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Transicion epitelio-mesenquima y migracion celular en celulas de la cresta neural y celulas metastasicas de carcinomas. Revision de la literatura.

Title: Epithelial-Mesenchymal Transition and Cellular Migration in Neural Crest Cells and Metastatic Carcinoma Cells. Literature Review

Introduccion

Las celulas de la cresta neural (CCN) constituyen una poblacion celular multipotente, capaz de originar diversos tipos celulares como neuronas, celulas gliales, miocitos lisos, condrocitos, odontoblastos, entre otros [1,2]. Una caracteristica notoria de las CCN es su capacidad migratoria. Han sido llamadas exploradores de los embriones, pues migran distancias extremadamente largas, siguiendo vias especificas y colonizando casi todos los tejidos del embrion [3]. Varias de las vias de senalizacion que controlan la migracion en las CCN tambien regulan la metastasis.

La cresta neural se desarrolla a partir de una pequena porcion del tubo neural dorsal [4]. Posteriormente, hacen una transicion epitelio-mesenquima (TEM), se desprenden y migran a sitios distantes para diferenciarse y formar los respectivos derivados. Dado que la TEM es una condicion necesaria para que las celulas tumorales adquieran la propiedad invasiva metastasica [3], las CCN constituyen un modelo excepcional para estudiar como los programas normales de desarrollo son usurpados durante la malignizacion. Por ejemplo, cuando el melanoma metastasico humano se trasplanta en el tubo neural de un embrion de pollo, las celulas del melanoma migran y se comportan como celulas de la cresta neural. Ello sugiere que las celulas tumorales del melanoma son capaces de responder a las senales que controlan la migracion de las CCN [5]. A menudo, estos tumores exhiben sobrexpresion y desregulacion de genes involucrados en el desarrollo de la cresta neural, en especial aquellos requeridos para la TEM y la migracion, lo cual se correlaciona con canceres altamente agresivos y metastasicos, y pronosticos pobres [6]

Materiales y metodos

Con el objetivo de obtener informacion actual acerca de las similitudes moleculares entre los procesos de migracion de las CCN y la metastasis, asi como de las moleculas y las vias de senalizacion que son comunes tanto en las celulas cancerosas como en aquellas provenientes de la cresta neural, se buscaron en las bases de datos PubMed-Medline y Scholar Google, los terminos MeSH neural crest cells, tumor progression, cancer y metastasis, cruzando el termino neural crest cells con los demas por medio del operador booleano AND. Se incluyeron articulos publicados desde 1997. Todos estos se sometieron a un analisis cualitativo por cada uno de los investigadores.

Similitudes entre la transicion epitelio-mesenquima y migracion de la cresta neural y las celulas metastasicas

La metastasis consiste en el desprendimiento de las celulas cancerosas desde un tumor primario, intravasacion de celulas tumorales, supervivencia en circulacion, extravasacion en un organo distante, angiogenesis y crecimiento sin inhibicion [7]. Muchos de estos eventos tambien se observan en los procesos de TEM durante la embriogenesis normal. Para que una TEM ocurra son necesarios multiples cambios morfologicos y funcionales celulares (desensamble de uniones celula-celula, remodelacion del citoesqueleto, perdida de la polaridad celular) y en el ambiente extracelular (degradacion de la membrana basal, invasion de la matriz fibrilar y construccion de complejos de adhesion con una nueva matriz extracelular) [6].

Se han descrito multiples genes importantes para conseguir dichos cambios en la TEM normal de la embriogenesis y en la metastasis (tabla 1). En ambas situaciones, la celula debe seguir senales moleculares que la conducen hacia sitios distantes especificos, asi como regular positivamente los mecanismos de supervivencia para soportar tales cambios.

