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Transicion epitelio mesenquima: de lo molecular a lo fisiologico.

Epitelial Mesenchymal Transition: From the Molecular to Physiologic

INTRODUCCION

La transicion epitelio-mesenquima (EMT) es el proceso por medio del cual una celula epitelial adquiere de manera temporal el fenotipo de una celula mesenquimal como respuesta a un estimulo interno o externo [1]. Es un termino acogido hace no mas de tres decadas, cuando Elizabeth Hay y Gary Greenburg lo describieron al verlo involucrado en el proceso de morfogenesis [2]. La EMT hace parte tanto de procesos fisiologicos como de la morfogenesis, curacion de heridas y fibrosis de organos (por ejemplo, los patologicos en el caso del cancer) [3]. Dentro de los cambios involucrados se encuentran: perdida de la polaridad celular, adquisicion de una capacidad migratoria, capacidad invasora, resistencia a la apoptosis y aumento en la produccion de componentes de la matriz extracelular. Todo ello mediado por cambios en la expresion genetica de ciertas proteinas [4]. La importancia de este proceso radica en su implicacion en la respuesta a la farmacoterapia antitumoral en la que se ha descrito puede generar resistencia [5, 6].

Caracteristicas de la transicion epitelio-mesenquima

Dentro de las diferencias entre el tejido epitelial y el mesenquimal, es importante destacar que el primero se caracteriza por poseer una interaccion cohesiva intercelular basada en la formacion de capas celulares, con tres dominios de membrana (apical, lateral y basal), uniones intercelulares dentro de cada compartimento que les impiden moverse y la expresion de proteinas como citoqueratinas, integrinas y E-cadherinas, que constituyen marcadores moleculares por excelencia del tejido epitelial [7, 8, 9, 10]. El tejido mesenquimal, en cambio, se distingue por la perdida de la interaccion intercelular, carencia de polarizacion alguna, morfologia celular alargada con prolongaciones denominadas filopodios y expresion de marcadores moleculares como lo son vimentina, las molecula(s) de adhesion intercelular y N-cadherina [7]. De esta manera, el proceso de EMT se caracteriza por:

Perdida de la polaridad celular: la polaridad celular es un elemento importante en la conservacion de la homeostasis de los tejidos [8] y esta dada por uniones ocluyentes a nivel apical, uniones adherentes, desmosomas, uniones gap en el dominio latero-lateral y hemidesmosomas en el dominio basal. La integridad de la barrera epitelial depende de la formacion de estos complejos de union celula-celula [9]. De esta manera, en el momento de iniciar el proceso de EMT estas uniones empiezan a ser degradadas y destruidas; proceso que ocurre en paralelo con la disminucion en la expresion de proteinas estructuralmente importantes, como claudinas, ocludinas, conexinas, E-cadherinas y B-cateninas [9]

Cambios en elcitoesqueleto: en la EMT, las celulas se caracterizan por la presencia de reordenamientos del citoesqueleto de actina. Estos conducen a la elongacion, contractilidad, cambios morfologicos y movilidad de las celulas en varias direcciones, a traves de la formacion de proyecciones de membrana ricas en actina, denominadas filopodios [9]. Se ha descrito que estas estructuras, ademas, tienen funciones proteoliticas en la matriz extracelular, util en los procesos de invasion tisular [9].

Cambios en la expresion genica: en el proceso de EMT, las celulas exhiben disminucion en la expresion de proteinas epiteliales y de union celular. Este proceso ocurre en paralelo con la activacion de genes que promueven cambios en el citoesqueleto y la adhesion celular propias de las celulas mesenquimales [9]. Tambien existen cambios en la expresion de ciertas integrinas que promueven la migracion celular y que se correlacionan con la expresion de proteasas que median el proceso de invasion celular a traves del remodelamiento de la matriz extracelular [9].

