de ceguera y aumentar asi la calidad de vida de quienes la padecen.

AGRADECIMIENTOS

Agradezco la labor de edicion del doctor Jorge Mario Sanchez Caraballo.

Recibido: enero 09 de 2009

Aceptado: agosto 03 de 2009

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Diana Estefania Jimenez Guerrero [1]

[1] Medica general, Universidad del Norte, Barranquilla, Colombia. Residente de primer ano de Oftalmologia, Universidad CES, Medellin, Colombia. Direccion: hey_missdeejay@yahoo.com
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Author:Jimenez Guerrero, Diana Estefania
Publication:Iatreia
Article Type:Perspectiva general del procedim
Date:Mar 1, 2010
Words:5697
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