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Toxinas de serpientes con alto potencial terapeutico y su uso en la biomedicina.

Animal toxins with high therapeutic potential and their use in biomedicine

INTRODUCCION

En la naturaleza existen animales con la capacidad de producir sustancias que pueden alterar los procesos fisiologicos normales de otras especies, las cuales reciben el nombre de venenos, y son mezclas complejas de proteinas, peptidos, enzimas y trazas de elementos no proteicos tales como carbohidratos y sales; este conjunto de elementos se utiliza para inmovilizar la presa y comenzar a digerirla y se almacena en unos reservorios especiales conocidos como glandulas venenosas. (1,2) Por otro lado, una toxina es una molecula aislada, extraida o derivada de un animal, planta o microorganismo y que posee una accion especifica. (3) que altera puntos criticos del sistema fisiologico de la presa, por ejemplo, la hemostasis; algunas de estas moleculas, como las fosfolipasas [A.sub.2] se unen al factor X de la cascada de coagulacion y lo inhiben; otras como las serinproteasas, algunas de las cuales tienen accion similar a la trombina (thrombin-like) disminuyen la cantidad de fibrinogeno en el plasma, mientras que ciertas metaloproteasas causan degradacion de la cadena a del fibrinogeno, impidiendo la formacion apropiada del coagulo. (4-6) En 1971, Ondetti y colaboradores descubrieron el peptido que dio origen al captopril, y desde entonces se ha considerado que los venenos de animales son fuentes ricas en compuestos bioactivos, potencialmente utiles. (7,8) Se ha hallado en venenos de serpientes un sinnumero de proteinas con actividades agonistas o antagonistas sobre proteinas y receptores especificos; tal especificidad convierte las toxinas en fuentes de inspiracion para disenar nuevas moleculas con actividad farmacologica; ademas, el descubrimiento de algunas proteinas que da origen a patentes suministra a los investigadores de campos como la biomedicina y la farmacia una herramienta indispensable para la innovacion y la aplicacion de dichas proteinas como alternativas terapeuticas. Este articulo pretende dar una vision actual del uso de algunas de estas moleculas como herramientas en diferentes campos de la biomedicina y la farmacia, y sobre su aplicacion como nuevas opciones terapeuticas o como modelos para el diseno de las mismas. El articulo se centrara en las toxinas de los venenos de serpientes.

TOXINAS DE VENENOS DE SERPIENTES QUE AFECTAN EL SISTEMA HEMOSTATICO

Los venenos de serpientes son una fuente rica en proteinas que afectan los mecanismos hemostaticos. Se las se puede clasificar en coagulantes y anticoagulantes; a las primeras pertenecen las activadoras de la protrombina y de los factores V y X de la coagulacion; entre las segundas se encuentran las siguientes: activadoras de la proteina C e inhibidoras de la formacion del complejo protrombina, fosfolipasas [A.sub.2], enzimas fibrinogenoliticas o fibrinoliticas. Las enzimas con accion similar a la trombina (thrombin like), intermedias entre los verdaderos coagulantes y los anticoagulantes, son coagulantes in vitro y anticoagulantes in vivo. Estos venenos tambien afectan las plaquetas y pueden desencadenar hemorragias, en las que estan involucradas toxinas como las desintegrinas y metaloproteasas.9-11Los principales tipos de proteinas de los venenos de serpientes que afectan la cascada de la coagulacion estan resumidos en la figura no. 1; estos activadores o inhibidores pertenecen a varias familias de proteinas: serinproteasas, metaloproteasas, lectinas del tipo C, desintegrinas y fosfolipasas [A.sub.2]. Debido al amplio rango de acciones de las toxinas sobre el sistema hemostatico, han contribuido al estudio en este campo, lo que ha llevado al desarrollo de agentes utiles en el diagnostico y el tratamiento de trastornos de la hemostasia, por lo que en esta seccion del articulo se discutiran tales aplicaciones.

