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The role of glycogen synthase kinase-3 on muscle hypertrophy pathways modulation and the influence of resistance exercise on this signaling/A participacao da glicogenio sintase cinase 3 na modulacao de vias hipertroficas musculares e as influencias exercidas pelo exercicio de forca nestas sinalizacoes.

INTRODUCAO

O exercicio fisico promove numerosas adaptacoes celulares e moleculares no musculo esqueletico. Essas adaptacoes resultam em parte de alteracoes no processo transcricional, o qual influencia a expressao de genes e proteinas responsivas ao exercicio promovendo aumento do metabolismo celular, melhora da capacidade funcional e reduz o risco de desenvolvimento de doencas cronicas (Aschenbach e colaboradores, 2006).

O exercicio de forca principalmente com carater excentrico e um potente estimulo hipertrofico (Kraemer e colaboradores, 2002; Smilios e colaboradores, 2002). Promove micro-traumas estimulando processo de reparo o qual desencadeia a ativacao de genes musculares especificos (Velden e colaboradores, 2006).

A atividade contratil associada com exercicio estimula multiplas vias de sinalizacao intracelular e mudancas na transcricao genica (Coffey e colaboradores, 2005). Essas diversas vias influenciam negativamente a atividade da glicogenio sintase cinase 3 (GSK-3). A inibicao da GSK-3, estimula alguns fatores transcricionais e traducionais, resultando no aumento de expressao de proteinas e consequente hipertrofia muscular (Bodine e colaboradores, 2001; Rommel e colaboradores, 2001; Kraemer e colaboradores, 1999).

Portanto o objetivo deste estudo e revisar e pesquisar na literatura as influencias do exercicio de forca na modulacao de vias hipertroficas musculares, em especifico as vias de inativacao da GSK-3 e as influencias que esta pode exercer na transcricao e traducao proteica. Foi utilizado o portal de busca Pubmed com as palavras-chave: glicogenio sintase cinase 3, exercicio de forca, Akt, hipertrofia, GSK-3 e NFAT, GSK-3 e [beta]-catenina, GSK-3 e eIF2B. Foram utilizados artigos do ano de 1990 a 2008.

CARACTERIZACAO DA GSK-3

A GSK-3 e uma serina/treonina cinase originalmente descoberta pela sua capacidade em fosforilar e inibir a glicogenio sintase, e esta presente em todos eucarioticos (Nikoulina e colaboradores, 2002; Ding, Chen e McCormick, 2000; Hardt e Sadoshima, 2002). Ela e expressa em musculos esqueleticos e foi identificada em duas formas a (serina 21) e p (serina 9). As duas isoformas contem potenciais sitios de fosforilacao serina e tirosina (Lajoie e colaboradores, 2004; Nikoulina e colaboradores, 2002; Wojtazsewski e colaboradores, 2001). Esta enzima esta ativa em celulas em repouso e [beta] inibida por diversos hormonios como insulina, fator de crescimento endotelial, fator de crescimento derivado de plaquetas (Nikoulina e colaboradores, 2002), fator de crescimento similar a insulina-1 (IGF-I) e exercicio (Frost e Lang, 2007).

A GSK-3[beta] e comumente localizada no citoplasma, mas tambem pode ser achada no nucleo. Fosforila substratos celulares; regula uma variedade de funcoes celulares, incluindo desenvolvimento, metabolismo, expressao genica, traducao proteica, organizacao do citoesqueleto, regulacao do ciclo celular, e apoptose (Doble e Woodgett, 2003); e um regulador negativo tanto do crescimento patologico como normal. Sua inativacao estimula muitas funcoes celulares (Dorn e Force, 2005; Hardt e Sadoshima, 2002). A regulacao desta enzima se da pela fosforilacao do residuo serina 9, pela proteina cinase B (tambem denominada Akt) ativada (Ding, Chen e McCormick, 2000). A fosforilacao da GSK-3 pela Akt leva a inativacao dessa enzima. (Sakamoto e colaboradores, 2003).

OUTRAS PROTEINAS IMPORTANTES NA REGULACAO DA GSK-3

GSK-3 e um substrato da Akt, onde sinalizam para diversos processos como regulacao da glicogenio sintase em resposta a insulina (Lajoie e colaboradores, 2004; Sakamoto e colaboradores, 2003). Akt e um emergente critico para regulacao do metabolismo celular, crescimento, e sobrevivencia de multiplos sistemas (Deshmukh e colaboradores, 2006). A sua atividade e aumentada por diversos estimulos, incluindo fatores de crescimento, hormonios, aumento de calcio intracelular e adenosina monofosfato ciclico (AMPc), esses aumentados tambem pelo exercicio fisico (Sakamoto e colaboradores, 2004; Vanhaesebroeck e Alessi, 2000).