Procesos biologicos y transicion epitelio-mesenquima

La EMT es un proceso biologico descrito en diversos procesos biologicos, como la embriogenesis, la reparacion de tejidos y los procesos neoplasicos [10].

EMT y embriogenesis: la EMT se asocia directamente con el proceso de implantacion, formacion embrionaria y desarrollo de organos al generar celulas de caracteristicas mesenquimales con posibilidad de diferenciacion a tejidos epiteliales. Inicialmente, las celulas trofoectodermicas y citotrofoblasticas sufren una EMT que les facilita la invasion del endometrio y la formacion de la placenta [4]. Un ovulo fertilizado pasa ademas por el proceso de gastrulacion donde la capa epiblastica que ingresa por la linea primitiva pierde la expresion de E-cadherina, adquiriendo asi caracteristicas migratorias que les permiten invaginarse para la generacion del mesoendodermo, que a su vez pasa por un nuevo proceso de EMT para formar posteriormente mesodermo y endodermo [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10]. Este proceso en particular es conducido por la via de senalizacion Wnt, mediada por la accion de Nodal y Vg1, las cuales hacen parte de la superfamilia del factor de crecimiento tumoral [beta] (TGF- [beta]). Otros factores de transcripcion igualmente asociados son Sox, Snail, Slug y FoxD3, que a su vez pueden inducir la represion de E-cadherina y demas genes relacionados con la polaridad celular [4].

EMT y reparacion tisular: en este contexto, los tejidos sufren un proceso de EMT asociado a la reparacion de danos. Ello genera fibroblastos que reconstruyen el tejido perdido luego de algun trauma o lesion inflamatoria que si persiste, puede incluso generar fibrosis del organo afectado [4]. Durante el proceso de fibrosis se han observado distintos marcadores que caracterizan este tipo de EMT, como son la proteina especifica de fibroblastos 1 (FSP1), la alfaactina de musculo liso ([alfa]-SMA), colageno I, y marcadores epiteliales como citoqueratinas y E- cadherinas, que representan estados intermedios de esta transicion al ser expuestos a inflamacion de manera cronica [4]. Las celulas epiteliales bajo la influencia de celulas inflamatorias inducen un dano en la membrana basal y en algun momento estas celulas logran separarse de la capa epitelial para acumularse en el intersticio tisular y adquieren un fenotipo fibroblastico o miofibroblastico que secreta colageno en exceso, el cual se deposita y termina afectando la funcionalidad del organo [4].

EMT y neoplasias: este tipo de EMT ocurre en celulas fenotipicamente neoplasicas que exhiben cambios en su estructura genica a favor de la proliferacion, mediada por la activacion de oncogenes o represion de genes de supresion tumoral que colaboran con la activacion parcial o completa de este proceso EMT [4]. Si bien en principio las celulas tumorales de origen epitelial se caracterizan por su alta proliferacion, la capacidad invasiva y metastasica esta relacionada con la aparicion de mecanismos de EMT por medio de la expresion de marcadores mesenquimales como a-SMA, FSP1, vimentina y desmina [4]. Por otra parte, senales inductoras de EMT que provienen del estroma que rodea al tumor primario como el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), el factor de crecimiento epidermico (EGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y TGF-[beta] se relacionan con la activacion de factores de transcripcion como Snail, Slug, ZEB1, Twist y FOXC2 que ya han sido descritos como esenciales en el desarrollo del proceso neoplasico [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10].

Factores de transcripcion y moleculas asociadas a la transicion epitelio-mesenquima

La EMT, como muchos otros procesos biologicos, requiere la presencia de factores de transcripcion, factores de senalizacion y otras moleculas que aseguren la transformacion de un fenotipo epitelial hacia un fenotipo mesenquimal. Entre los factores de transcripcion descritos como inductores de EMT se encuentran TGF-[beta], EGF, FGF, HGF, Wnt, entre otros [10].