Polaridad celular

La polaridad correcta es crucial para la fisiologia celular normal y la homeostasis tisular. La perdida de polaridad, la desorganizacion tisular y la proliferacion excesiva son caracteristicas del cancer [8]. La organizacion de las uniones entre las celulas epiteliales establece un dominio apical y otro basolateral. Las CCN premigratorias y las celulas tumorales no metastasicas forman un epitelio con polaridad tipica que se pierde con el objetivo de que estas migren, conforme las uniones estrechas se reemplazan progresivamente por uniones gap [3,9] (figuras 1a y 1b). No resultaria extrano que defectos en la polaridad celular esten implicados en la formacion de tumores metastasicos.

Se han descrito tres complejos principales implicados en la regulacion de la polaridad apico-basal de las celulas epiteliales: Scribble, Crumbs y Par [10,11].

[FIGURA 1 OMITIR]

* Cuando el factor de transcripcion Snaill reprime la transcripcion de Crumbs3, se anula la localizacion de los complejos Par y de las proteinas de polaridad celular del complejo Crumbs en las uniones estrechas [12]. Se cree que el rearreglo de estos complejos deberia ocurrir para permitir la migracion celular [6]

* El desensamble de Scribble causa perdida de polaridad, disminucion en la adhesion y, por lo tanto, migracion [13,14]. La perdida de Scribble es requerida por el oncogen Ras para mediar el aumento de la invasion in vitro en tumores oculares o de los discos imaginales de la antena en Drosophila [15,16]. Los tres miembros de Scribble son regulados negativamente en un gran numero de canceres, incluyendo cuello uterino, colon y melanoma [17,18]. PATJ del complejo Crumbs tambien se encuentra disminuida en cancer de cuello uterino y colon [19,20].

* PAR3 (miembro del complejo Par) esta suprimido en 15 % de los carcinomas primarios de celulas escamosas esofagicas y regulado a la baja en una serie de tejidos tumorales, incluyendo mama y queratoacantomas en la piel [21-23]. El complejo Par6-aPKC se ha identificado como un potencial supresor tumoral, pues se ha observado la desregulacion de Par6 en tumores de mama ERpositivos [24].

Todos estos datos apoyan la estrecha relacion causa-efecto entre la desregulacion de las proteinas basicas de polaridad celular y el cancer humano.

Uniones celula-celula y cambios en la adhesion celular

En los tejidos epiteliales, las celulas se adhieren entre si por medio de moleculas de adhesion celula-celula que forman uniones intercelulares especializadas [25]. Las cadherinas son una familia de proteinas de adhesion celula-celula que incluyen cadherinas clasicas, protocadherinas y cadherinas atipicas [26]. Tanto en CCN como en celulas metastasicas, la falta de cadherinas se correlaciona con el inicio de la migracion celular; por ejemplo, la perdida de cadherina-E se considera marcadora de TEM en celulas cancerosas metastasicas (figura 1a) y en CCN (figura 1b) [27,28]. Las cadherinas E y N son las prototipicas en los tejidos epiteliales y mesenquimales, respectivamente, y estan involucradas en la regulacion de eventos morfologicos como gastrulacion, neurulacion, cardiogenesis y somitogenesis [29]. Ademas de sus funciones durante la embriogenesis, la cadherina-E es importante para prevenir metastasis por su contribucion en la adhesion celula-celula y por su funcion reguladora negativa de senalizaciones de [beta]-catenina [30], una proteina de las uniones adherentes, con funcion de factor de transcripcion que simula la senalizacion canonica Wnt, importante tanto para el desarrollo normal como para la formacion del cancer [31]. Estudios de expresion reducida y de sobreexpresion en numerosos modelos de cancer (pancreas, mama, vejiga y pulmon) han demostrado que la cadherina-E participa en la inhibicion de la invasion [32,33] En el cancer de colon y el de mama se ha observado una correlacion entre la no expresion de cadherina-E y pobre pronostico [34,35]. Pacientes portadores de mutaciones germinales en el gen de la cadherina-E evidenciaron predisposicion para la propagacion de cancer gastrico y carcinoma lobular [36], lo cual confirma a la cadherina-E como supresor tumoral.

