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The role of interferon-tau during maternal recognition of pregnancy in ruminants/ Funcao do interferon-tau durante o reconhecimento materno da gestacao em ruminantes.

REVISAO BIBLIOGRAFICA

INTRODUCAO

O reconhecimento materno da gestacao pode ser definido como o periodo em que o concepto sinaliza sua presenca para a mae. Em ruminantes, este periodo requer o alongamento do embriao, que coincide com a maxima producao de interferon-tau (IFNT). O IFNT e um produto secretado em grandes quantidades pelas celulas do trofoblasto do concepto (embriao e anexos embrionarios) de ruminantes antes da implantacao (FARIN et al., 1989; GUILLOMOT et al., 1990; GRAY et al., 2002). E classificado como interferon do tipo I e sua principal funcao e evitar o retorno a ciclicidade, preservando o funcionamento do corpo luteo (CL) durante a gestacao (para revisao ROBERTS et al., 2008). O IFNT produzido pelo concepto age de maneira paracrina no utero, inibindo a expressao dos receptores de estrogeno (ESR1) e de ocitocina (OXTR) no epitelio luminal do endometrio, evitando assim, a liberacao de pulsos luteoliticos de prostaglandina F2 alfa (PGF2[alpha]; SPENCER & BAZER, 1996), hormonio responsavel pelo inicio da luteolise (MCCRACKEN et al., 1970). O IFNT liga-se a receptores de interferon tipo I (IFNAR1 e IFNAR2) com sinalizacao via Jak/ STAT (BINELLI et al., 2001). Alem da sua acao durante o reconhecimento materno da gestacao em ruminantes, o IFNT induz a expressao de varios genes estimulados por interferons (ISGs) no utero (MIRANDO et al., 1991), e em celulas sanguineas (YANKEY et al., 2001; HAN et al., 2006).

Dados recentes reportam a expressao de ISGs no CL e em outros tecidos extrauterinos durante o inicio da prenhez em ovelhas, sugerindo uma acao endocrina do IFNT (OLIVEIRA et al., 2008). A ISG15 (gene estimulado por inteferon 15) e uma proteina que possui funcao semelhante a uma ubiquitina (AUSTIN et al., 1996) e e expressa no utero durante o inicio da gestacao em resposta ao IFNT. Contudo, por meio de imunohistoquimica, sua presenca foi tambem detectada em celulas luteais grandes do CL de ovelhas no dia 15 da gestacao (OLIVEIRA et al., 2008). A acao endocrina do IFNT foi corroborada pela infusao de IFNT recombinante ovino (roIFNT), por sete dias, na veia uterina de ovelhas (BOTT et al., 2010). Nesse estudo foi infundida uma dose de roIFNT (2x[10.sup.7]UI 24[h.sup.-1]) equivalente aquela detectada por meio de um ensaio antiviral realizado com sangue da veia uterina de ovelhas prenhes. A resposta antiviral tipica de interferons tipo I foi compativel com a producao de IFNT durante o reconhecimento materno da gestacao. A atividade especifica do IFNT foi comprovada com ensaios antivirais em que as amostras de soro de animais no 15 dia da gestacao foram tratadas com anticorpo anti-IFNT e nao foi observada atividade antiviral. Confirmou-se assim, que a atividade detectada anteriormente referente a interferons do tipo I era de fato correspondente a atividade do IFNT originario do concepto. Adicionalmente, pela primeira vez foi relatada a extensao do ciclo (pseudo gestacao) alem do dia 32, com a infusao na veia uterina de roIFNT por sete dias (BOTT et al., 2010).

A comprovacao da saida de IFNT do utero, pela veia uterina, sugere que sua acao endocrina pode estar relacionada a um mecanismo complementar ao mecanismo intrauterino de reconhecimento materno da gestacao. Essa acao direta do IFNT em tecidos extrauterinos estimula a expressao de ISGs, que no CL, podem estar envolvidos com a resistencia luteal a acao luteolitica da PGF2[alpha]. Esta revisao aborda desde a estrutura do CL, luteolise, acao de prostaglandinas endometriais e luteais, mecanismo classico do reconhecimento materno da gestacao em ruminantes (paracrino), mecanismo de acao e funcao endocrina do IFNT.