a. Enzimas con accion similar a la trombina y estudios de fibrinogeno

La trombina tiene la capacidad de clivar los fibrinopeptidos A y B (FPA y FPB) ademas de activar el factor XIII de la cascada de coagulacion (Factor estabilizante de la fibrina). Algunas de las acciones de estas enzimas, conocidas por la sigla SVTLE (del ingles snake venom thrombin-like enzymes), imitan los efectos de la trombina, pero usualmente clivan solo el FPA, aunque unas pocas ejercen su accion sobre el FPB; por ello, sin la hidrolisis de ambos fibrinopeptidos estas enzimas no son capaces de activar el factor XIII por lo que el sistema fibrinolitico hidroliza facilmente los coagulos formados por ellas. Las SVTLE mas utilizadas son la batroxobina, aislada de Bothrops atrox (Reptilase[R], Pentapharm, Basilea, Suiza) y el ancrod (Viprimex[R], (Knoll, Ludvisgshafen, Alemania), aislada de Callosellasma rhodostoma; esta ultima ha sido efectiva en el tratamiento de accidentes cerebrovasculares isquemicos. (12) Por otro lado, la batroxobina se usa para propositos diagnosticos: en quimica clinica existe el tiempo de reptilasa (Reptilase[R], Pentapharm, Basilea, Suiza) como alternativa al tiempo de trombina en muestras que contienen heparina. (13) Estas proteinas tambien se usan en el ensayo de antitrombina III, para el cual el plasma debe estar libre de fibrinogeno y no se puede anadir trombina, porque su reaccion con la antitrombina III podria interferir con la prueba. (14)

[FIGURA 1 OMITIR]

Por otro lado, la fibrolasa aislada de Agkistrodon contortrix puede degradar ambas cadenas de la fibrina (a y a) y tiene potencial como agente trombolitico.15 En 2001 se produjo y fue sometida a estudios clinicos la Alfimeprasa[R] (Bayer Health Care) (una forma recombinante de esta fibrolasa). (16) En la actualidad se encuentra en la segunda fase de los estudios clinicos como candidata para el tratamiento de oclusiones arteriales perifericas. (17) Tambien existen otras enzimas con la capacidad de hidrolizar coagulos in vitro e in vivo tales como afaacytina aislada de Cerastes cerastes, (18) atroxasa, de Crotalus atrox (19) y la fibrogenasa, de Vipera lebetina. (20)

b. Activadores de la protrombina

De acuerdo con la necesidad de cofactores en la activacion de la protrombina, se ha clasificado a estas proteinas en cuatro grandes grupos. (21) En primer lugar se encuentran los activadores del grupo A que pertenecen a la superfamilia de las metaloproteasas, que no dependen de cofactores para activar la protrombina; una de las mas estudiadas de este grupo es la ecarina aislada de Echis carinatus. (22) Las del grupo B son proteinas formadas por dos subunidades que interactuan de forma no covalente y cuya activacion requiere [Ca.sup.2+]; a este grupo pertenece la carinactivasa de E. carinatus. (21) Los activadores del grupo C son serinproteasas con un peso molecular aproximado de 300 KDa, cuya activacion requiere [Ca.sup.2+] y fosfolipidos; estas enzimas se encuentran en serpientes australianas de la familia Elapidae y las mas estudiadas son las obtenidas de Oxiuranus scuttelatus (23,24) y la de Pseudonaja textiles. (25,26) Finalmente, los activadores del grupo D requieren, ademas de [Ca.sup.2+] y fosfolipidos, el factor Va de la cascada de coagulacion; estas proteinas son homologos estructurales del factor Xa. (27) Los activadores de la protrombina tienen varias aplicaciones: se usan en la preparacion de meizotrombina (uno de los productos principales de la activacion de la protrombina), (28,29) en la obtencion de formas no enzimaticas de trombina y meizotrombina (30) y en estudios de hidrolisis de protrombina. (31)

c. Activadores de los factores V y X de la cascada de coagulacion

El veneno de la vibora de Russell (Doboia russelli) posee proteinas que activan estos dos factores de la coagulacion. La molecula con preferencia por el factor V es una serinproteasa conocida como RVV-V (del ingles Russell viper venom V), cuya secuencia de aminoacidos esta definida; (32) es interesante que comparte el 68% de homologia con la batroxobina y el 33% con la cadena B de la trombina. Se puede utilizar el RVV-V (Pentapharm, Basilea, Suiza) en ensayos de rutina del factor V, dada su alta selectividad para la activacion de tal factor. (33) Por el contrario, del activador del factor X conocido como RVVX (del ingles Russell Viper Venom X), tambien comercializado por la compania Pentapharm, se sabe que su estructura incluye un dominio de desintegrina y otro de metaloproteasa, que activa directamente el factor X; ademas, se ha empleado esta proteina para cuantificar tal factor de la coagulacion (34) y es muy util en los ensayos para diferenciar entre las deficiencias de los factores VII y X. (35) En estudios recientes se aislaron dos activadores del factor X del veneno de Vipera ammodytes ammodytes, con un alto potencial para el tratamiento de pacientes con disfuncion de los factores IXa o VIIa. (36)

d. Moduladores de la agregacion plaquetaria

Muchos venenos de serpientes contienen toxinas que afectan la agregacion plaquetaria, tales como serinproteasas, metaloproteasas de las clases PI a PIV, fosfolipasas A2, asi como proteinas sin actividad enzimatica, como lectinas del tipo C y desintegrinas; estas dos ultimas son, de todas las anteriores, las consideradas como de mayor utilidad en estudios de modulacion de la actividad plaquetaria. (37,38)