La sobreexpresion de cadherina-N tambien se ha observado en varios tumores (melanoma, mama y prostata) [37-39]. Cuando una celula cancerosa se adhiere a celulas endoteliales, se regula positivamente la via Src cinasa en la celula endotelial, se fosforila la [beta]-catenina, tanto la unida a cadherina-N como a cadherina-E [40]. Esto lleva al fracaso de la conexion intercelular entre dos celulas endoteliales adyacentes y la celula cancerosa se desliza entre ellas [40]. La expresion aumentada de cadherina-6 ha sido correlacionada con etapas avanzadas de carcinoma celular renal [41].

Se ha demostrado que la inhibicion de la expresion de cadherina-N se correlaciona con el desprendimiento de las CCN [42]. Este es un punto donde los paralelos de expresion de cadherinas entre la migracion de CCN y carcinogenesis se apartan, ya que la perdida de la cadherina-N durante la progresion metastasica solo ha sido observada en unos pocos canceres [9,39,43].

Normalmente, la cadherina-11 (cadherina-OB o CDH11) se expresa constitutivamente en celulas del estroma y celulas osteoblasticas [44], y su perdida de expresion en cancer de mama y prostata coincide con una mayor invasividad y mal pronostico (tabla 2) [38,45]. Modelos experimentales metastasicos de cancer de mama sugieren que la expresion aumentada de cadherina-11 promueve la supervivencia y migracion de dicho tumor hacia hueso, y en canceres de prostata humanos, la expresion de cadherina-11 aumenta con la progresion tumoral hasta metastasis linfatica y en particular osea [46,47]. Sin embargo, se ha demostrado que CDH11 actua como un inhibidor del crecimiento tumoral, motilidad y difusion celular en carcinomas comunes [48,49].

Existen otros complejos de union involucrados en la migracion de CCN. Por ejemplo, se ha demostrado que las uniones estrechas o que las especializaciones laterales mas apicales se pierden cuando las conexinas de las uniones gap son reguladas positivamente en CCN migratorias [50,51]. La localizacion aberrante de conexinas en algunas celulas tumorales se asocia con falta de funcion de las moleculas de adhesion celular; por el contrario, los niveles de conexinas no se correlacionan de forma especifica con el proceso metastasico [52,53].

Cambios en la expresion de proteinas de union tambien son observados durante la progresion tumoral. En lineas celulares de cancer de mama se ha demostrado que la sobrexpresion de ocludina disminuye la motilidad-invasividad in vitro e inhibe el desarrollo tumoral y la metastasis in vivo en ratones [54]. Estudios de expresion reducida de la misma proteina en lineas celulares de cancer de mama produjeron aumento de la invasividad [55].

Reorganizacion del citoesqueleto y GTP-asas rho

La migracion de las CCN requiere un estricto control de la adhesion celular, la dinamica del citoesqueleto y la motilidad celular [56]. Analogamente, la migracion de las celulas cancerigenas es fundamental para el proceso metastasico, donde tambien estan involucrados los reordenamientos del citoesqueleto de actina [57]. Los miembros de la familia de pequenas GTP-asas rho (figura 2) estan involucrados en la regulacion de multiples procesos celulares, por ejemplo, reorganizacion del citoesqueleto, contacto intercelular, regulacion de la expresion genica y control de la progresion del ciclo celular [58,59]. Cuando miembros de la subfamilia rho actuan sobre rho-cinasa (ROCK), este ultimo interactua con el citoesqueleto de actina promoviendo la formacion de fibras de estres y adherencias focales [57,60]. En contraste, la inhibicion de RhoB/RhoA (miembros de la subfamilia rho) conlleva el desensamble de fibras de estres y adherencias focales que permiten el desprendimiento de las CCN [61,62]