TGF-[beta] es un supresor importante de la proliferacion celular epitelial con amplio potencial en la induccion del fenotipo mesenquimal a traves de dos vias de senalizacion esenciales en la EMT [4]. Una de ellas asociada a las proteinas Smad, que a traves del receptor ALK5 facilitan la movilidad y autoinducen la produccion autocrina de TGF-[beta], amplificando esta via [4]. La otra via, no asociada a proteinas Smad, mediada por MAPK, Ras y RhoA, promueve procesos de invasion e inhibicion de la apoptosis [9].

Por otra parte, se ha descrito que la expresion de factores de transcripcion como Snail, Slug, Twist, ZEB1 orquestan la supresion de la expresion de E-cadherina, claudina, ocludinas y desmoplaquinas, importantes en el mantenimiento de las uniones celulares y la polaridad celular [9]. Otras proteinas asociadas con la EMT son Par, Crumbs y Scribble que le confieren a la celula epitelial su polaridad. [8]. De igual manera se ha descrito que Rac, Cdc42 y Rho-GTPasas y sus respectivas Rho-associated kinase (ROCK) estan involucradas en la reorganizacion del citoesqueleto [8, 11].

Etapas de la transicion epitelio-mesenquima

La EMT esta dividida en tres etapas, caracterizadas por la activacion de diferentes cascadas vias de senalizacion celular [4]. Esta clasificacion se basa en los cambios morfologicos celulares y de la matriz extracelular que facilitan a la celula cambiar su fenotipo. Las tres etapas fueron denominadas como celulas epiteliales o no migratorias, celulas premigratorias y celulas migratorias (figura 1) [4].

Primera etapa: celulas no migratorias

Las celulas epiteliales son la parte mas superficial de un tejido y se encargan de dar proteccion y secretar sustancias segun la localizacion en el organismo [12]. Se caracterizan por tener una polaridad apico-basal que les confiere estabilidad, adherencia a la matriz extracelular y la capacidad de tener comunicacion intercelular. La polaridad de la celula epitelial esta condicionada por la presencia de determinadas moleculas de adhesion como uniones estrechas, uniones adherentes, uniones Gap y desmosomas [12] y esta mediada por los complejos PAR (PAR6, PAR3 y aPKC), Crumbs (CRB, PALS1, PATJ) y Scribble (SCRIB, DLG, LGL), que se encuentran fisica y funcionalmente integrados a estas moleculas (figura 1) [9].

Las uniones estrechas se componen de proteinas integrales y citoplasmaticas de membrana que cumplen la funcion de unir las proteinas transmembranales al citoesqueleto de actina y a otras proteinas de senalizacion. Dentro de este grupo se incluyen claudinas y ocludinas que se encuentran unidas a las proteinas citoplasmaticas de la zona ocludens (ZO1, ZO2, ZO3), que se conectan con los filamentos de actina [9]. Las uniones adherentes son las responsables de establecer interacciones homofilicas entre celulas aledanas, por medio de las cadherinas, especialmente la E-cadherina [9]. Las cadherinas son glicoproteinas transmembranales de adhesion homofilica celula-celula calcio-dependientes [13] que determinan la estructura del tejido, y controlan la formacion y disociacion del contacto celular en el desarrollo [14]. Estas moleculas median interacciones celula-celula y se unen por medio de un complejo de factores citosolicos al citoesqueleto de actina, lo que determina la plasticidad de las uniones intercelulares y las diversas funciones de senalizacion de estas moleculas [14]. Las primeras cadherinas identificadas fueron las E-, P- y N-, pertenecientes a la familia clasica de estas proteinas [14], siendo E-cadherina el componente central de las uniones de las celulas epiteliales y su baja expresion ha sido asociada con el proceso de EMT (figura 1) [14].