A Akt e fundamental para o desenvolvimento corporal, celular e metabolico, principalmente na musculatura esqueletica. Neste tecido, o nivel de atividade contratil e de grande importancia para essa regulacao. (Lai e colabradores, 2004; Sakamoto e colaboradores, 2003).

Como participacao metabolica, podese citar o papel da Akt na homeostase da glicose, incluindo a inativacao da GSK-3 pela fosforilacao do residuo serina 9 (Rosas e colaboradores, 2006), que promove subsequente aumento na sintese de glicogenio via glicogenio sintase (Lajoie e colaboradores, 2004). Diversas proteinas participam de vias intercomunicantes que regulam traducao e sintese de proteinas, entre as principais estao: proteina alvo da rapamicina em mamiferos (mTOR), uma serina/treonina cinase que tem como seu substrato alvo a proteina ribossomal S6 (p70S6K) (Nader e Esser, 2001), GSK-3 e a proteina ligadora-1 do fator de iniciacao eucariotico 4E (4EBP-1). A Akt possui essas proteinas como alvos diretos ou indiretos, tendo assim grande influencia na sintese proteica durante a hipertrofia muscular (Lai e colaboradores, 2004; Velden e colaboradores, 2006).

A fosforilacao dos residuos serina 473 e treonina 308 da Akt, ativando-a, podem ser induzidas pelo IGF-I ou pela insulina, atraves da ativacao da via do fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K) (Ding, Chen e McCormick, 2000; Lajoie e colaboradores, 2004). Sadowski e colaboradores (2001) ainda citam que GH tambem ativa a PI3K. A via do IGF-I e uma das principais vias para inativacao da GSK-3, depois da ligacao deste fator com seu receptor duas principais vias de sinalizacao sao ativadas no musculo esqueletico: proteinas cinases ativadas por mitogenos (MAPK) e PI3K (Haddad e Adams, 2004; Coolican e colaboradores, 1997).

A ativacao da PI3K se da em resposta a varios fatores de crescimento, promovendo inativacao da GSK-3. A PI3K fosforila o fosfolipidio de membrana fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) e resultando na formacao do fosfatidilinositol-3-fosfato (PI-3P), lipidio com funcao de segundo mensageiro (Lai e colabradores, 2004; Kirwan e Aguila, 2003). A Akt possui um dominio homologo a plecstrina (PH) que responde a ligacao do lipidio PI-3P (Frech e colaboradores, 1997; Andjelkovic e colaboradores, 1997), onde e fosforilada no residuo treonina 308 pela cinase dependente de fosfoinositidio (PDK)-1 (Anderson e colaboradores, 1998), e no residuo serina 473 pela cinase dependente de fosfoinositidio (PDK)-2 (Gold e colaboradores, 1999), ativando-a (Frost e Lang, 2007; Weeren e colaboradores, 1998). Muitas evidencias indicam que a hipertrofia muscular mediada por IGF-I ocorre atraves da via de sinalizacao da PI3K/Akt (Vyas e colaboradores, 2002). Ativacao desta via requer o recrutamento do substrato-1 do receptor de insulina (IRS-I), resultando em aumento da atividade enzimatica da PI3K (Velden e colaboradores, 2006; Christ-Roberts e colaboradores, 2003).

Bodine e colaboradores (2001) e Rommel e colaboradores (2001), sugeriram que a ativacao da Akt e um grande contribuinte para o processo de hipertrofia muscular, demonstrando tambem que a inativacao da GSK-3[beta] consequente da ativacao da Akt contribui significativamente para hipertrofia do musculo esqueletico. Este processo foi confirmado por Lai e colaboradores (2004), os quais demonstraram que ratos com deficiencia de Akt apresentaram deficiencia no crescimento. Em ratos transgenicos, o aumento na expressao de GSK-3[beta] resultou na reducao da hipertrofia muscular esqueletica (Antos e colaboradores, 2002).

GLICOGENIO SINTASE CINASE 3 E HIPERTROFIA MUSCULAR

A lesao muscular desencadeada pelo exercicio excentrico induz a liberacao de TNF, citocina esta que estimula IRS-I, PI3K e Akt (Aguila e colaboradores, 2000). Durante o exercicio fisico em ambas as intensidades, submaxima e maxima, a atividade da Akt e aumentada significativamente (40% e 110% respectivamente). Estes aumentos na atividade da Akt sao acompanhados por aumento na fosforilacao dos residuos treonina 308 e serina 473 (Sakamoto e colaboradores, 2004). Segundo Sakamoto e colaboradores (2003) a magnitude da atividade da Akt depende da intensidade do exercicio.