Desintegrinas: son proteinas con la capacidad de inhibir varias integrinas; se las puede clasificar en tres grupos de acuerdo con su selectividad por dichas moleculas de adherencia y por la presencia de unos motivos estructurales en su conformacion tridimensional (Tabla no. 1). La inhibicion de las integrinas dependientes del motivo RDG (arginina-aspartato-glicina) es uno de los principales objetivos en el tratamiento de muchas enfermedades, entre ellas los trastornos tromboembolicos, en los cuales se busca bloquear la integrina aIIa3 (receptor del fibrinogeno), que se encuentra en la superficie de las plaquetas. Se ha utilizado la estructura de las desintegrinas como molde para el diseno de moleculas que se unen con alta afinidad al fibrinogeno endogeno; ello ha tenido como resultado la aprobacion de dos nuevos medicamentos, el eptiftibatide (Integrilin[R], Millenium Pharmaceuticals) y el tirofiban (Agrastat[R], Merck & Co. Inc. Whitehouse Station, NJ, EEUU). Se modelo el primero a partir del sitio activo de la barbourina (Sistrurus barbouri), que de hecho es una proteina que contiene el motivo KDG (lisina-aspartato-glicina); (39) se diseno el segundo a partir de la echistatina (desintegrina que posee el motivo RDG). (40,41) Ambos farmacos estan aprobados para la terapia de la isquemia coronaria aguda y la prevencion de las trombosis en pacientes intervenidos para angioplastia coronaria o insercion de stents. (42,43)

Los bloqueadores de las integrinas plaquetarias y especialmente los que tienen preferencia por la [alfa]II[beta]3 podrian ser aplicables al tratamiento de ciertos tipos de cancer, porque es bien sabido que las plaquetas contribuyen al crecimiento tumoral, la angiogenesis y las metastasis. (44) La glicoproteina [afa]II[beta]3 es el receptor de mayor expresion en la membrana celular de las plaquetas, y puede interactuar con cada una de las cuatro proteinas de adherencia: fibrinogeno, fibronectina, factor de Von Willlebrand y vitronectina, que contienen el motivo RDG; por lo anterior, las desintegrinas aisladas de venenos de serpientes que contengan tal motivo estructural interfieren con la agregacion plaquetaria al bloquear reversiblemente el receptor mencionado.

Otra aplicacion de las desintegrinas que contienen el motivo RDG ha sido la inhibicion de la integrina [alfa]v[beta]3 como posible blanco farmacologico en la supresion del cancer. Hasta el momento estas proteinas aisladas de venenos de serpientes han sido utiles para descifrar los mecanismos de la angiogenesis dependiente de [alfa]v[beta]3; desintegrinas como accutina, (45) triflavina, (46) salmosina, (47) rhodostamina (48,49) y contortrostatina (50) inhiben dicha angiogenesis al unirse a las celulas endoteliales via [alfa]v[beta]3; por lo anterior, se ha sugerido que la union de las desintegrinas a tales celulas inhibe su movilidad y proliferacion; el primer efecto se observa porque evita la interaccion de la matriz extracelular con las celulas, mientras que el segundo se presenta posiblemente al inducir apoptosis. Estos mismos efectos se han observado en lineas celulares tumorales. (51)