Recientes estudios ponen en duda este modelo, dada la obtencion de resultados que demuestran la incapacidad que tienen las proteinas cadherinas-cateninas para mediar el contacto entre la E-cadherina y los filamentos de actina in vivo [15]. De esta manera, se ha propuesto un modelo alterno que explica los mecanismos de adhesion mediados por estas proteinas [16]. Recientemente se ha postulado que E-cadherina se une a [beta]-catenina ya la proteina Eplin, que median la interaccion con los microdominios de actina llamados puntos de union adherente (PUA). Una vez se forma este complejo, a-catenina lo une a los dominios de actina subyacentes. Esta interaccion es estabilizada por la proteina catenina-p120, gracias al reclutamiento del complejo p19RhoGAP y por la proteina tirosina-fosfatasa (PTP[beta]), que previene la degradacion de [beta]-catenina [16]. Se ha reportado que E-cadherina no solo se limita a la adherencia celular, sino que tambien cumple la funcion de molecula senalizadora, en asociacion con [3-catenina o receptores con los que forma complejos tales como c-Met, HGF, IGF1R, para la transduccion de las diferentes senales [17].

Las uniones Gap se conforman de complejos proteicos formados por hexameros de conexina, que tienen forma de canal, proveen adherencia y, ademas, permiten el paso de iones y otras moleculas de bajo peso molecular a traves de este [10]. Ubicadas en la superficie basal de la celula, se encuentran dispuestas las integrinas, proteinas con la funcion de unir la celula a la membrana basal mediante interacciones con moleculas de colageno, elastina y laminina (figura 1) [12]. Las integrinas son heterodimeros de proteinas transmembranales formadas por la combinacion de 18 cadenas alfa y 8 cadenas beta. En su dominio citoplasmatico, las integrinas se unen a proteinas adaptadoras que funcionan como intermediarios para llevar a cabo la union al citoesqueleto celular y los microtubulos; dichas proteinas adaptadoras tambien establecen conexiones con proteinas de senalizacion celular [18].

Las selectinas son moleculas de adhesion que tienen un dominio de lectina de tipo C- en la membrana distal, seguido de un factor de crecimiento epidermico (EGF) en una serie de repeticiones con un dominio transmembranal y una cola citoplasmatica corta [18]. Las selectinas poseen tres subgrupos: L (se expresa en la mayoria de los leucocitos), P (se redistribuye rapidamente a partir de las membranas de los granulos secretores de las superficies de las plaquetas activadas y las celulas endoteliales) y E (se expresa en celulas endoteliales activadas por citoquinas) [18]. Las selectinas median las interacciones heterotipicas entre celula-celula a traves del reconocimiento de glicanos sialilados dependientes de calcio. Una importante funcion fisiologica de las selectinas implica la adhesion de leucocitos a las celulas endoteliales y las plaquetas durante los procesos inflamatorios [17].

Segunda etapa: celulas premigratorias

El momento de premigracion celular se constituye como una etapa transitoria que debe atravesar una celula de tipo epitelial previo a que se de inicio a la EMT. Como se ha descrito, el proceso de EMT puede ocurrir en diferentes escenarios relacionados con la homeostasis fisiologica del organismo y con el desarrollo de procesos promotores de distintos tipos de patologias. Sin embargo, independientemente del contexto de la EMT, son las condiciones ambientales o extracelulares las que disparan los diversos eventos geneticos y moleculares encargados de los cambios estructurales del citoesqueleto de la celula epitelial y los que favorecen la obtencion de un fenotipo para la remodelacion de la matriz extracelular en busca de los procesos migratorios [19].