Velden e colaboradores (2006) citam que muitos investigadores tem demonstrado o efeito estimulatorio do IGF-I na traducao do RNA mensageiro (mRNA). DeVol e colaboradores (1990), relataram grande concentracao de mRNA do IGF-I em celulas musculares durante hipertrofia de ratos nao diabeticos, a qual geralmente ativa fatores de iniciacao eucarioticos (eIFs) atraves da via PI3K/Akt.

Velden e colaboradores (2006) citam que recentemente GSK-3[beta] tem sido implicada na regulacao negativa tanto da hipertrofia muscular cardiaca como esqueletica. Ativacao da Akt e consequente inibicao da GSK-3[beta] promove traducao dependente do fator de iniciacao eucariotico 2B (eIF2B) pelo IGF-I. A possibilidade da regulacao da expressao de proteinas pelos efeitos cronicos da inibicao da GSK-3, e suportada pelo fato da GSK-3 fosforilar numerosos fatores transcricionais como eIF2B gerando sua inativacao (Nikoulina e colaboradores, 2002).

A IGF-I promove acrescimo de proteinas, expressao de genes especificos musculares, e fusao mioblastica durante diferenciacao miogenica. Todos estes eventos acontecem em decorrencia com a inibicao da GSK-3[beta] (Velden e colaboradores, 2006). Em estudo realizado por Vyas e colaboradores (2002) demonstrou-se que a fosforilacao da GSK-3[beta] foi aumentada depois da exposicao a IGF-I durante 15 minutos, 30 minutos, uma hora e 12 horas respectivamente, na linhagem de miotubos C2C12. A atividade da GSK-3[beta] diminuiu de 12 a 33% a 1 minuto, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 12 horas e 24 horas apos IGF-I adicionado a incubacao. O IGF-I e a inibicao da GSK-3[beta] estimulam a formacao de miotubos pelo aumento de mionucleos atraves do aumento da fusao mioblastica (Velden e colaboradores, 2006).

[FIGURE 2 OMITTED]

A regulacao negativa da expressao de genes especificos musculares pela GSK-3[beta] ocorre pelo controle que ela desempenha sobre fatores transcricionais como fator nuclear de celulas T ativadas (NFAT) e [beta]-catenina (Beals e colaboradores, 1997; Aberle e colaboradores, 1997). Em resposta a inibicao da GSK-3[beta] observa-se aumento na formacao de miotubos e expressao de genes especificos musculares de maneira dependente de NFAT ou [beta]-catenina (Velden e colaboradores, 2006). A Akt, GSK-3, e [beta]-catenina sao regulados por exercicio no musculo esqueletico humano, e sao possiveis mediadores moleculares sobre processos metabolicos e transcricional no musculo esqueletico (Sakamoto e colaboradores, 2004). A FIGURA 2 representa as influencias da GSK-3 na modulacao de vias hipertroficas.

GLICOGENIO SINTASE CINASE 3 E FATOR NUCLEAR DE CELULAS T ATIVADAS

A NFAT e um substrato da calcineurina. Aumentos no calcio intracelular podem ativar uma fosfatase calmodulina regulatoria, da calcineurina (Crabtree e Olson, 2002). Sobre condicoes basais a NFAT esta fosforilado e encontrado no citoplasma. Em resposta ao aumento de calcio intracelular, calcineurina torna-se ativada e desfosforila NFAT, ocorrendo sua translocacao para o nucleo. Dentro do nucleo, associado com outros fatores de transcricao, as proteinas NFAT ativam a transcricao genica (Hilioti e colaboradores, 2004). A FIGURA 3 representa a desfosforilacao do NFAT pela calcineurina e consequente importacao para o nucleo.

[FIGURE 3 OMITTED]

A refosforilacao do NFAT por diversas cinases resulta na sua exportacao do nucleo (Antos e colaboradores, 2002; Horsley e colaboradores, 2001). A GSK-3 fosforila residuos serina necessarios para exportacao do NFAT promovendo a saida deste do nucleo, portanto a inibicao da GSK-3 torna mais lenta a saida do NFAT do nucleo (Beals e colaboradores, 1997).

A reducao da atividade da GSK-3[beta] permite NFAT permanecer no nucleo por um longo periodo de tempo, promovendo assim, aumento na ativacao de genes hipertroficos (Vyas e colaboradores, 2002).