Lectinas del tipo C: al igual que las proteinas fijadoras de manosa, las lectinas del tipo C son proteinas que se unen a carbohidratos en presencia de calcio y poseen un dominio de reconocimiento de carbohidratos (CRD, del ingles Carbohydrate Recognition Domain). Estructuralmente, se ha clasificado a estas proteinas en verdaderas lectinas del tipo C (porque contienen el CRD), y en proteinas similares a las lectinas del tipo C (CTLLP, del ingles C-type lectin-like proteins); estas ultimas no poseen el dominio (loop) de union al calcio y al carbohidrato. 52 Las CTLLP son moleculas con actividades coagulantes y anticoagulantes, que se unen a factores de la coagulacion y a receptores de la membrana celular de las plaquetas de las que tambien son moduladoras; esta ultima actividad se lleva a cabo al interactuar con el factor de Von Willebrand (VWF) o con receptores especificos tales como la glicoproteina Ib (GPIb), [alfa]2[beta]1 o la glicoproteina VI (GPVI); (53,54) por ejemplo la botrocetina y la bitiscetina, aisladas respectivamente de Bothrops jararaca y Bitis arietans forman complejos trimoleculares con VWF y GPIb para activar las plaquetas; resultados recientes indican que ellas deben interactuar con ambas proteinas para inducir la activacion de tales celulas, contrariamente a lo que antes se pensaba, que la accion era mediada simplemente por la induccion de cambios de conformacion en VWF. (55,56) Por otro lado, la echiscetina aislada de Echis carinatus se une especificamente a la GPIb plaquetaria bloqueando la union de la plaqueta al VWF y a la trombina, (57) mientras que la convulxina, aislada de Crotalus durissus terrificus, activa las plaquetas por su interaccion con GPVI. (58) Igualmente, la proteina EMS16 aislada de Echis multisquamatus es un inhibidor selectivo potente del receptor del colageno, la integrina [alfa]2[beta]1, (59) mientras que la agretina de Callosellasma rhodostoma activa las plaquetas al unirse a [alfa]2[beta]1 y a GPIb. (60)

Por todo lo anterior, las CTLLP podrian servir para dilucidar los mecanismos involucrados en la coagulacion y la activacion plaquetaria, asi como en la produccion de nuevas moleculas utiles en el diagnostico y tratamiento de algunos trastornos de la hemostasia, por su capacidad de interactuar con las plaquetas.

OTRAS TOXINAS AISLADAS DE VENENOS DE SERPIENTES

Toxinas que reconocen los receptores muscarinicos de la acetilcolina Estas toxinas han sido aisladas de la mamba verde

(Dendroaspis angusticeps). (61,62) Debido a su potencia y selectividad pueden ser utiles en la investigacion y la determinacion de los diferentes papeles fisiologicos de los subtipos de receptores muscarinicos. (63,64) Estos receptores son de gran importancia en enfermedades neurodegenerativas, tales como las de Alzheimer y Parkinson; de hecho, se describio la participacion de receptores muscarinicos en la enfermedad de Alzheimer usando estas toxinas de mamba especificas para los diferentes subtipos de receptores. (65)

Toxinas que bloquean los canales de potasio

Estas proteinas se llaman dendrotoxinas y se han aislado de Dendroaspis sp. Estudios con diferentes canales de potasio clonados, indican que la [alfa]-dendrotoxina de la mamba verde (D. angusticeps) bloquea los canales de potasio Kv1.1, Kv1.2 y Kv1.6, mientras que la toxina K, de la mamba negra, D. polylepis, bloquea de preferencia los canales del tipo Kv1.1. (66) Analogos estructurales de las dendrotoxinas han ayudado a definir las caracteristicas de reconocimiento de diferentes canales de [K.sup.+], mientras que dendrotoxinas marcadas radiactivamente han sido utiles en el descubrimiento de toxinas de otras fuentes que se unen a estos canales. (66,67) Finalmente, por haber sido excelentes marcadores de los diferentes subtipos de canales de [K.sup.+], estas moleculas se han convertido en herramientas importantes para el estudio de los mismos y dada la existencia de algunas condiciones fisiopatologicas asociadas a estos poros ionicos, cabe pensar que analogos de las dendrotoxinas pueden tener potencial terapeutico.

Toxinas con actividad analgesica que se unen a los receptores opioides

En este grupo se encuentra la hannalgesina, aislada de la cobra real (Ophiophaus hannah). Esta toxina se une a los receptores de opioides, causando una analgesia 2.700 veces mas fuerte que la de la morfina; ademas, su efecto fue bloqueado por la naloxona (antagonista de dichos receptores), lo que ratifica su accion sobre los mismos. (68)

Recientemente se aislo, de la serpiente cascabel suramericana Crotalus durissus terrificus, otro peptido que ejerce su accion sobre estos blancos moleculares; recibio el nombre de crotalfina. Dicha molecula presento una fuerte actividad analgesica y antinociceptiva en modelos de dolor neuropatico y, ademas, fue activa por las vias oral, intravenosa e intraplantar en ratones; se demostro que su accion era mediada por la activacion de los receptores opioides tipo e. (69,70) Finalmente, se sabe que el dolor neuropatico no responde muy bien a los medicamentos analgesicos convencionales los que, por otra parte, estan asociados a una gran variedad de efectos adversos. Por ello, se necesitan avances en la investigacion de nuevos agentes que hagan disminuir el dolor, como la hannalgesina y la crotalfina, que pueden llegar a ser moleculas modelo para el desarrollo de ese tipo de farmacos.