En esta etapa, las celulas han perdido parcialmente su polaridad apico-basal y lateral tipica de una celula epitelial, como consecuencia de la represion y activacion simultanea de genes relacionados con proteinas de adhesion celular como E-cadherina, ocludinas y claudinas, y proteinas mesenquimales como N-cadherina, vimentina y metaloproteasas, respectivamente (figura 1) [20]. Respecto a la union celular, la E-cadherina, una de las proteinas mas importantes es expresada en la membrana plasmatica de las celulas epiteliales y al disminuir su expresion, fomenta la liberacion de moleculas de [beta]-catenina, que es la proteina responsable de mediar la union entre el citoesqueleto y las proteinas transmembranales de adhesion celular. Inmediatamente despues de que se liberan estas moleculas, quedan libres en el citoplasma y tienen la capacidad de migrar hacia el nucleo para asociarse con factores de transcripcion e inducir la transcripcion de genes que contribuyan al evento de EMT [21, 22]. Este proceso puede ser inducido por diferentes vias y moleculas de senalizacion, entre ellas algunos factores de crecimiento o reguladores como: TGF-[beta], IL6, EGF, PDGF, Hedgehog, WNT y Notch, que son secretadas por macrofagos, linfocitos, fibroblastos o celulas tumorales (figura 1). Otros factores asociados son los relacionados al microambiente celular como la hipoxia, el pH acido, el estres mecanico, la respuesta inmunologica, los bajos niveles de nutrientes (oxigeno y glucosa) y, en el caso del cancer, medicamentos antitumorales que pueden ser tambien inductores de la EMT [22, 23].

En cuanto a las vias de senalizacion, las mas estudiadas en la etapa premigratoria son las reguladas por el factor de crecimiento TGF-[beta]. Como se menciono, esta molecula puede activar un gran numero de rutas que inhiben la expresion de marcadores epiteliales y activan la expresion de marcadores mesenquimales. La activacion de las vias de senalizacion por TGF-[beta] se dan a traves de la union de este ligando a los dominios serina/treonina-cinasa de los receptores TGF-[beta] I y II, los cuales inducen principalmente dos cascadas de senalizacion: las dependientes de las SMAD y las no dependiente de las SMAD [23, 24, 25]. Las SMAD son una familia de factores de transcripcion que pueden ingresar al nucleo para unirse a promotores de genes y otros agentes moleculares que activan la transcripcion [22]. Dentro de los factores de transcripcion que se activan por las vias dependientes de las SMAD se encuentran: el complejo de proteinas Snail, Slug, ZEB y bHLH, cuya funcion es inhibir la expresion del gen de E-cadherina (figura 1) [26, 27].

TWIST es una molecula que se acumula en esta etapa y, a su vez, promueve la sintesis de N-cadherina, RAS y Scribble. Estas proteinas pueden, ademas, activar la transcripcion de genes marcadores mesenquimales y reprimir la actividad transcripcional de genes marcadores epiteliales (tabla 1) [23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30]. La activacion y represion de los genes involucrados en este proceso celular ocurre mediante mecanismos epigeneticos o mediante el reclutamiento de activadores y represores que actuaron directamente sobre el promotor de genes blanco [23]. Asi mismo, las vias de senalizacion alternativas, que no son dependientes de SMAD, son inducidas por el mismo mecanismo ligando-receptor de TGF-[beta] y se relacionan con eventos de reorganizacion del citoesqueleto, constriccion apical de la morfologia epitelial, crecimiento, supervivencia, migracion e invasion celular (tabla 1). Otras de las rutas involucradas durante el desarrollo de este evento son la via Erk-MAP cinasa inducida por Ras-Raf, GTPasas de tipo Rho y la via de IP3-cinasa/AKT (tabla 1) [23, 24, 25, 26, 27, 28].

Tercera etapa: celulas migratorias

En esta fase las celulas expresan N-cadherina y vimentina, proteinas fundamentales en la migracion celular, y marcadores del fenotipo mesenquimal [31]. En esa etapa es necesario el cambio de expresion de E-cadherina por N-cadherina, dado que esto permite la perdida de la afinidad entre celulas epiteliales y se gana afinidad por las celulas mesenquimales, consecuencia de interacciones debiles que facilitan la migracion (figura 1) [32].

