Printer Friendly

The use of COX-2 inhibitor in the treatment of transitional cell carcinoma of urinary bladder in dogs--review/Uso de inibidores de COX-2 no tratamento do carcinoma de celulas de transicao de bexiga em caes--revisao/Uso de inhbidores de COX-2 en el tratamiento del carcinoma de celulas de transiociones de vejiga en perros--revision.

INTRODUCAO

As cicloxigenases sao enzimas responsaveis pela ciclooxigenacao e peroxidacao do acido aracdonico proveniente da membrana celular, levando a formacao de prostaglandinas (1-3).

A cicloxigenase-1 (COX-1) tambem chamada de constitutiva e encontrada na maioria dos tecidos e se relaciona a producao de prostaglandinas com efeitos fisiologicos como a protecao da mucosa gastrica, melhora da perfusao renal e agregacao plaquetaria (1,4,5).

A cicloxigenase-2 (COX-2) e uma enzima induzida e sintetizada em processos inflamatorios e neoplasicos (2,4,6). Estudos demonstraram que a COX-2 pode ser induzida pelos oncogenes ras e scr, hipoxia tecidual, raios ultravioletas, interleucinas, androgenos, fator de crescimento epidermal, fator de necrose tumoral (TNF-[alpha]) e benzopirenos (3). Recentemente, foi descoberta a cicloxigenase-3 (COX-3), envolvida em processos antiinflamatorios (2).

Diversos estudos tem sido realizados correlacionando o desenvolvimento e progressao de alguns tipos de neoplasias com a presenca da COX-2 nas celulas tumorais humanas e animais (7-9) A partir destas observacOes foram sugeridos os beneficios do uso de inibidores de COX-2 na terapia antineoplasica (4).

RELACAO ENTRE COX-2 E O CANCER

A correlacao entre COX-2 e o cAncer foi descoberta a partir de observacOes de que pacientes que faziam uso de antiinflamatorios nao esteroidais para alivio da dor, em casos de tumores gastrointestinais, apresentavam regressao do tumor (3). Estudos posteriores verificaram uma diminuicao de 40-50% do risco de desenvolvimento de cAncer de colon e reto em pessoas que usavam regularmente antiinflamatorios nao esteroidais (3,10).

Para investigar o papel da COX-2 no processo de carcinogenese de forma mais aprofundada, alguns estudos utilizaram modelos experimentais (ratos) que apresentavam uma delecao do gene para expressao de COX-2. Nestes animais, houve uma reducao de 86% no desenvolvimento de polipos intestinais quando comparados com animais que expressaram normalmente a COX-2 (2).

Varios mecanismos foram propostos na tentativa de explicar a relacao entre a expressao de COX-2 e consequentemente a superproducao de prostaglandinas nas celulas tumorais e o processo de carcinogenese. Dentre estes mecanismos, podem ser citados a inibicao da apoptose, a inducao de angiogenese, o estimulo a proliferacao celular, o aumento na capacidade de invasao tumoral (favorecendo os mecanismos de metastase) e a supressao do sistema imune (4,6,7,10-12).

A diminuicao da apoptose devido a expressao de COX-2 nas celulas neoplasicas, faz com que aumente o tempo de sobrevida das celulas e consequentemente favoreca o acumulo de mutacOes geneticas sucessivas, contribuindo para a progressao do tumor (7). Um estudo em carcinomas de celulas de transicao de bexiga em humanos demonstrou correlacao positiva entre a expressao de COX-2 e a expressao de survivina, uma proteina membro da familia das proteinas inibidoras de apoptose (13). Evidencias sugerem que o uso de um inibidor de COX2, especificamente o celecoxib, pode levar a diminuicao da expressao de proteinas inibidoras de apoptose como o Bcl-2, Bcl-xL, survivina, e aumento de proteinas pro apoptoticas como a Bad (10).

A superexpressao de COX-2 tambem esta relacionada com o aumento na expressao de fatores de crescimento vascular, e consequentemente com o processo de angiogenese, que e considerado um mecanismo fundamental para o desenvolvimento tumoral, uma vez que contribui para a nutricao das celulas neoplasicas, e e uma importante via para disseminacao destas celulas durante o processo de metastase (2,7). Uma correlacao positiva foi demonstrada entre a expressao de COX-2 e de um fator de crescimento endotelial vascular em tumores de mama em humanos (2). Jones et al. (14) demonstraram que tanto o uso de inibidores seletivos de COX-2 como os nao seletivos inibem a angiogenese por meio de efeitos diretos no endotelio vascular.