Corpo luteo e luteolise

O CL e descrito como uma glandula temporaria formada a partir de um foliculo que ovulou, tendo como sua secrecao primaria a progesterona, esteroide necessario para a ciclicidade ovariana e o estabelecimento e manutencao da gestacao na maioria dos mamiferos (MCCRACKEN et al., 1999; NISWENDER et al., 2000; DAVIS & RUEDA, 2002). No CL de ovinos, foram isolados e identificados dois tipos de celulas esteroidogenicas; as celulas grandes e as celulas pequenas, que podem ser identificadas mediante caracteristicas morfologicas e bioquimicas (FITZ et al., 1982; NISWENDER et al., 1985). As celulas luteais grandes secretam aproximadamente sete vezes mais progesterona, quando nao estimuladas por agente luteotrofico, quando comparadas com as pequenas (KENNY et al., 1989). Adicionalmente, estas celulas sao consideradas esteroidogenicas constitutivas, porque apresentam a proteina quinase A (PKA) constitutivamente ativa (BOGAN & NISWENDER, 2007). A progesterona induz diferenciacao do estroma uterino, estimula secrecoes das glandulas endometriais, acumulo de vacuolos basais no epitelio glandular e modifica o padrao de secrecao de proteinas pelas celulas endometriais. Essas proteinas sao responsaveis por proporcionar o ambiente uterino apropriado para o desenvolvimento inicial do embriao (para revisao BAZER et al., 1986).

Ao final da fase luteal, a progesterona causa inibicao de seus proprios receptores, permitindo um retorno da acao estrogenica centralmente no hipotalamo e, de modo periferico, no utero (MCCRACKEN et al., 1999), levando a um rapido aumento na expressao de ESR1 (SPENCER & BAZER, 1996). Os estrogenos determinam o aumento da expressao de OXTR no endometrio (SPENCER & BAZER, 1996) e a liberacao de ocitocina pela hipofise posterior. Por sua vez, a ligacao da ocitocina com seu receptor estimula a sintese e secrecao de PGF2[alpha] responsavel pelo inicio da luteolise (WATHES & LAMMING, 1995).

Em bovinos, ovinos e suinos, a arteria ovariana esta em intima aposicao a veia utero ovariana, mas, somente na vaca e na ovelha, a area de contato esta aumentada em funcao da arteria apresentar um tortuoso caminho sobre a veia (GINTHER, 1974). Quando se injeta PGF2[alpha] na veia uterina de ovelhas, esta substancia passa diretamente para a arteria ovariana ipsilateral (MCCRACKEN et al., 1973). Assim, a PGF2[alpha] produzida no utero e transferida para os ovarios pelo mecanismo de contra corrente estabelecido entre a veia uterina e a arteria ovariana (GINTHER, 1974).

A producao intraluteal de prostaglandinas ja foi descrita em varias especies (MCCRACKEN et al., 1999; NISWENDER et al., 2000; DAVIS & RUEDA, 2002) e existem evidencias que sugerem o funcionamento de um sistema luteal de metabolismo, transporte e sinalizacao de PGE2 e PGF2[alpha], sugerindo que as prostaglandinas luteais possam contribuir para a autorregulacao do CL (HAYASHI et al., 2003; AROSH et al., 2004). Adicionalmente, a estimulacao luteal pela PGF2[alpha] aumenta a liberacao de ocitocina luteal (FLINT & SHELDRICK, 1982), que potencializa a liberacao de PGF2[alpha] uterina (WATHES & LAMMING, 1995) e luteal (SHIRASUNA et al., 2007).

Receptores de prostaglandinas

Sintetizadas a partir do acido araquidonico, as prostaglandinas difundem-se fracamente pelas membranas celulares (SCHUSTER, 1998). A PGF2[alpha] e a PGE2 exercem seus efeitos primariamente a partir de receptores acoplados a proteina G, denominados PTGFR e PTGER, respectivamente (WILTBANK et al., 1995). O PTGFR foi clonado em bovinos (SAKAMOTO et al., 1994) e ovinos (GRAVES et al., 1995). O PTGER possui subtipos 1, 2, 3, e 4, e o PTGFR possui os subtipos A e B (NARUMIYA et al., 1999). As isoformas do PTGFR A e B, em ovinos, possuem a mesma sequencia de aminoacidos, porem a forma A possui 46 aminoacidos adicionais, sugerindo que a forma B e truncada em relacao a A (PIERCE et al., 1997). Em bovinos, estudos com CL demonstraram a presenca de receptores PTGFR, em celulas endoteliais e celulas luteais pequenas, em quantidade pouco significativa, ao contrario das celulas luteais grandes, nas quais esses receptores sao abundantes (SAKAMOTO et al., 1994). Ja em ovelhas, o PTGFR foi identificado somente nas celulas luteais grandes, enquanto que as celulas luteais pequenas nao respondem a acao da PGF2[alpha](NISWENDER, 2002). A resposta luteal a PGF2[alpha] e a diminuicao da sintese de progesterona, pela diminuicao da captacao e do transporte de colesterol celular e pela diminuicao da expressao de enzimas esteroidogenicas (NISWENDER et al., 2000).