Otras vias involucradas en esta etapa de la transicion epiteliomesenquima incluyen las vias de las GTPasas de Rho: RhoA, Rac1 y Cdc42 [33]. Esta ultima fase de la transicion epitelio-mesenquima comprende diferentes pasos y cada uno de estos es regulado por una GTPasa especifica [33]. Sus funciones se asocian con la capacidad de remodelamiento del citoesqueleto, lo que finalmente favorece la migracion celular, objetivo final de este fenomeno. Ampliando un poco lo anterior, el estimulo de RhoA induce un aumento en la contractilidad al activar Rho-cinasa (ROCK) que fosforila la cadena ligera de la miosina, con la cual la fosfatasa es inhibida y favorece de esta manera la formacion de fibras de estres [34, 35].

Para que la celula pueda migrar, finalmente debe ocurrir un desplazamiento de la masa celular, posteriormente un desprendimiento y retraccion de las prolongaciones (figura 1). Se ha reportado que Rho es un factor importante en la generacion de la fuerza contractil y en el movimiento de cuerpo y la cola de la celula, gracias a que actuan sobre la actina, componente del citoesqueleto, para formar las fibras de estres [33]. Ademas de su efecto sobre el citoesqueleto de actina, las proteinas Rho regulan otros procesos que favorecen la migracion celular, entre los cuales se han descrito mecanismos que regulan la dinamica de microtubulos, el trafico de vesiculas y el control de enzimas degradadoras de matriz extracelular [33].

La matriz extracelular y las citocinas cumplen un papel importante en la migracion celular. La respuesta a la informacion censada por la celula frente a su microambiente puede dirigir su movimiento [33]. Asi mismo, existe evidencia que indica que el complejo CDC42 y RIF induce la formacion de los filopodios [33]. Por otro lado, Rac induce la formacion de lamelopodios hacia el borde delantero de la celula y, posteriormente, estas prolongaciones se estabilizan mediante la formacion de nuevos sitios de union a la matriz extracelular. Se considera que las celulas se vuelven motiles una vez se logran disociar entre ellas y de la matriz extracelular [33]. Como hasta ahora se ha mencionado, existe un gran numero de factores de transcripcion que de distintas maneras favorecen el evento de la transicion epitelio mesenquima; uno de ellos es Snail1 que, ademas de estar involucrado en la represion de E-cadherina, promueve la expresion de metaloproteinasas como: MT1-MMP, MT2-MMP, y MMP9, lo que facilita la degradacion de la matriz extracelular. En experimentos realizados se demostro que MMP3 induce la expresion de Rac1, lo que a la vez incrementa la produccion de especies reactivas de oxigeno (ROS) y Snail1 [34, 35].

CONCLUSIONES

La EMT es un proceso que inicia a partir de una senal, ya sea interna o externa, que genera un cambio en la expresion genica y, en consecuencia, ocurre un cambio fenotipico que transforma una celula epitelial en una celula con caracteristicas de celula mesenquimal. Este proceso consta de tres fases (celula no migratoria, celula premigratoria y celula migratoria) a lo largo de las cuales ocurre una perdida de la polaridad celular, cambios en el citoesqueleto y cambios en la expresion de genes que codifican para proteinas involucradas en la union intercelular, migracion celular y resistencia a la apoptosis. Este proceso esta mediado por factores de transcripcion que activan cascadas de senalizacion que modifican la expresion genetica. La EMT esta involucrada en procesos fisiologicos, en la morfogenesis y en procesos patologicos como la metastasis en el cancer. Actualmente es blanco terapeutico para mejorar el tratamiento antitumoral. Otros procesos donde se ha descrito la intervencion de la EMT son la migracion de los dermatomas para la generacion de miotomas y de la dermis dorsal; y en la formacion de crestas neurales, endocardio, celulas madre hematopoyeticas, citotrofoblasto, glandula mamaria, vasculatura pulmonar y coronaria, celulas de Sertoli y de la granulosa, higado, pancreas y en estratificacion epitelial.