Outro mecanismo fundamental para o desenvolvimento de metastase e progressao de um tumor e a capacidade de invasao das celulas neoplasicas em outros orgaos. Para que isso ocorra, e necessario que haja uma perda da adesao celular ao tecido de origem permitindo a mobilidade e invasao em outros tecidos. Pesquisas demonstraram que o aumento na expressao de COX-2 esta relacionado ao aumento na atividade de determinadas proteinas, como as metaloproteinases, enzimas responsaveis pela digestao do colageno na matriz intercelular, permitindo o rompimento das barreiras e invasao tecidual (7). No estudo de cAncer de colon, foi observado que celulas que expressavam maior quantidade de COX-2 apresentavam maior potencial de invasao celular e metastase quando comparadas com celulas que expressavam uma menor quantidade desta enzima (2).

Atualmente sabe-se que o sistema imune tem papel fundamental no controle do desenvolvimento de celulas neoplasicas. As observacOes que sustentam este fato sao: remissOes espontAneas de algumas neoplasias sem tratamento; a maior incidencia de cAncer em pacientes imunossuprimidos; a presenca de infiltrados linfoides em tumores solidos e a documentacao, embora rara, de remissao de tumores apenas com uso de imunomoduladores (15). Em situacOes normais, o organismo e capaz de destruir clones de celulas transformadas ou combater celulas tumorais ja formadas. A expressao de COX-2, e a consequente producao de prostaglandinas, leva a supressao na producao de linfocitos B e T, diminuicao na producao de linfocinas, diminuicao na formacao de celulas Natural Killers, inibicao da liberacao de interleucinas resultando na sintese de celulas T nao responsivas. Toda essa falha no sistema imunologico favorece o desenvolvimento tumoral (7).

A relacao entre a expressao de COX-2 e a carcinogenese tem sido pesquisada em diversos tipos de tumores em humanos e caes, incluindo o carcinoma de celulas de transicao de bexiga, carcinoma prostatico, carcinoma de celulas escamosas, adenoma e adenocarcinoma colon retal, osteossarcoma e melanoma oral. Consequentemente, o uso de inibidores de COX 2 tem sido amplamente estudado em varios destes tumores especialmente no carcinoma de celulas de transicao de bexiga (6,16-22).

CARCINOMA DE CELULAS DE TRANSICAO DE BEXIGA

Em humanos, o carcinoma de celulas de transicao corresponde a 90% dos tumores de bexiga e anualmente sao diagnosticados aproximadamente 67.000 novos casos de tumores de bexiga (6). Em caes, o carcinoma de celulas de transicao de bexiga tambem e considerado a neoplasia mais comum neste orgao (23).

A etiologia desta doenca e multifatorial e inclui fatores ambientais como o uso de inseticidas derivados do petroleo, exposicao a ciclofosfamida, exposicao do uroepitelio vesical a carcinogenos presentes na urina como os derivados do metabolismo do triptofano e fatores relacionados ao proprio animal, como a obesidade (16). Este tumor pode se apresentar como uma formacao nodular ou com o espessamento difuso da parede vesical (20). Geralmente esta neoplasia tem inicio no trigono de onde se estende para o corpo vesical (23).

A media de idade dos caes acometidos e de 11 anos, sendo a raca Scottish terrier considerada a mais predisposta. Em relacao a predisposicao sexual, as femeas apresentam maior incidencia da doenca, sendo a proporcao entre femeas e machos de 1,7:1 (16, 24).

Os sinais clinicos preliminares sao confundidos com sinais observados em outras enfermidades do trato urinario inferior que incluem hematuria, disuria, polaciuria, estranguria ou ate incontinencia urinaria (21). Com a expansao do tumor, pode ocorrer obstrucao uretral e retencao urinaria (24).