Reconhecimento materno da gestacao

O reconhecimento materno da gestacao pode ser definido como os diferentes modos pelos quais a mae reage a existencia de um concepto que sinaliza sua presenca. Este tipo de comunicacao ocorre em diversos momentos durante a gestacao, mas em ruminantes, e vital a intervencao do concepto para a manutencao do CL mediante a atenuacao da secrecao luteolitica de PGF2[alpha] (ROBERTS et al., 1996). Experimentos pioneiros realizados na decada de 60 (MOOR & ROWSON, 1966), forneceram evidencias indicando que o reconhecimento da gestacao na ovelha ocorre entre os dias 12 e 13 da prenhez. Experimentos com transferencia de embrioes para uteros com segmentos isolados observaram que os embrioes transferidos eram capazes de manter 80% dos CLs adjacentes ao corno uterino gravidico. Por outro lado, os transferidos para o corno uterino contralateral nao tiveram efeito na manutencao luteal. Quando a transferencia dos embrioes foi realizada em receptoras com CL nos dois ovarios, o embriao foi capaz de manter somente o ipsilateral (MOOR & ROWSON, 1966).

No final da decada de 70, estabeleceu-se que a manutencao do CL no inicio da gestacao era resultado da producao de um fator proteico produzido pelo concepto (MARTAL et al., 1979). Posteriormente, no inicio da decada de 80, foi purificada uma proteina secretada pelo concepto ovino com caracteristicas de uma antiluteolisina. Essa proteina, inicialmente chamada de proteina X (GODKIN et al., 1982) e posteriormente denominada trofoblastina ovina (oTP1), era o principal produto de conceptos ovinos em cultura, sendo secretada em maior abundancia entre os dias 10 e 12 da prenhez (GODKIN et al., 1984). Subsequentemente, essa proteina teve sua funcao antiluteolitica comprovada e associada ao reconhecimento materno da gestacao. Apos seu sequenciamento (IMAKAWA et al., 1987), foi renomeada IFNT (ROBERTS et al., 1989; ROBERTS et al., 1992), devido a sua semelhanca estrutural com os interferons tipo I. Essa associacao despertou muito interesse, pois alem das funcoes antivirais e imunomoduladoras conhecidas dos interferons, essa proteina possuia acao no contexto reprodutivo.

O concepto ovino secreta IFNT entre o 10 e o 25 dia, com pico de secrecao entre os dias 14 e 16 da gestacao (ROBERTS et al., 1996). Ja no bovino, a secrecao ocorre entre o 12 e o 26 dia, com pico entre os dias 15 e 16 (FARIN et al., 1990; ROBERTS, 1991; ROBERTS et al., 1991). Como resposta, o IFNT inibe a transcricao de receptores de estrogenos (ESR1; SPENCER & BAZER, 1996) e ocitocina (OXTR; SPENCER & BAZER, 1996; CHEN et al., 2006) no endometrio inibindo a luteolise (ZARCO et al., 1988a; ZARCO et al., 1988b). Na ovelha, esse momento corresponde a elongacao do blastocisto que passa de uma forma esferica para filamentosa entre os dias 10 e 17 da gestacao (SPENCER et al., 2004) (Figura 1).

O gene do interferon-tau

O gene do IFNT possui uma homologia de aproximadamente 70% com o interferon-omega de humanos (ROBERTS et al., 2003) e apresenta uma unica matriz de leitura aberta (do ingles open reading frame) de 595 pares de bases. Esta codifica uma sequencia primaria (pre-proteina) de 195 aminoacidos com uma regiao sinalizadora com 23 aminoacidos, a qual e clivada para formar a proteina de 172 aminoacidos (ROBERTS et al., 2003). O inicio da expressao do gene do IFNT parece ser programado de um modo geneticamente independente do ambiente uterino uma vez que ele e expresso em sistemas in vivo e in vitro. No entanto, a producao de IFNT e influenciada pelo ambiente uterino, pois sua producao in vitro aumenta na presenca de tecido uterino (KERBLER et al., 1997). A expressao de IFNT termina com a implantacao, pois o contato do trofoblasto com o endometrio cessa sua producao (DEMMERS et al., 2001). Recentemente, foram identificados alguns fatores de transcricao que possuem papel importante na regulacao da expressao do gene do IFNT. Dentre eles, o fator de transcricao Ets2 possui um papel fundamental na regulacao da transcricao de IFNT durante o inicio da prenhez (EZASHI et al., 1998); para revisao (EALY & YANG, 2009).