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[43.] Gao Y, Li W, Liu R, Guo Q, Li J, Bao Y, et al. Norcantharidin inhibits IL-6-induced epithelial#mesenchymal transition via the JAK2/STAT3/ TWIST signaling pathway in hepatocellular carcinoma cells. Oncol Rep. 2017; 38(2):1224-32.

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[45.] Nobes CD, Hall A. Rho GTPases control polarity, protrusion, and adhesion during cell movement. J Cell Biol. 1999; 144(6):1235-44.

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Notas de autor

(a) Autora de correspondencia. Correo electronico: rojasadriana@javeriana.edu.co

Daniela Troncoso

Pontificia Universidad Javeriana, Colombia

Ithzayana Madariaga

Pontificia Universidad Javeriana, Colombia

Sergio Aldana

Pontificia Universidad Javeriana, Colombia

Angelica Herreno

Pontificia Universidad Javeriana, Colombia

Viviana Chaparro

Pontificia Universidad Javeriana, Colombia

Monica Molina

Pontificia Universidad Javeriana, Colombia

Laura Rey

Pontificia Universidad Javeriana, Colombia

Andrea Ramirez

Pontificia Universidad Javeriana, Colombia

Christian Montoya

Pontificia Universidad Javeriana, Colombia

Andrea Valderrama

Pontificia Universidad Javeriana, Colombia

Alejandra Canas

Hospital Universitario San Ignacio, Colombia

Adriana Rojas a rojas-adriana@javeriana.edu.co

Pontificia Universidad Javeriana, Colombia

Pontificia Universidad Javeriana, Colombia

Recepcion: 20 Febrero 2017

Aprobacion: 25 Julio 2017

DOI: https://dx.doi.org/10.11144/Javeriana.umed58-4.temm

Redalyc: http://www.redalyc.org/ articulo.oa?id=231053787009

Leyenda: Figura 1 Etapas de la transicion epitelio mesenquima. La primera etapa se caracteriza por la presencia de componentes epiteliales como moleculas de adhesion, estabilidad de la membrana basal y polaridad celular. La segunda etapa se caracteriza por la activacion de diferentes cascadas de senalizacion que determinan la perdida de la polaridad apico-basal y un desprendimiento de la matriz extracelular. La tercera etapa se caracteriza por la capacidad de las celulas de traspasar la membrana basal y desplazarse
Tabla 1

Genes involucrados en la etapa 2 de la EMT: celulas premigratorias

Gen                   Locus      Proteina

Snail 1               20q13.2    Dedo de zinc
(familia                         SNAI1
transcripcional
Frepresor 1)

Snail 2/SLUG          8q11.21    Dedo de zinc
(familia                         SNAI2
trancripcional
represor 2)

ZEB 1 (Zinc           10p11.22   Zinc finger
Finger E-Box                     E-box-
Homeobox 1)                      binding
                                 homeobox 1

ZEB 2 (Zinc           2q22.3     Zinc finger
Finger E-Box                     E-box-
Homeobox 2)                      binding
                                 homeobox 2

TWIST 1 (Twist        7p21.1     Proteina 1
Family BHLH.                     relacionada
Factor de                        con Twist
transcripcion
1)

Scribbled             8q24.3     Proteina
(proteina de                     Scribbled
polaridad                        homologo
celular
Scribbled)

RHO/RHOA              3p21.3     Proteina
                                 transformadora
                                 RhoA

Familia RAS           12p12.1    GTPase KRas
KRAS (KRAS            1p13.2
Proto-Oncogen)        11p15.5
NRAS
(neuroblastoma
RAS viral
oncogen) HRAS
(Hras
protooncogen,
GTPAsa)

MAPK 1/ERK 2          22q11.22   Mitogen-Activated
                                 Protein Kinase 1
MAPK 3/ERK 1          16p11.2    Mitogen-Activated
                                 Protein Kinase 3

RAF                   3p25.2     RAF Proto-
(protoncogen,                    oncogen
serina/                          Serina-
treonina                         treonia
cinasa)                          protein-quinasa