Em relacao aos meios diagnosticos, a urinalise dificilmente revela a presenca de celulas neoplasicas, mas e util na deteccao de hematuria, leucocituria e presenca de bacterias associadas ao quadro. Tecnicas especiais de lavagem vesical e citocentrifugacao com coloracao especifica do material podem ser uteis no diagnostico. A cistografia de contraste e a ultrassonografia sao exames indispensaveis para o diagnostico. Assim como em varias neoplasias, a confirmacao diagnostica e realizada pelo exame histopatologico e a amostra pode ser obtida por cistoscopia ou laparotomia exploratoria (21).

O tratamento varia de acordo com o tamanho e localizacao tumoral e geralmente inclui a remocao cirurgica seguida de quimioterapia com agente unico como a cisplatina, carboplatina, mitoxantrona, actinomicina D ou doxorrubicina (23). Em muitos casos, o carcinoma de celulas de transicao apresenta resposta deficiente a quimioterapia, desta forma, o uso de inibidores de COX-2 se torna uma alternativa promissora no tratamento desta neoplasia quando em associacao com outras modalidades terapeuticas (23, 24).

COX-2 E O CARCINOMA DE CELULAS DE TRANSICAO DE BEXIGA

Mesmo sabendo-se que os carcinomas de celulas de transicao de bexiga sao um dos principais tumores que expressam a COX-2, existem variacOes individuais dentro de um tipo histologico de neoplasia. Em um levantamento de 52 casos de carcinoma de celulas de transicao de bexiga em caes, 57,7% foram positivos para COX-2 (20). Nassir et al. (25), avaliando a expressao de COX 1 e 2 em 18 caes com carcinoma de celulas de transicao e em oito animais controle, observaram expressao de COX-2 em todos os casos de neoplasia e expressao de COX-1 em tecido normal e em tres casos de carcinoma de celulas de transicao de bexiga.

Os estudos que correlacionaram a expressao de COX-2 ao grau de diferenciacao e poder de invasao tumoral dos carcinomas de celula de transicao, mostram resultados conflitantes. Ristimaki et al. (26) e Shyong et al. (11) observaram em humanos que os tumores menos invasivos e aqueles bem diferenciados apresentaram maior expressao de COX-2 em relacao a tumores com comportamento invasivo e indiferenciados. Os mesmos autores sugeriram que o fato da expressao de COX-2 ser maior, nos estagios iniciais do tumor, ressalta a importAncia da atividade de COX-2 na carcinogenese e no desenvolvimento nas lesOes precursoras de malignidade contribuindo assim para o desenvolvimento tumoral, o que reforca o uso dos inibidores de COX-2 tambem na quimioprevencao de certos tumores. Porem Wadhwa et al. (27) observaram maior expressao de COX-2 nos estagio mais avancados e em tumores mais invasivos.

INIBIDORES DE COX-2 NO TRATAMENTO DO CARCINOMA DE CELULAS DE TRANSICAO DE BEXIGA

Estudos avaliando o uso de inibidores de COX-2 no tratamento de carcinoma de celulas de transicao de bexiga, tanto em humanos como em animais, demonstram resultados promissores (17-19, 22, 28-30).

Mohammed et al. (18) avaliaram os efeitos do uso de inibidores de COX-2 quanto a resposta tumoral, apoptose e angiogenese em caes, utilizando esta especie como modelo para o estudo de neoplasias de bexiga em seres humanos. Dos 18 caes com carcinoma de celulas de transicao de bexiga que utilizaram inibidor de COX-2, nenhum obteve remissao completa, porem 33% obtiveram remissao parcial (decrescimo em 50% do tamanho do tumor e ausencia de novas lesOes), 50% mantiveram a doenca estavel (alteracao menor que 50% no volume tumoral e ausencia de novas lesOes) e apenas 17% apresentaram progressao da lesao (aumento de 50% no volume tumoral ou aparecimento de novas lesOes).

Knapp et al. (17) utilizando 16 caes com carcinoma de celulas de transicao de bexiga, compararam o uso de quimioterapia isolada com cisplatina em relacao a associada ao uso de um inibidor de COX-2. Dos oito caes que utilizaram apenas a quimioterapia, nenhum apresentou remissao completa ou parcial; quatro caes apresentaram doenca estavel e nos outros quatro animais houve progressao da neoplasia. No grupo que utilizou quimioterapia com cisplatina associado ao piroxicam (inibidor de COX-2), dois caes apresentaram remissao completa, quatro tiveram remissao parcial, dois permaneceram estaveis e em nenhum deles houve progressao da neoplasia.