Durante la oncogenesis, la subfamilia rho tambien se ha relacionado con actividades promigratorias. Se cree que RhoA podria desempenar un papel en la proliferacion y supervivencia celular tumoral [63]. La RhoA constitutivamente activa puede estimular la transformacion o aumentar la invasividad de celulas tumorales in vitro. La participacion de RhoC en la progresion del cancer parece estar restringida en gran medida a la metastasis, por lo que se propone como un marcador de mal pronostico en diferentes canceres [63,64]. En un modelo de cancer de colon se encontro que la expresion de RhoC incrementa durante la TEM y contribuye a la migracion TEM-inducida [65]. Estudios en ratones por knockout para RhoC muestran que RhoC es imprescindible para la metastasis [64]. Una explicacion aparente podria ser que RhoC induce la produccion de factores angiogenicos (demostrado en cancer de mama) [66].

[FIGURA 2 OMITIR]

Contrario a RhoA y RhoC, RhoB es regulado negativamente en tumores humanos y su expresion se correlaciona inversamente con la agresividad del tumor [67]. Se ha propuesto a RhoB como supresor tumoral, ya que se activa en respuesta a estimulos como dano al ADN o hipoxia, y se ha informado un papel inhibitorio de la progresion tumoral, asi como funciones proapoptoticas [67]. El papel de RhoB en el trafico endosomal podria ser importante en la regulacion del suministro de proteinas de senalizacion a compartimentos intracelulares especificos, y esto podria influir en la proliferacion e invasion [63,68]:

La subfamilia Rac tambien parece ser importante para la progresion tumoral. Se ha observado una regulacion positiva de Rac1 en muchos tipos de canceres, y se correlaciona con un aumento en la progresion de la enfermedad (mama, estomago y testiculo) [69,70]. Rac1 estimula el proceso neoplasico, a menudo en concierto con Ras; de hecho, la inhibicion de Rac en modelos de carcinomas (piel, colorrectal) en ratones previene la formacion tumoral [71,72]. Rac1 podria contribuir a la proliferacion celular estimulando la expresion de ciclina D1, inducir la transformacion celular in vitro y regular la produccion de metaloproteinasas de la matriz (MMP, por su sigla en ingles) y sus inhibidores tisulares especificos llamados TIMP [60,73]. Asi, Rac activa puede mediar la perdida de las uniones adherentes en algunas situaciones y promover un fenotipo mas migratorio [71]. De manera similar, Rac2 y Rac3 se encuentran sobrexpresadas en algunos tumores [63].

RhoU (Wrch1) y RhoV (Wrch2) son miembros de RhoUV, subfamilia de Rho. RhoU es regulada positivamente por la via de senalizacion Wnt, y podria estar implicada en la transformacion oncogenica impulsada por esta via. RhoU sobreexpresada estimula la progresion del ciclo celular e induce la transformacion; de hecho, estudios in vitro en celulas epiteliales mamarias transformadas y en celulas HeLa demostraron que la sobrexpresion de RhoU conduce a un aumento en la formacion de fibras de estres e incremento de filopodia. En contraste, su inhibicion resulta en menor movilidad celular [74]. Por su parte, RhoV es abundante en lineas celulares cancerigenas, esta regulada al alza en algunos canceres humanos y estimula la via de senalizacion quinasa Jun N-terminal (JNK, por su sigla en ingles). La relevancia de estos hallazgos para la progresion del cancer aun es desconocida [75].

Matriz extracelular, proteasas e integrinas

Subyacente al epitelio esta la membrana basal, una capa continua de la matriz extracelular constituida por proteinas fibrosas (elastina, colageno y fibronectina), proteoglucanos y glucosaminoglucanos [76]. Cuando las CCN comienzan a migrar, se rompe la membrana basal, lo que se correlaciona con la regulacion positiva de muchas proteasas, incluidas las MMPs2, 8 y 9, y la familia de metaloproteinasas ADAMs10 y 13 (figura 1a) [77-80]. Esto permite a las CCN escapar hacia la matriz extracelular fibrosa circundante. Los programas geneticos asociados con la habilidad para romper la membrana basal son regulados positivamente en muchas celulas tumorales durante la progresion neoplasica e incluyen MMP2 y 9, y ADAM10 (figura 1b) [9,81]. Estas tres proteasas son reguladas positivamente en numerosos canceres, incluyendo el glioblastoma y el melanoma [82,83]. La regulacion positiva de MMP/ADAM en pacientes con cancer se correlaciona con un pronostico pobre [84,85].