[FIGURE 1 OMITTED]

Receptores de interferon tipo I e genes estimulados por interferons (ISGs)

Os receptores de interferon tipo I (IFNAR1 e IFNAR2) sao expressos em todos os tecidos corporais e tem como funcao principal mediar respostas antivirais. Tambem estao localizados no utero para mediar respostas maternas em funcao do IFNT produzido pelo concepto (ROSENFELD et al., 2002). O IFNT se liga a esses receptores para exercer sua acao pela via de transducao de sinais Jak/STAT, onde as proteinas tirosino-quinases fosforilam proteinas STAT formando complexos multimericos que agem como fatores de transcricao (BINELLI et al., 2001). Esses complexos se ligam a regioes definidas no DNA chamadas de elementos responsivos a estimulacao por interferons (ISREs) que regulam a expressao de ISGs (HANSEN et al., 1999). Dentre os ISGs que aumentam sua expressao durante o inicio da gestacao em resposta ao IFNT, estao o 2',5' oligoadenilato sintetase (OAS; MIRANDO et al., 1991; SCHMITT et al., 1993; JOHNSON et al., 2001), o gene de resistencia ao myxovirus 1 (MX1; (OTT et al., 1998) e o gene estimulado pelo interferon 15 (ISG15; NAIVAR et al., 1995; AUSTIN et al., 1996; JOHNSON et al., 1999). Estudos recentes demonstraram a expressao de ISGs em celulas do sangue (YANKEY et al., 2001; HAN et al., 2006; GIFFORD et al., 2007) e CL (OLIVEIRA et al., 2008; BOTT et al., 2010) logo apos a sinalizacao por IFNT no inicio da gestacao em ruminantes.

A ISG15 recebeu inicialmente o nome de proteina com reacao cruzada a ubiquitina por apresentar reacao cruzada com o anticorpo contra ubiquitina (AUSTIN et al., 1996). Alem disso, tambem foi demonstrado que ela esta aumentada no endometrio de ruminantes (AUSTIN et al., 1996; HANSEN et al., 1997; PERRY et al., 1999; THATCHER et al., 2001), camundongos (AUSTIN et al., 2003) e primatas (BEBINGTON et al., 1999) em resposta a gestacao. A ISG15 pode conjugar-se covalentemente a outras proteinas (LOEB & HAAS, 1992).

Acao endocrina do interferon-tau

Algumas hipoteses foram levantadas para explicar a acao endocrina do IFNT durante o reconhecimento materno da gestacao. Foi proposta a presenca de um mediador da acao do IFNT; uma interferomedina (SPENCER et al., 1999). Outra hipotese sugerida foi que o IFNT poderia deixar o utero utilizando a via linfatica. Para testar essa ultima, avaliouse a expressao de ISG15 (que reflete altos niveis de IFNT) no dia 15 do ciclo estral ou no inicio da gestacao, em linfonodos que drenam o utero (iliacos) e a cabeca (submandibulares). Se a hipotese fosse verdadeira, seria esperado que no dia 15 da gestacao, os linfonodos iliacos apresentassem uma maior expressao de ISG15 quando comparados com os submandibulares. Entretanto, nenhuma diferenca foi observada (ANTONIAZZI et al., dados nao publicados). Esses resultados indicam que o IFNT nao utiliza via linfatica para atingir a circulacao sistemica.