Knapp et al. (28) tambem avaliaram o uso de piroxicam em 18 casos de carcinoma de celulas de transicao de bexiga, e os resultados mostraram uma reducao no volume do tumor em 66% dos pacientes que utilizaram o inibidor de COX-2.

Boria et al. (19), avaliaram o uso do piroxican associado a carboplatina em 31 caes com ocorrencia natural de carcinoma de celulas de transicao de bexiga. Dos 31 caes inclusos na pesquisa, 29 deles foram avaliados quanto a resposta ao protocolo instituido. Onze animais mostraram regressao parcial da doenca, em 13 permaneceram estaveis e cinco animais tiveram progressao da doenca apos seis semanas de tratamento. A toxicidade gastrintestinal foi observada em 23 animais e hematologica em 11 animais (19).

Embora seja importante a confirmacao da expressao de COX-2 nos tecidos neoplasicos antes do inicio da terapia, um estudo revelou nao haver correlacao entre o grau de expressao de COX-2 (porcentagem de celulas ou intensidade de marcacao) e a concentracao de prostaglandinas no tumor com a taxa de resposta clinica com o uso de piroxican em carcinoma de celulas de transicao (31).

Monseni et al. (29) demonstraram que o uso, in vitro, de inibidores de COX-2, no tratamento de tumores de bexiga em humanos, reduziu o crescimento tumoral por meio dos mecanismos de inducao de apoptose celular.

Henry et al. (30) verificaram a eficacia do tratamento combinado de piroxicam com mitoxantrona em carcinoma de celulas de transicao de caes como modelo experimental para o estudo desta neoplasia em humanos. Dos 48 animais avaliados, um animal apresentou remissao completa, em 16 casos houve remissao parcial, 22 animais permaneceram com a doenca estavel e em apenas nove casos houve progressao do tumor. A taxa de resposta, que inclui a remissao completa e parcial, foi de 35,4%. A duracao media da resposta a este tratamento (associacao de piroxican e mitoxantrona) foi de 194 dias e o tempo medio de sobrevida dos animais de 350 dias. Estes resultados foram superiores em relacao ao tempo medio de resposta e de sobrevida quando comparado a estudos previos que utilizaram estes medicamentos isoladamente.

Dhawan et al. (22) avaliaram o uso do inibidor de COX-2 celecoxib em humanos com carcinoma de celulas de transicao. Os pacientes receberam a medicacao a partir do diagnostico ate realizacao da cistectomia. Dos 13 pacientes que receberam o celecoxib, tres nao apresentavam doenca residual no momento da cirurgia e de 10 pacientes, sete apresentaram maior inducao de apoptose quando comparado ao grupo controle que nao recebeu o celecoxib. Neste estudo foi avaliada ainda a expressao dos fatores de crescimento endotelial relacionados a angiogenese. Os pacientes que receberam o inibidor de COX-2 apresentaram um decrescimo na expressao destes fatores quando comparados ao grupo controle, corrobando com os dados da literatura sobre a inibicao da angiogenese provocada pelo uso de inibidores de COX-2.

CONSIDERACOES FINAIS

A relacao da expressao de COX-2 com a carcinogenese esta bem descrita em diversas neoplasias tanto em humanos como em animais. O uso de inibidores de COX-2, no tratamento do carcinoma de celulas de transicao de bexiga em caes, tem demonstrado resultados promissores para o surgimento de uma nova modalidade terapeutica adjuvante.

Embora as pesquisas realizadas em humanos demonstrem boas perspectivas em relacao aos inibidores da COX-2, na medicina veterinaria, ainda sao escassas ou realizadas em pequeno numero de animais, representando, portanto um amplo campo de pesquisa nesta area.

REFERENCIAS

(1.) Andrade SF. Antiinflamatorios. In: Manual de terapeutica veterinaria. Sao Paulo: Roca; 2002. p.89-113.