Ademas de mediar la ruptura de la membrana basal, existen varios mecanismos por los que las MMP y los miembros de la familia ADAM contribuyen a la proliferacion de celulas tumorales; en particular, pueden modular la biodisponibilidad de factores de crecimiento y la funcion de receptores de superficie celular [78,86]. Por ejemplo, estas proteasas pueden liberar los precursores de membrana celular de varios factores de crecimiento, como los factores de crecimiento similares a la insulina y los ligandos del receptor del factor de crecimiento epidermico [87].

Las integrinas son el otro tipo de molecula de adhesion celular crucial en la regulacion de la metastasis [88]. Las CCN migratorias regulan positivamente la integrina [alfa]1[beta]1 unida a laminina, y las integrinas [alfa]4[beta]1 y [alfa]5[beta]1 unidas a fibronectina [9]. La subunidad [beta]1, comun a las tres, ha sido implicada en varias etapas de progresion del cancer de mama y particularmente en etapas avanzadas de tumores recurrentes [89,90].

Migracion, polaridad celular planar y senalizacion Wnt

El termino polaridad celular planar (PCP) se acuno para describir la orientacion coordinada de celulas y estructuras celulares a lo largo de un eje dentro del plano de una superficie epitelial [91]. La orientacion celular polarizada y la migracion controlada por PCP es fundamental para multiples procesos de desarrollo, pues los componentes de la PCP parecen regular cambios en el citoesqueleto, la actividad protrusiva de la membrana, la adhesion celula-celula y la trayectoria de la migracion [91]. Para migrar adecuadamente, las CCN deben estar polarizadas con protrusiones celulares en el borde de avance [92]. Incluso, para la migracion craneal de las CCN se requiere la senalizacion Wnt-PCP no canonica [93].

Existe evidencia de que vias de senalizacion implicadas en la embriogenesis (entre estas Wnt, Hedgehog y Notch) se encuentran desreguladas en la tumorigenesis [94,95]. La caracterizacion de una variedad de componentes de la via PCP y sus respectivos moduladores ha demostrado su participacion en la metastasis [96]. Wnt5a, miembro de la familia WNT, ha sido relacionado con promocion de la metastasis mediante activacion de Rac y JNK (melanoma, estomago y mama) [97-99]. En Xenopus, Fzd7, miembro de la familia frizzled, que codifica receptores transmembrana para proteinas Wnt, puede activar la senalizacion Wnt no canonica en la morfogenesis. La senalizacion Fzd7 regula movimientos celulares mediante activacion de JNK y Rho [100,101]. Fzd7 tambien regula la morfogenesis osea en pollo [102]. En seres humanos, Fzd7 promueve la migracion del carcinoma hepatocelular y la invasion de las lineas celulares de cancer de colon, lo que parece estar mediado por la senalizacion Wnt no canonica [103,104].

Tres miembros de la familia Dishevelled (Dsh) (Dvl1, Dvl2 y Dvl3) se han identificado en humanos [96]. Un estudio demostro que la expresion de Dvll y Dvl3 es significativamente mayor en las metastasis nodales que en los tumores primarios en el primarios en cancer de pulmon de celulas no pequenas (NSCLC) [105].