Familia AKT/AKT       14q32,33   erina-treonia
cinasa                           protein-qinasa

PI 3-cinasas-PI3k     1p36.22    Fosfatidilinositol
(subunidad                       4,5-
catalitica de                    bisfosfato
fosfatidilinositol-              3-cinasa
4,5-bisfosfato 3-                subinidad
cinasa)                          catalitica
                                 delta
                                 isoforma

Gen                   Funcion

Snail 1               Inhibe la expresion de
(familia              E-cadheriana-CDH1,
transcripcional       ocludinas,
represor 1)           citoqueratinas  Crumbs
                      3 e incrementa la
                      epresion de
                      N-cadherina,
                      fibronectina y
                      metaloproteinasas [36-37]

Snail 2/SLUG          Inhibe la expresion de
(familia              E-cadheriana-CDH1,
trancripcional        ocludinas e incrementa
represor 2)           la expresion de TWIS,
                      metaloproteinasas y
                      N-cadherina [38-39]

ZEB 1 (Zinc           Inhibe la expresion de
Finger E-Box          E-cadheriana-CDH1, IL-2
Homeobox 1)           y claudinas Crumbs3
                      e incrementa la
                      expresion de
                      vitronectina [40-41]

ZEB 2 (Zinc           Inhibe la expresion de
Finger E-Box          E-cadheriana-CDH1, IL-2
Homeobox 2)           e incrementa la
                      expresion de
                      vitronectina.

                      Represor de la
                      transcipcion de union
                      al ADN que interactua
                      con SMAD [42]

TWIST 1 (Twist        Inhibe la expresion de
Family BHLH.          citoqueratinas y la
Factor de             miogenesis Promueve la
transcripcion         sintesis de N-
1)                    cadherina [43].

Scribbled             Regulador de la
(proteina de          morfogenesis epitelial
polaridad             y neuronal
celular               Establecimiento
Scribbled)            polaridad apico-basal.

                      Regula la invasion
                      celular (la migracion
                      y la adhesion) a
                      travees de senaliacion
                      de MAPK [44].

RHO/RHOA              Cumple un papel
                      fundamental en la
                      formacion  de la union
                      apical de la adhesion
                      de celulas celulas-de
                      querantinocitos [45].

Familia RAS           Regulacion de la
KRAS (KRAS            proliferacion celular.
Proto-Oncogen)
NRAS                  Inhibe la expresion de
(neuroblastoma        genes supresores de
RAS viral             tumores. [46].
oncogen) HRAS
(Hras
protooncogen,
GTPAsa)

MAPK 1/ERK 2          Regulador de ciclo
                      celular, adhesion,
MAPK 3/ERK 1          supervivencia,
                      diferenciacion y
                      reordenamiento del
                      citoesqueleto [47].

RAF                   Participa en la
(protoncogen,         cascada de senaliacion
serina/               RAS-GTPasa y MAPK/ERK
treonina              regulando la
cinasa)               proliferacion,
                      diferenciacion
                      apoptosis,
                      supervivencia celular
                      y activacion de
                      oncogenes [48].

Familia AKT/AKT       Participa en la
cinasa                regulaccion de la
                      captacion de glucosa
                      en la superficie
                      celular y tiene un rol
                      muy importante en la
                      proliferacion y
                      supervivencia celular
                      [49].

PI 3-cinasas-PI3k     Cumple un papel
(subunidad            fundamental en la
catalitica de         activacion en las
fosfatidilinositol-   cascadas de
4,5-bisfosfato 3-     senalizacion
cinasa)               implicadas en la
                      proliferaccion, la
                      motilidad, morfologia
                      y el crecimiento
                      celular [50].
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Author:Troncoso, Daniela; Madariaga, Ithzayana; Aldana, Sergio; Herreno, Angelica; Chaparro, Viviana; Molin
Publication:Revista Universitas Medica
Date:Oct 1, 2017
Words:6014
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