Estudos recentes avaliaram a expressao de ISG15 em tecidos extrauterinos durante o inicio da gestacao em ovinos (OLIVEIRA et al., 2008; BOTT et al., 2010). Por meio da utilizacao de PCR em tempo real, western blot e imuno-histoquimica, observou-se uma maior expressao de ISG15 em celulas luteais grandes no dia 15 da gestacao, quando comparada com a expressao em celulas luteais grandes de ovelhas nao prenhes (OLIVEIRA et al., 2008). Adicionalmente, por meio de um ensaio antiviral, foram observadas no dia 15 da gestacao bioatividades significativamente maiores de interferons tipo I no sangue da veia uterina, quando comparadas as atividades no sangue da arteria uterina e veia jugular (OLIVEIRA et al., 2008). Assim, foi realizado um outro ensaio antiviral, utilizando soro da veia uterina de animais prenhes no dia 15 da gestacao, comparando-o com animais no dia 15 do ciclo estral. Neste ensaio, as amostras dos animais no dia 15 do ciclo estral foram avaliadas sem tratamento e com adicao de roIFNT. De modo analogo, as amostras dos animais prenhes no dia 15 da gestacao tambem foram avaliadas sem tratamento e com adicao de anticorpo anti-IFNT. Os resultados demonstram baixa atividade antiviral no soro nao tratado de animais nao prenhes e alta atividade quando foi adicionado roIFNT. Ja as amostras dos animais prenhes nao tratadas apresentaram alta atividade antiviral, a qual desapareceu quando o soro foi tratado com anticorpo anti-IFNT. Conclui-se que o interferon presente no soro da veia uterina de animais prenhes no dia 15 da gestacao e o IFNT, uma vez que sua atividade antiviral foi bloqueda com a utilizacao de anticorpo especifico contra IFNT (BOTT et al., 2010).

A partir da comprovacao da presenca de IFNT na veia uterina, iniciou-se a investigacao de sua acao em tecidos extrauterinos que poderiam estar envolvidos com o reconhecimento materno da gestacao (Figura 2). Para tal, um novo modelo de estudo da acao endocrina do IFNT foi desenvolvido (BOTT et al., 2010). Inicialmente, dois diferentes metodos foram testados; o primeiro envolveu uma unica injecao de roIFNT na arteria ovariana e o segundo a instalacao de uma bomba osmotica para infusao continua de roIFNT na veia uterina. Os dois metodos foram eficazes e induziram a expressao de ISGs no CL (BOTT et al., 2010). No entanto, a infusao continua de roIFNT na veia uterina resultou em maior expressao de ISG15 luteal quando comparada a injecao unica na arteria ovariana. Resultados de um experimento demonstraram que, iniciando dia 10 do ciclo estral, a infusao continua de roIFNT veia uterina prolongava o intervalo entre estros por mais de 32 dias. As ovelhas tratadas com IFNT, alem de nao apresentarem cio, foram capazes de manter as concentracoes de progesterona serica elevadas ate 32 dias pos-cio (BOTT et al., 2010).

[FIGURE 2 OMITTED]

CONCLUSAO

No complexo mecanismo de reconhecimento materno da gestacao em ruminantes, foi identificado um novo componente: a funcao endocrina do IFNT. Essa acao do IFNT soma-se a sua conhecida funcao paracrina, adicionando assim, outra importante variavel ao mecanismo. Os dados sugerem que a funcao endocrina do IFNT pode estar diretamente ligada com a expressao de genes ativados pelo interferon (ISGs). Estes modulam parcial ou totalmente a resistencia luteal a acao luteolitica da PGF2 a, que por sua vez, e vital no reconhecimento materno da gestacao. A acao direta do IFNT em tecidos extrauterinos durante o periodo de reconhecimento materno da gestacao inicia uma nova area para a pesquisa basica. Estudos futuros sao necessarios para verificar mecanismos de acao do IFNT no CL, bem como em outros tecidos perifericos que possam estar direta ou indiretamente (acao de ISGs) envolvidos com o reconhecimento materno da gestacao e/ou resistencia luteal a acao da PGF2[alpha] em ruminantes.

REFERENCIAS

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Alfredo Quites Antoniazzi (I) Luiz Ernani Henkes (II) Joao Francisco Coelho Oliveira (III) Thomas Ross Hansen (IV)

(I) Programa de Pos-graduacao em Medicina Veterinaria (PPGMV), Departamento de Clinica de Grandes Animais, Universidade Federal de Santa Maria (UFSM), 97105-900, Santa Maria, RS, Brasil. Email: alfredo.antoniazzi@biorep.ufsm.br . Autor para correspondencia.

(II) Faculdade de Medicina Veterinaria, Universidade Federal do Pampa (Unipampa), Uruguaiana, RS, Brasil.

(III) Departamento de Clinica de Grandes Animais, UFSM, Santa Maria, RS, Brasil.

(IV) Department of Biomedical Sciences, Colorado State University, Fort Collins, CO, USA.

Recebido para publicacao 16.07.10 Aprovado em 30.10.10 Devolvido pelo autor 16.12.10 CR-3847
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Author:Antoniazzi, Alfredo Quites; Henkes, Luiz Ernani; Oliveira, Joao Francisco Coelho; Hansen, Thomas Ros
Publication:Ciencia Rural
Date:Jan 1, 2011
Words:6611
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