Quando a sinalizacao por calcio e terminada, o NFAT pode ser refosforilado por diversas proteinas cinases como GSK-3, proteina cinase A (PKA), caseina cinase-1, p38 MAP cinase e c-Jun NH2--terminal cinase (JNK), promovendo a saida desse fator de transcricao do nucleo (Shen e colaboradores, 2006).

De acordo com Velden e colaboradores (2006) numerosos estudos tem demonstrado o papel do NFAT para sinalizacao de respostas hipertroficas no musculo esqueletico. A via de sinalizacao do NFATc1 estimula a ativacao de precursores miogenicos de celulas responsaveis pelo processo inflamatorio e tem mostrado efeitos hipertroficos na linhagem de miotubos C2C12 em resposta ao IGF-I (Bedair e colaboradores, 2004). NFATc2 foi recentemente postulado na formacao de miotubos atraves da inducao da producao de interleucina-4 (IL-4) pelos miotubos nascentes. A IL-4 produzida se liga a subunidade a do receptor de interleucina 4 (IL-4R[alpha]) presente nos mioblastos, atraindo os mioblastos para se fusionarem com o miotubo nascente promovendo acrescimo de mionucleos (Horsley e colaboradores, 2003). A FIGURA 4 representa esse processo.

[FIGURE 4 OMITTED]

Segundo Jacquemin e colaboradores (2007) a secrecao de IL-13 pelos miotubos, dependente do NFATc2, aumenta o recrutamento de celulas reserva para fusionarem-se com os miotubos, desencadeando hipertrofia. A FIGURA 5 representa esse processo.

[FIGURE 5 OMITTED]

Segundo Vyas e colaboradores (2002) existem recentes evidencias de que as isoformas do NFAT o NFATc2 e o NFATc3 desenvolvem papel importante no controle do tamanho do musculo esqueletico. Sugerindo que o NFATc1 nao e o unico membro da familia de fatores transcricionais envolvidos na regulacao da hipertrofia de miotubos.

Estudo realizado em celulas musculares em diferentes estagios de miogenese, demonstraram a translocacao para o nucleo de NFATc3 somente em mioblastos, e NFATc1 e NFATc2 somente em miotubos (Abbott e colaboradores, 1998). Sendo a translocacao para o nucleo de NFATc2 restrita a miotubos recem formados. Esta limitacao sugere papel importante do NFATc2 na regulacao do crescimento de celulas musculares multinucleadas (Horsley e colaboradores, 2001).

Durante o crescimento de celulas musculares multinucleadas, mioblastos inicialmente fusionam-se para formar miotubos com um numero limitado de nucleos, e um subsequente aumento de nucleos e do tamanho do miotubo e controlado por vias moleculares reguladas pelo NFATc2 (Horsley e colaboradores, 2001).

GLICOGENIO SINTASE CINASE 3 E FATOR DE INICIACAO DE EUCARIOTOS 2B

A iniciacao da traducao do mRNA e um complicado processo que envolve proteinas regulatorias como eIFs (Farrell e colaboradores, 1999). Uma dessas proteinas denominada fator de iniciacao de eucarioticos 2B, exerce um papel importante na hipertrofia muscular em resposta ao exercicio.

Segundo Sakamoto e Goodyear (2002) o exercicio de forca aumenta a ativacao do eIF2B, e Kubica e colaboradores (2004) descreveram que o exercicio de forca eleva a atividade de eIF2B 16 horas pos-exercicio. Em estudo realizado por Farrell e colaboradores (1999) e por Farrell e colaboradores (2000) tanto em ratos diabeticos como nao diabeticos, o exercicio de forca moderado causou aumento na atividade de eIF2B.

Sob condicoes basais a GSK-3 suprime a atividade do eIF2B via fosforilacao da serina 540 da subunidade [epsilon], portanto e possivel que o exercicio estimule a sintese proteica atraves da inibicao da GSK-3. (Sakamoto e Goodyear, 2002).

Pap e Cooper (2001) demonstraram que a GSK-3[beta] controla a sobrevivencia celular e a sintese proteica global atraves da fosforilacao do eIF2B. GSK-3[beta] fosforila o residuo serina 535 da subunidade [epsilon] do eIF2B tanto em celulas de mamiferos como de insetos, resultando na inativacao deste fator e subsequente inibicao da iniciacao da traducao (Williams, Pavitt e Proud, 2001; Welsh e colaboradores, 1998). Segundo Farrell e colaboradores (2000) com a atividade de eIF2B diminuida a associacao de eIF4E com eIF4G diminui e a sintese proteica declina. Portanto a inibicao da GSK-3 mantem eIF2B ativo, estimulando sintese proteica.