(2.) Groot DJA, Vries EGE, Groen HJM, Jong S. Non-steroidal anti-inflammatory drugs to potentiate chemotheraphy effects: from lab to clinic. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;61:52-69.

(3.) Hayes A. Cancer, cyclo-oxygenase and nonsteroidal anti-inflammatory dugs-can we combine all three? Vet Comp Oncol. 2007;5:1-13.

(4.) Mohammed SI, Khan KNM, Sellers RS, Hayec MG, De Nicola DB, Wu L, et al. Expression of cyclooxygenase-1 and 2 in naturally occurring canine cancer. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004;70:479-83.

(5.) Clifford CA. Cancer and non-steroidal drugs. In: Proceedings of North American Veterinary Conference; 2005, Orlando. Orlando: NAVC; 2005. p.619.

(6.) Dhawan D, Jefreys AB, Zheng R, Stewart JC, Knapp DW. Cyclooxygenase-2 dependent and independent antitumor effects induced by celecoxib in urinary bladder cancer cells. Mol Cancer Ther. 2008;7:897-904.

(7.) Kanaoka S, Takai T, Yoshida K. Cyclooxygenase-2 and tumor biology. Adv Clin Chem. 2007;43:59-78.

(8.) Morrisom WB. Non-cytotoxic drugs in cancer treatment. In: Proceedings of North American Veterinary Conference; 2007, Ithaca. Ithaca: NAVC; 2007.

(9.) Lloret A. The use of cox-2 drugs in oncology: clinical case. In: Proceedings of Southern European Veterinary Conference; 2008, Barcelona. Barcelona: Avepa; 2008.

(10.) Grosch S, Maier TJ, Schiffmann S, Geisslinger G. Cyclooxygenase-2 (COX-2)--Independent anticarcinogenic effects of selective COX-2 Inhibitor. J Natl Cancer Inst. 2006;98:736-47.

(11.) Shyong D, Chen IH, Chang SY. The expression of cyclooxygenase in transitional cell carcinoma cell lines: its correlation with tumor differentiation, invasiveness and prostanoids production. Eur Urol. 2003;44:491-4.

(12.) Heller DA, Clifford CA, Goldschimidt MH, Holt DE, Manfredi MJ, Soreno KU. Assessment of cyclooxygenase-2 expression in canine hemangiosarcoma, histiocytic sarcoma e mast cell tumor. Vet Pathol. 2005;42:350-3.

(13.) Jang TJ, Lee KS. The expression ofcyclooxygenases-2 and surviving in urinary bladder transitional cell carcinoma. Korean J Pathol. 2009;43:206-11.

(14.) Jones MK, Wang H, Pescar BM, Levin E, Itani RM, Sarfeh J, et al. Inhibition of angiogenesis by nonsteroidal anti-inflammatory drugs: Insight into mechanisms and implications for cancer growth and ulcer healing. Nat Med. 1999;5:1418-23.

(15.) Macewen EG, Helfand SC. Immunology and biologic theraphy of cancer. In: Withrow SJ, MacEwan EG. Small animal clinical oncology. 4a ed. Philadelphia: W.B. Saunders; 2001. p.99-111.

(16.) Knapp DW, Glickman WR, Denicola DB, Bonney PL, Tsang BS, Lawrence T, et al. Naturally-occurring canine transitional cell carcinoma of urinary bladder: a revelant model of human invasive bladder cancer. Urol Oncol. 2000;5:47-59.

(17.) Knapp DW, Glickman NW, Widmer WR, Denicola DB, Adams LG, Kuczec T, et al. Cisplatin versus cisplatin combined with piroxican in a canine model of human ivasive urinary bladder cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2000;46:221-6.

(18.) Mohammed SI, Bennett PF, Craig BA, Glickman NW, Mutsaer AJ, Snyder PW, et al. Effects of the Cyclooxygenase inhibitor, Piroxican, on tumor response, apoptosis, and angiogenesis in a canine model of human invasive urinary bladder cancer. Cancer Res. 2002;62:356-8.

(19.) Boria PA, Glickman NW, Schimidt BR, Widmer WR, Mutsaers AJ, Adams LG, et al. Carboplatin and piroxicam therapy in 31 dogs with transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Vet Comp Oncol. 2005;3:73-80.