Por su parte, los receptores Eph, receptores de efrinas, conforman la mayor familia conocida de receptores tirosina cinasas. La senalizacion Eph/efrina desempena papeles criticos en el desarrollo embrionario y en la homeostasis de organos adultos, mediante la regulacion de procesos celulares como adhesion, repulsion, motilidad, migracion y comunicacion celular [106]. Se ha encontrado que los miembros de la familia efrina B (EphB) se sobrexpresan en celulas cancerigenas y estan asociados con angiogenesis y metastasis [107]. Por otra parte, se ha observado una expresion disminuida de receptores EphB asociada a bajas tasas de supevivencia en cancer de mama y colon [108,109].

Se han reconocido semaforinas protumor como promotoras de invasion, metastasis y TEM en cancer gastrico y de ovario [110,111] Sin embargo, tambien existen reportes de perdida de expresion de semaforinas en cancer [112]. Resulta interesante observar que los receptores EphB2 y Semaforina3 son regulados negativamente durante la migracion de las CCN y, analogamente, tambien son reguladas negativamente en tumores, por lo que se sugiere que actuan como supresores tumorales [109,113].

Existen multiples reguladores positivos de la migracion de la cresta neural, incluidos los factores de crecimiento fibroblastico, el factor de crecimiento derivado de plaquetas, y la quimioquina SDF-1 (tambien conocida como CXCL12) [9]. El factor de crecimiento fibroblastico y el de crecimiento derivado de plaquetas son regulados positivamente en muchos canceres, donde contribuyen con la TEM y la invasion [114-117]. SDF-1 y su receptor CXCR4 tambien son importantes durante la atraccion de CCN hacia la poblacion celular del cartilago craneofacial y el ganglio trigeminal, asi como hacia el ganglio de la raiz dorsal [118-120] Se ha descubierto que SDF-1/CXCR4 guia celulas tumorales hacia organos especificos metastasicos, incluidos hueso y pulmon [121,122].

Factores de transcripcion y de senalizacion

El desprendimiento y la migracion de las CCN son procesos impulsados por redes complejas de senalizacion, a su vez dirigidas por la activacion de varios factores de transcripcion, los cuales tambien se relacionan con la progresion tumoral. Hay muchos inductores del programa TEM de las CCN que se han implicado en la promocion de funciones similares en modelos tumorales, entre estos los miembros de las vias Wnt, BMP, TGF[beta] y Notch [123-126]. Estas vias convergen gracias a la activacion de factores de transcripcion de la cresta neural, incluyendo los miembros de la familia Snail1 y Snail2 (tambien conocido como Slug), Twist y Sox, los cuales tambien se encuentran implicados en la estimulacion de celulas tumorales [127-130].

Los blancos de transcripcion de Snail1/2 incluyen componentes de las uniones adherentes y estrechas, y los complejos de polaridad [131]. Adicionalmente, las proteinas Snail pueden interferir con el ciclo celular y proveer resistencia a la apoptosis, tanto a celulas embrionarias migratorias como a celulas cancerigenas [132]. La sobrexpresion de Twist en lineas celulares cancerigenas lleva a la perdida de cadherina-E, activacion de marcadores mesenquimales y aumento de la movilidad celular [133]. Sox10, expresado durante el desarrollo de las CCN, ha sido implicado en funciones promigratorias de celulas tumorales (melanoma) [134,135].

Conclusiones

* El proceso de TEM es clave tanto en la morfogenesis embrionaria como en la progresion de tumores primarios hacia tumores metastasicos.

* Para que la migracion celular tenga lugar en CCN y en celulas tumorales metastasicas, son necesarios multiples cambios intra y extracelulares, que incluyen rearreglos de las uniones celulares, reorganizacion de la polaridad celular, activacion de GTP-asas, expresion de proteasas de la matriz extracelular y la formacion de nuevas uniones en el ambiente extracelular.

* Las poblaciones celulares moviles de la cresta neural y las celulas epiteliales tumorales utilizan mecanismos semejantes para invadir nuevos microambientes durante el desarrollo y la carcinogenesis respectivamente.