CONCLUSION

Las toxinas son compuestos naturales producidos por plantas, animales y microorganismos; se las ha investigado durante anos y se han convertido en fuentes potenciales para la descripcion de nuevos agentes terapeuticos. Dilucidar la estructura, la actividad y los blancos farmacologicos de las toxinas conducira a entender mejor el papel de algunas proteinas blanco en los procesos fisiologicos y a desarrollar nuevos farmacos dirigidos hacia la activacion o inhibicion de procesos fisiologicos especificos.

El estudio de los venenos de serpientes, y especialmente el de sus toxinas, se convierte ahora en una estrategia que aportara excelentes beneficios terapeuticos; el posible descubrimiento y caracterizacion de nuevas toxinas podria llevar a la descripcion de nuevos blancos farmacologicos tomando como punto de partida toda la informacion estructural y funcional disponible y el uso de tecnicas como la sintesis de peptidos en fase solida y la espectrometria de masas.

Finalmente, por su complejidad y riqueza en moleculas bioactivas, los venenos poseen un gran potencial como fuente de agentes terapeuticos, propiedad que se debe aprovechar al maximo.

Recibido: noviembre 26 de 2008

Aceptado: marzo 02 de 2009

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Jaime Andres Pereanez Jimenez [1], Leidy Johana Vargas Munoz [2]

[1] Quimico Farmaceutico, estudiante de Doctorado en Ciencias Basicas Biomedicas en el area de Bioquimica, Farmacologia y Fisiologia, Programa Ofidismo/Escorpionismo, Sede de Investigacion Universitaria, Universidad de Antioquia, Medellin, Colombia. andrespj20@yahoo.es

[2] Quimica Farmaceutica, estudiante de Doctorado en Ciencias Farmaceuticas, Programa Ofidismo/Escorpionismo, Sede de Investigacion Universitaria, Universidad de Antioquia, Medellin, Colombia. johana2104@gmail.com
Tabla no. 1. Clasificacion de las desintegrinas
y sus blancos fisiologicos

Grupo   Motivo         Secuencia de
        estructural    aminoacidos
        de la          del motivo
        desintegrina

I       RDG            Arginina-Glicina-Aspartato

        KGD            Lisina-Glicina Aspartato

        MVD            Metionina-Valina-Aspartato

        MGD            Metionina-Glicina-Aspartato

        WGD            Triptofano-Glicina Aspartato

II      MLD            Metionina-Leucina-Aspartato

III     KTS            Lisina-Treonina-Serina

        RTS            Arginina-Treonina-Serina

Grupo   Blanco fisiologico

I       Bloquean el receptor GPIIa/IIIb
        y se unen a las desintegrinas
        [alpha]IIb[beta]3 , [alpha]8[beta]1,
        [alpha]v[beta]3, [alpha]v[beta]5,
        y/o [alpha]5[beta]1

        Bloquean especificamente la
        integrina [alpha]IIb[beta]3

        Potentes inhibidores del colageno
        y de la agregacion plaquetaria
        estimulada por el ADP.

        Potentes inhibidores selectivos
        de [alpha]5[beta]1

        Potentes inhibidores de integrinas
        que dependen del motivo RDG,
        integrinas [alpha]5[beta]1,
        [alpha]v[beta]3 y [alpha]IIb[beta]3.

II      Se unen a las integrinas
        [alpha]4[beta]1, [alpha]4[beta]7,
        [alpha]9[beta]1, [alpha]5[beta]1
        y [alpha]IIb[beta]3.

III     Inhibidores selectivos de la
        integrina [alpha]1[beta]1,
        receptores del colageno tipo IV.

        Inhibidores selectivos de la
        integrina [alpha]1[beta]1,
        receptores del colageno tipo IV.

Grupo   Ejemplos

I       Trigramina
        (Trimerusurus gramineus)
        Contotrostatina
        (Agkistrodon contortrix
        contortrix)

        Barbourina
        (Sisturus m barbouri)

        Atrolisina E/D
        (Crotalus atrox)

        EMF10 (Eristocophis
        macmahoni)


        CC8 (Cerastes cerastes)

II      EC5 (Echis carinatus)
        VLO5 (Vipera lebetina
        obtusa)

III     Obtustatina (Vipera
        lebetina obtusa)

        Jerdostatina
        (Trimerusurus jerdonii)
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Author:Pereanez Jimenez, Jaime Andres; Vargas Munoz, Leidy Johana
Publication:Iatreia
Article Type:Report
Date:Dec 1, 2009
Words:5360
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