GLICOGENIO SINTASE CINASE 3 E [beta]-CATENINA

[beta]-catenina e uma proteina multifuncional (Olmeda e colaboradores, 2003) da familia de proteinas associadas as caderinas, as quais tem como funcao interacao celula-celula por juncoes aderentes (Hunter, 1997). Faz parte da via de sinalizacao Wnt (Behrens e colaboradores, 1998), e interage com fatores transcricionais como da familia do fator potenciante linfoide (LEF), fatores de celulas T (TCFs) (TCF/LEF) para modulacao da expressao genica (Olmeda e colaboradores, 2003).

As concentracoes de [beta]-catenina sao regulados pela GSK3p e pela proteina supressora de tumor adenomatous polyposis coli (APC). A GSK-3[beta] ativada, fosforila [beta]-catenina e leva a sua degradacao (Velden e colaboradores, 2006; Ougolkov e colaboradores, 2005; Nakamura e colaboradores, 1998). Segundo Sakamoto e colaboradores (2004) em recentes estudos, o exercicio diminui a fosforilacao de [beta]-catenina.

Kim e colaboradores (2005) citam que a superexpressao de [beta]-catenina mediada por adenovirus em miocitos apos diferenciacao induz hipertrofia e aumento do tamanho do miocito. Concentracoes altas de [beta]-catenina estao associadas com a formacao do complexo de fatores transcricionais da familia TCF/LEF (Cadigan e Liu, 2005). Adicionalmente segundo Goichberg e colaboradores (2001) durante diferenciacao muscular ha um abundante aumento de [beta]-catenina.

TCF-1 e LEF-1 foram originalmente definidos como fatores transcricionais especificos de celulas linfoides, porem mais tarde foi achada expressao destes fatores em varios tipos celulares (Molenaar e colaboradores, 1998). TCF/LEFs formam uma subfamilia do grupo de alta mobilidade (HMG)-box que contem uma superfamilia de fatores transcricionais (Hoppler e Kavanagh, 2006; Hurlstone e Clevers, 2002). No nucleo o complexo [beta]-catenina-LEF/TCF1 ativa a transcricao de genes responsivos a LEF/TCF1 especificos e envolvidos na proliferacao e sobrevivencia celular (Kim e colaboradores, 2005; Pan e colaboradores, 2005).

Portanto a inibicao da GSK-3 impede a degradacao da [beta]-catenina que mantem sua atividade transcricional (Hinoi e colaboradores, 2000; Peifer e colaboradores, 1994).

CONCLUSAO

A inibicao da GSK-3 e importante alvo para estimulacao de sintese de glicogenio, sintese proteica e consequente hipertrofia muscular, devido ao exercicio e a estimulacao deste. O exercicio de forca promove inibicao da GSK-3 pela via Akt/PI3K. Com essa inibicao os processos transcricionais e traducionais sao estimulados, ocorrendo aumento do turnover proteico e consequente hipertrofia.

Entender os mecanismos de sinalizacao que controlam o desenvolvimento do musculo esqueletico e importante para o tratamento de doencas catabolicas, desordens neuromusculares e reducao do tempo de reabilitacao de trauma musculo-esqueletico.

A GSK-3 tem envolvimento em diversos processos patofisiologicos, mas ainda os caminhos pelo qual influencia nesses processos nao sao totalmente conhecidos. Quando a influencia da GSK-3 nesses processos for completamente entendida, esta pode se tornar um potente alvo farmacologico, sendo um atraente alvo terapeutico.

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Recebido para publicacao em 05/10/2009

Aceito em 10/12/2009

Bruno Gil Aldenucci [1,2], Luis Fernando Hoinaski [1,3], Everson Araujo Nunes [1,4]

[1]--Programa de Pos Graduacao Lato Sensu da Universidade Gama Filho em Fisiologia do Exercicio: Prescricao de Exercicio.

[2]--Fisioterapeuta e Mestrando do Programa de Biologia Celular e Molecular, na area de concentracao de Fisiologia Humana, da Universidade Federal do Parana.

[3]--Bacharel em Educacao Fisica pela Pontificia Universidade Catolica do Parana.

[4]--Doutor pelo Programa de Biologia Celular e Molecular pela Universidade Federal do Parana

Endereco para correspondencia:

brunoaldenucci@hotmail.com

personal-fernando@hotmail.com
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Author:Aldenucci, Bruno Gil; Hoinaski, Luis Fernando; Nunes, Everson Araujo
Publication:Revista Brasileira de Prescricao e Fisiologia do Exercicio
Date:Jan 1, 2010
Words:5506
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