* Los similes observados entre el desarrollo de la cresta neural durante la embriogenesis normal y la progresion carcinogenica convierten a las CCN en modelo propicio para el estudio de la oncogenesis, la progresion tumoral y, en especial, la metastasis.

* Entender como se dan los cambios que conducen a la migracion celular constituye una importante herramienta para encaminar futuras alternativas terapeuticas en neurocristopatias y cancer.

doi:10.11144/Javeriana.umed57-1.temm

Recibido: 10/09/2015 Revisado: 29/09/2015 Aceptado: 21/01/2015

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Correspondencia

Julian Ramirez Cheyne

Departamento de Morfologia

Laboratorio de Citogenetica

Universidad del Valle,

campus San Fernando

Calle 4B #36-60, Edificio 116

Cali, Colombia

juracheyne@gmail.com

MAIRA A. MORENO-CASTILLO (1), JULIAN RAMIREZ-CHEYNE (2), SEBASTIAN MEDINA-CARDENAS (3)

(1) Estudiante de Odontologia. Escuela de Odontologia, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali, Colombia.

(2) Medico. Profesor, Universidad del Valle, Cali, Colombia.

(3) Odontologo. Estudiante de la Maestria en Ciencias Biomedicas, Escuela de Ciencias Basicas, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali, Colombia.
Tabla 1. Resumen de las moleculas implicadas en la migracion y
transicion epitelio-mesenquima de las celulas de la cresta neural
y las celulas tumorales

Polaridad                   Scribble, Crb3, PATJ, aPKC, Par3

Adhesion                    Cadherina-E, cadherina-N, cadherina-6,
                            cadherina-11, ocludina, ZO-1

GTP-asas Rho                RhoB, Rac, RhoU

MEC, proteasas integrinas   Laminina, colageno IV, MMP-2, MMP-9,
                            ADAM-10, integrina-[beta]1

Polaridad celular planar    Fzd7, Dvl1

Senalizacion                Wnt, BMP, TGF-[beta], Notch

Transcripcion               Snail/Slug, Twist, Sox

Ligando-receptores          Efrinas, semaforinas, CXCL12, CXCR-4

Tabla 2. Anomalias en las cadherinas asociadas a carcinomas

                                                  Anomalias
                     Gen                         asociadas a
   Proteina       (humanos)   Tipo de tumor *     carcinomas

                              Numerosos         LOH **

                              Gastrico (DGC)    Mutaciones en
                              Mama (CLI)        lineas
                                                germinales

Cadherina-E       CDH1        Mama (CLI)        Mutaciones
                              Gastrico (CDG)    somaticas
                              Pancreatico

                              Colon             Perdida de
                              Mama              expresion

Cadherina-N       CDH2        Mama              Regulacion
                              Pancreatico       al alza
                              Prostata
                              Melanoma

Cadherina-11      CDH11       Mama              Regulacion
(Cadherina-OB)                Prostata          al alza

Cadherina-6       CDH6        Renal (CCR)       Sobreexpresion

                     Gen         Correlaciones
   Proteina       (humanos)         clinicas

                              Progresion maligna

                              Sindrome de cancer
                              gastrico difuso
                              hereditario (CGDH)

Cadherina-E       CDH1        Patrones de
                              crecimiento
                              altamente invasivo

                              Pronostico pobre

Cadherina-N       CDH2        Aumento de migracion
                              e invasion,
                              incremento de
                              metastasis; mal
                              pronostico

Cadherina-11      CDH11       Cancer de alto
(Cadherina-OB)                grado; cancer de
                              prostata con
                              metastasis al hueso

Cadherina-6       CDH6        Pronostico pobre

                     Gen
   Proteina       (humanos)       Referencias

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Title Annotation:ARTICULOS DE REVISION
Author:Moreno-Castillo, Maira A.; Ramirez-Cheyne, Julian; Medina-Cardenas, Sebastian
Publication:Revista Universitas Medica
Date:Jan 1, 2016
Words:10655
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