(20.) Lee JY, Tanabe S, Shimoriha H, Kobayashi Y, Oomachi T, Azuma S, et al. Expression of cyclooxygenase-2, P-glycoprotein and multi-drug resistance associated protein in canine transitional cell carcinoma. Res Vet Sci. 2007;83:210-6.

(21.) Henry CJ. Transitional cell carcinoma. In: Proceedings of the 32 World Small Animal Veterinary Association; 2007, Sydney. Sydney: Wsava; 2007.

(22.) Dhawan D, Craig BA, Cheng L, Snyder PW, Mohammed SI, Stewart JC, et al. Effects of short-term Celecoxib treatment in patients with invasive transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Mol Cancer Ther. 2010;9:1371-7.

(23.) Daleck CR, De Nardi AB, Rodigheri SM, Motta FR. Neoplasia do sistema urinario. In: Oncologia em caes e gatos. Sao Paulo: Roca; 2008. p.471-9.

(24.) Crow SE. Canine cancer genetics: transitional cell carcinoma in Scottish terrier. Cancer Ther. 2008;6:177-80.

(25.) Nasir K, Khan M, Knapp DW, Denicola DB, Harris RK. Expression of cyclooxygenase-2 in transitional cell carcinoma of the urinary bladder in dog. Am J Vet Res. 2000;61:47881.

(26.) Ristimaki A, Nieminem O, Saukkonen K, Hotakainem K, Nordling S, Haglund C. Expression of cyclooxygenase-2 in human transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Am J Pathol. 2001;158:849-53.

(27.) Wadhwa P, Goswami AK, Joshi K, Sharma SK. Cyclooxygenase-2 expression increase with the stage and grade in transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Int Urol Nephrol. 2005;37:47-53.

(28.) Knapp DW, Richardson RC, Chan TC, Bottoms GD, Widmer WR, Denicola DB, et al. Piroxicam therapy in 34 dogs with transitional cell carcinoma of the urinary bladder. J Vet Intern Med. 1994;8:273-8.

(29.) MohsenI H, Zaslau S, Mcfadden D, Riggs DR, Jackson BJ, Kandzari S. COX-2 inhibiton demonstrates potent anti-proliferative effects on bladder cancer In vitro. J Surg Res. 2004;119:138-42.

(30.) Henry CJ, Mccaw DL, Turnquist SE, Tyler JW, Bravo L, Sheafor S, et al. Clinical evaluation of mitoxantrone and piroxican in a canine model of human invasive urinary bladder carcinoma. Clin Cancer Res. 2003;9:906-11.

(31.) Mutsaers AJ, Mohammed DB, Denicola DB, Snyder PW, Glickman PF, Bennett PF, et al. Pretreatment tumor prostaglandin E2 concentration and cyclooxygenase-2 expression are not associated with the response of canine naturally occurring invasive urinary bladder cancer to cyclooxygenase inhibitor therapy. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005;72:181-6.

Recebido em: 18/11/10

Aceito em: 19/10/11

Paulo Cesar Jark [1]

Luiz Henrique de Araujo Machado [2]

Maria Lucia Gomes Lourenco [2]

Michiko Sakate [2]

[1] Medico Veterinario, Residente, Departamento de Clinica Veterinaria-FMVZ-UNESP-Botucatu, autor de correspondencia-paulocjark@hotmail.com

[2] Prof. Ass. Dr. Departamento de Clinica Veterinaria-FMVZ-UNESP-Botucatu
COPYRIGHT 2011 Universidade Estadual Paulista. Facultade de Medicina Veterinaria e Zootecnia
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2011 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

 
Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Author:Jark, Paulo Cesar; Machado, Luiz Henrique de Araujo; Lourenco, Maria Lucia Gomes; Sakate, Michiko
Publication:Veterinaria e Zootecnia
Date:Dec 1, 2011
Words:3324
Previous Article:Cytological and microbiological aspects of milk on goat's subclinical mastitis/Aspectos microbiologicos e citologicos do leite na mastite caprina...
Next Article:Computed tomographic aspects of primary brain tumors in dogs and cats/Aspectos tomograficos de tumores cerebrais primarios em caes e gatos/Aspectos...
Topics:

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2018 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters