Printer Friendly

THE EFFECT OF SOLAR ULTRAVIOLET RADIATION (UVR) ON INDUCTION OF SKIN CANCERS/WPLYW SLONECZNEGO PROMIENIOWANIA ULTRAFIOLETOWEGO (UV) NA POWSTAWANIE RAKOW SKORY.

WSTEP

Dane epidemiologiczne wskazuja, ze w ciagu ostatnich dekad czestosc wystepowania zlosliwych nowotworow skory u przedstawicieli rasy kaukaskiej wzrasta w tempie 5-8% rocznie, podczas gdy w populacji rasy czarnej liczba nowych przypadkow nowotworow skory pozostaje na ogol stala [1]. Tempo wzrostu nowych zachorowan w populacjach o jasnej karnacji jest alarmujace i jest jednym z najwiekszych zagrozen zdrowia publicznego na swiecie [2,3]. Czynnikiem odpowiedzialnym za wzrost czestosci nowotworow skory jest zwiekszona w ostatnich dziesiecioleciach ekspozycja na sloneczne promieniowanie ultrafioletowe (ultraviolet radiation--UVR). Nasilenie ekspozycji na UVR jest konsekwencja zmian w sposobie ubierania sie ludzi i ich wiekszej aktywnosci na swiezym powietrzu oraz ubytku warstwy ozonowej. Do innych czynnikow sprzyjajacych rozwojowi nowotworow skory zalicza sie predyspozycje genetyczne, zwiekszajaca sie dlugosc zycia i oslabienie aktywnosci ukladu odpornosciowego czlowieka [3].

Promieniowanie ultrafioletowe jest czescia promieniowania elektromagnetycznego o dlugosci fali w zakresie 100-400 nm. Jest ono emitowane przez zrodla naturalne (Slonce) i sztuczne (np. lozka opalajace) [4]. Promieniowanie UV docierajace do powierzchni Ziemi sklada sie z 3 glownych zakresow dlugosci fali o roznych efektach biologicznych--UVA (320-400 nm), UVB (280-320 nm) i UVC (100-280 nm). Dodatkowo wyroznia sie 2 podtypy promieniowania UVA, dlugofalowe - UVA1 (340-400 nm) i krotkofalowe--UVA2 (320-340 nm) [1,4,5].

Promieniowanie UV przechodzac przez atmosfere, jest pochlaniane przez czasteczki ozonu i tlenu podczas fotochemicznej reakcji rozkladu i syntezy ozonu. Atmosfera ziemska pochlania calkowicie (100%) promieniowanie UVC, wieksza czesc UVB (90%) i niewielka ilosc UVA (4-5%). W zwiazku z tym do powierzchni Ziemi dociera ok. 95% promieniowania UVA i ok. 5% UVB [1,2,4,6]. W rejonach, w ktorych wystepuje w stratosferze dziura ozonowa (np. w Australii, Arktyce), przy powierzchni Ziemi notuje sie wieksze niz w innych rejonach natezenia promieniowania UVB. Juz niewielkie zmiany grubosci warstwy ozonowej wplywaja na ilosc szkodliwego promieniowania UV dzialajacego na ludzka skore. Szacuje sie, ze ubytek 1% warstwy ozonowej wiaze sie z 1-2-procentowym wzrostem smiertelnosci z powodu czerniaka skory, dlatego niezwykle wazne jest zachowanie integralnosci warstwy ozonowej atmosfery [2,7,8].

METODY PRZEGLADU

Przegladu pismiennictwa dokonano w internetowych bazach recenzowanych czasopism naukowych. Cytowane publikacje wybrano z wykorzystaniem bibliograficznych baz Medline, PubMed i zasobow informacyjnych EDS (Ebsco Discovery Service). W niniejszej pracy omowiono najnowsze artykuly (opublikowane w latach 2002-2015) dotyczace wplywu promieniowania UV na organizm ludzki. Wykorzystano takze informacje pochodzace z cenionych podrecznikow medycznych polskich autorow.

W artykule podano charakterystyke promieniowania ultrafioletowego, omowiono jego zrodla i wskazano potencjalne zagrozenia wynikajace z przewleklego narazenia czlowieka na promieniowanie UV w miejscu pracy. Tekst oparto na publikacjach, ktorych autorzy skoncentrowali sie na omowieniu mechanizmow molekularnych, za ktorych posrednictwem promieniowanie UV uszkadza kwas deoksyrybonukleinowy (DNA) komorek skory, prowadzac do rozwoju nowotworow skory. Przeglad pismiennictwa obejmowal takze publikacje dotyczace wlasciwosci melaniny jako naturalnej ochrony przed szkodliwym promieniowaniem UV.

WYNIKI PRZEGLADU

Dzialanie promieniowania UV na organizm ludzki

Dzialanie promieniowania UV na ludzki organizm ma charakter fotochemiczny, a jego skutek biologiczny zalezy od dlugosci fali i pochlonietej dawki. Wielokierunkowe dzialanie UV na organizm czlowieka obejmuje reakcje ostre, pojawiajace sie do 24 godz. po narazeniu, i przewlekle, wystepujace znacznie pozniej na skutek wieloletniej ekspozycji na promieniowanie UV [1].

Niekorzystne skutki dzialania promieniowania UVA pojawiaja sie po intensywnym i dlugotrwalym narazeniu, poniewaz jego dawki sie kumuluja. Ten rodzaj promieniowania przyczynia sie do reakcji fotouczulajacych (indukowane swiatlem reakcje polekowe) i jest glowna przyczyna przedwczesnego fotostarzenia sie skory. Promieniowanie UVA powoduje natychmiastowe zaczerwienienie skory (rumien) i trwale zmiany barwnikowe skory (piegi, plamy barwnikowe, odbarwienia, sciemnienie skory) [1,2].

Promieniowanie UVB nie wnika gleboko w skore, penetruje jedynie powierzchniowe warstwy naskorka i moze docierac do warstwy podstawnej naskorka. Promieniowanie UVB powoduje powstawanie rumienia fotochemicznego, objawiajacego sie zaczerwienieniem skory, m.in. na skutek rozszerzenia skornych naczyn krwionosnych [1]. Promieniowanie UVB powoduje takze pigmentacje skory i jest odpowiedzialne za sloneczne oparzenia skory [2].

Jedna z korzystnych reakcji fotochemicznych, jakie zachodza w organizmie czlowieka pod wplywem promieniowania UV, jest synteza witaminy D [9]. W nastepstwie reakcji zapoczatkowanej dzialaniem UVR zawarty w skorze (naskorku) nieaktywny zwiazek--7-dehydrocholesterol - ulega przeksztalceniu w prowitamine [D.sub.3]. Nastepnie pod wplywem ciepla rozgrzanej skory prowitamina [D.sub.3] w ciagu kilku godzin ulega izomeryzacji do witaminy [D.sub.3] (cholekalcyferol) [9,10]. Szczegolnie aktywne w indukowaniu nieenzymatycznej reakcji przeksztalcenia prowitaminy w witamine [D.sub.3] jest promieniowanie UVB o dlugosci fali 280-310 nm [1,11]. Witamina [D.sub.3] jest metabolizowana w watrobie do 25-hydroksycholekalcyferolu (25(OH)[D.sub.3]), a nastepnie w nerkach przeksztalcana do aktywnej postaci witaminy [D.sub.3]--1,25-dihydrokscholekalcyferolu (1,25[(OH).sub.2][D.sub.3]), zwanego kalcytriolem.

Wydajnosc biosyntezy witaminy D pod wplywem UVR zalezy od stopnia pigmentacji skory, poniewaz melanina konkuruje z 7-dehydrocholesterolem w procesie absorpcji fotonow promieniowania UVB [1,11]. Naswietlanie promieniowaniem UV 15% nieoslonietej powierzchni skory powoduje powstanie witaminy D w ilosci pokrywajacej ok. 90% dobowego zapotrzebowania. Nadmierna ekspozycja na swiatlo sloneczne nie powoduje zwiekszenia ilosci witaminy D w organizmie. Nadmiar witaminy [D.sub.3] powstajacej w skorze po ekspozycji na promieniowanie UVB ulega rozkladowi pod wplywem swiatla slonecznego. Jest to swoisty mechanizm zabezpieczajacy przed hiperwitaminoza D [10].

Promieniowanie UV dziala silnie genotoksycznie na DNA komorki, co moze prowadzic do jego uszkodzenia i wystapienia mutacji genowych. Powstajace fotouszkodzenia w materiale genetycznym komorek skory moga przyczyniac sie do rozwoju nowotworow tego narzadu [12]. Promieniowanie sloneczne, stanowiace naturalne zrodlo UV, jest uznawane przez Miedzynarodowa Agencje Badan nad Rakiem (International Agency for Research on Cancer--IARC), dzialajaca pod agenda Swiatowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization--WHO), za glowny czynnik ryzyka raka skory u ludzi.

W 2009 r. WHO i IARC zakwalifikowaly sztuczne zrodlo promieniowania UV emitowane przez lozka opalajace w solariach do grupy czynnikow rakotworczych najwyzszego ryzyka. Decyzje te podjeto na podstawie wynikow badan, ktore wskazuja, ze opalanie w solarium przed ukonczeniem 30. roku zycia

0 75% zwieksza ryzyko rozwoju czerniaka [13]. Eksperci uznali ponadto, ze ryzyko rozwoju nowotworow skory zwiazane z narazeniem na promieniowanie U V emitowane przez lozka opalajace jest porownywalne z narazeniem na karcynogeny, takie jak azbest, wirus zapalenia watroby typu B, substancje zawarte w dymie tytoniowym czy arsen [13,14].

Dzialanie promieniowania ultrafioletowego jest zwiazane z rozwojem nastepujacych rakow skory: czerniaka zlosliwego skory (cutaneous malignant melanoma - CMM), raka podstawnokomorkowego (basal cell carcinoma--BCC) i raka plaskonablonkowego zwanego kolczystokomorkowym (squamous cell carcinoma - SCC) [2,4,5,15].

Zrodla promieniowania ultrafioletowego

Zrodla promieniowania ultrafioletowego dzieli sie na naturalne i sztuczne. Naturalnymi zrodlami promieniowania UV sa Slonce i gwiazdy. Najsilniejszym i najwazniejszym naturalnym zrodlem UV jest promieniowanie sloneczne [10,16]. Przy bezchmurnym niebie promieniowanie UV stanowi ok. 7% calkowitej energii emitowanej w widmie promieniowania slonecznego docierajacego do Ziemi. Jak juz wspomniano, jest to promieniowanie jedynie z zakresu 290-400 nm (UVA i czesciowo UVB), poniewaz pasmo UVC jest skutecznie pochlaniane przez atmosfere. Intensywnosc promieniowania UV przy powierzchni Ziemi zalezy od polozenia Slonca nad horyzontem (odleglosci katowej Slonca od horyzontu), szerokosci geograficznej (najwieksze natezenie w strefie rownikowej), wysokosci nad poziomem morza, pory roku i dnia, stopnia zachmurzenia i zamglenia, odbicia od powierzchni ziemi, zawartosci ozonu w atmosferze i zanieczyszczen powietrza [2,16,17]. Natezenie promieniowania UV zwieksza sie przez odbicie od naturalnych powierzchni, takich jak snieg, lodowiec, skaly, piasek czy woda. Natezenie promieniowania UV odbitego od piasku wynosi ok. 17%, od powierzchni wody--ok. 20%, a od sniegu i lodu--nawet 85% calkowitej energii promieniowania padajacego. Nalezy zwrocic uwage, ze 95% UV przenika do powierzchniowej warstwy wody, a 50% UV dociera do glebokosci 3 m [2,11,16].

Promieniowanie UV jest rowniez emitowane przez zrodla sztuczne, do ktorych zalicza sie lampy opalajace w solariach i urzadzenia elektryczne, takie jak promienniki UV, swietlowki, lampy rteciowe, zarowki halogenowe, lampy wodorowe i ksenonowe oraz lampy Wooda. Jest rowniez emitowane w przebiegu procesow technologicznych, np. spawania lukowego i gazowego, ciecia lukiem plazmowym i ciecia tlenowego [10,11,16,17]. Lampy elektryczne emitujace promieniowanie UV wykorzystuje sie w wielu dziedzinach, takich jak poligrafia, powielanie dokumentow, polimeryzacja farb, a takze w reaktorach fotochemicznych, kosmetyce (solaria), pulapkach na owady, fototerapii oraz do dezynfekcji wody, pomieszczen, powierzchni i narzedzi [16].

Dawka promieniowania UV i jej pomiar

Zgodnie z terminologia radiometryczna natezenie promieniowania UV nazywane transmitancja jest wyrazane w jednostkach fizycznych. Dawka (ilosc) promieniowania okresla calkowita energie promieniowania, ktore przeszlo przez jednostke powierzchni prostopadlej do kierunku rozchodzenia sie promieni w jednostce czasu, i jest wyrazona w J/[cm.sup.2] lub J/[m.sup.2] [17]. Niezwykle istotne jest oszacowanie wielkosci dawki UVR, jaka absorbuje organizm czlowieka w ciagu zycia w zaleznosci od miejsca zamieszkania na kuli ziemskiej. Natezenie promieniowania UV wzrasta wraz z wysokoscia nad poziomem morza i wraz z malejaca szerokoscia geograficzna [18].

Szacuje sie, ze dawka UVR, na jaka narazony jest przecietny dorosly Europejczyk pracujacy i przebywajacy w pomieszczeniach zamknietych (dom, biuro itp.), wynosi 10 000-20 000 J/[m.sup.2] rocznie. Dla mieszkanca USA dawka ta jest wieksza i wynosi 20 000-30 000 J/[m.sup.2] rocznie, natomiast ludzie zyjacy w Australii absorbuja 20 000-50 000 J/[m.sup.2] energii UV rocznie. Nalezy zaznaczyc, ze podane wartosci wzrastaja o ok. 30% w przypadku zwiekszonego narazenia na promieniowanie UV w okresie wakacyjnym [18].

Zgodnie ze sformulowanym w 1817 r. prawem Grotthusa-Drapera efekt dzialania promieniowania zalezy wylacznie od ilosci zaabsorbowanej energii. Z punktu widzenia skutkow wywolywanych przez promieniowanie elektromagnetyczne istotna jest nie dawka promieniowania, ale ta jego czesc, ktora zostanie pochlonieta [10]. W celu okreslenia dawki pochlonietego promieniowania UV zdefiniowano minimalna dawke rumieniowa (minimal erythema dose--MED). Nie jest to precyzyjna jednostka, poniewaz w duzym stopniu zalezy od indywidualnej wrazliwosci na promieniowanie UV (fototypu skory) oraz od wczesniejszej adaptacji skory na promieniowanie UV lub jej braku [10,17].

Wartosc MED jest zazwyczaj podawana w przeliczeniu dla najczestszego fototypu wystepujacego w populacji danego kraju lub jest okreslana dla 6 roznych fototypow skory [10]. Poniewaz MED zalezy od indywidualnej wrazliwosci skory, do oceny ilosci pochlonietego promieniowania wprowadzono standardowa dawke rumieniowa (standard erythema dose--SED). Przyjeto, ze 1 SED odpowiada dawce promieniowania o wartosci rownej 100 J/[m.sup.2]. Na przyklad umiarkowane zaczerwienienie skory (rumien) powoduje ekspozycja nieadaptowanej (wczesniej nienaswietlanej) skory 0 fototypie I lub II na dawke promieniowania o wartosci 4 SED = 400 J/[m.sup.2] [10,17].

Narazenie zawodowe na promieniowanie ultrafioletowe

Obserwowany w ostatnich dekadach wzrost czestosci wystepowania rakow skory zwiazany jest z wydluzeniem ekspozycji na promieniowanie UV. Nadmierne narazenie na promieniowanie UV jest spowodowane dlugotrwalym przebywaniem na wolnym powietrzu w celach rekreacyjnych, wynika takze z zawodowego narazenia na promieniowanie UV i jest skutkiem stosowania lamp opalajacych w solariach [14,19].

Promieniowanie UV zalicza sie do czynnikow szkodliwych w miejscu pracy. Narazenie zawodowe dotyczy duzej grupy pracownikow wykonujacych prace na wolnym powietrzu, a takze osob pracujacych w pomieszczeniach zamknietych, przy czym szacuje sie, ze liczba pracownikow eksponowanych na naturalne promieniowanie UV jest znacznie wieksza niz pracownikow narazonych na UV ze zrodel sztucznych [19]. Najbardziej narazeni na naturalne promieniowanie ultrafioletowe sa rolnicy, lesnicy, pracownicy budowlani, marynarze, ratownicy wodni, pracownicy zatrudnieni w ogrodnictwie, rybolowstwie, transporcie, przy budowie drog, a takze piloci, instruktorzy narciarstwa i przewodnicy gorscy [19].

Wsrod pracownikow narazonych na sztuczne zrodla promieniowania UV nalezy wymienic spawaczy, pracownikow solariow i kosmetyczki (lampy do opalania - glownie UVA), pracownikow laboratoriow, oczyszczalni sciekow, basenow (lampy bakteriobojcze - glownie UVC), personel medyczny obslugujacy lampy UV, pracownikow kontroli jakosci w przemysle tekstylnym, chemicznym, spozywczym i metalurgicznym (lampy Wooda--glownie UVA) [19].

Niekorzystne skutki zdrowotne ekspozycji na promieniowanie UV pochodzace ze zrodel naturalnych i sztucznych dotycza narzadu wzroku, skory i ukladu odpornosciowego. Najpowazniejszym skutkiem dlugotrwalego zawodowego narazenia na promieniowanie UV jest rozwoj nowotworow skory, z ktorych najczestszy jest rak plaskonablonkowy skory (syn. kolczystokomorkowy, squamous cell carcinoma--SCC) [20,21].

Mechanizmy uszkadzajacego dzialania promieniowania UV na DNA i jego skutki

Kwas deoksyrybonukleinowy (deoxyribonucleic acid DNA) nalezy do najwazniejszych czasteczek subkomorkowych, ktore absorbuja fotony promieniowania ultrafioletowego (UV). Promieniowanie UV wywiera silne dzialanie genotoksyczne na DNA komorki, co moze prowadzic do jego uszkodzenia i wystapienia mutacji genowych. Uszkodzenia DNA powstaja na skutek reakcji fotochemicznej wywolanej UV. Powstajace fotouszkodzenia w materiale genetycznym komorek skory moga przyczyniac sie do rozwoju nowotworow tego narzadu [12].

Promieniowanie UVB (280-320 nm) pochlaniane jest przede wszystkim przez warstwe rogowa naskorka, ok. 20% tego promieniowania pochlaniaja glebsze warstwy naskorka, a jedynie 10% dociera do gornych warstw skory wlasciwej. Promieniowanie UVA (320-400 nm) w wiekszym zakresie niz UVB penetruje do gornych warstw skory wlasciwej [1,22-24]. Wykazano, ze promieniowanie UVA i UVB, ze wzgledu na rozna dlugosc fali, uszkadzaja komorki ludzkiej skory na drodze 2 roznych mechanizmow [1].

Promieniowanie UVA, w przeciwienstwie do promieniowania UVB, jest w niewielkim stopniu absorbowane przez DNA. Z tego powodu promieniowanie UVB cechuje o wiele silniejsze dzialanie genotoksyczne niz UVA. Genotoksyczne dzialanie promieniowania UVB polega glownie na bezposrednim pochlanianiu energii tego promieniowania przez DNA. Natomiast promieniowanie o fali > 320 nm (UVA) dziala na DNA glownie za posrednictwem reaktywnych form tlenu (reactive oxygen species--ROS) [1,4,25].

Absorpcja promieniowania UVB przez DNA prowadzi glownie do powstania cyklobutylowych dimerow pirymidynowych (cyclobutane pyrimidine dimers - CPDs) i fotoproduktow pirymidyno(6-4)pirymidynowych (6-4PP). Najczesciej dimeryzacji ulegaja 2 tyminy (5'-TT-3'), ale mozliwe sa i inne polaczenia pirymidyn: 5'-CT-3', 5'-TC-3' i 5'-CC-3' [4,25].

Potencjal genotoksyczny UVA w glownej mierze wynika z oksydacyjnych uszkodzen DNA. Zachodza one glownie za posrednictwem ROS, ktore powstaja w wyniku pochlaniania UVA przez wewnatrzkomorkowe fotouczulacze (melanina, porfiryny, flawoproteiny) lub egzogenne substancje uczulajace (azatiopryna leki immunosupresyjne, substancje stosowane w terapii fotodynamicznej) [2,4]. Reaktywne formy tlenu indukuja powstawanie uszkodzen oksydacyjnych w postaci modyfikacji zasad azotowych, pekniec jednoniciowych (single strand breaks--SSBs) lub rzadziej dwuniciowych (double strand breaks--DSBs) w lancuchu DNA. Reaktywne formy tlenu uszkadzaja przede wszystkim guanine, ktorej utlenienie prowadzi do powstania 7,8-dihydro-8-oksoguaniny (8-oxoG) [4,25,26].

Uszkodzenia oksydacyjne moga prowadzic do mutacji genowych i aberracji chromosomowych, a w konsekwencji do rozwoju nowotworow skory [1,2,4,25,27]. Wykazano, ze jednym z endogennych antyoksydantow skory chroniacym komorki przed stresem oksydacyjnym powstajacym pod wplywem UV jest hormon szyszynki - melatonina. Antyoksydacyjne dzialanie melatoniny polega na bezposrednim usuwaniu wolnych rodnikow, a takze na aktywacji glownych enzymow eliminujacych ROS [28]. W wyniku nagromadzenia uszkodzen w czasteczce DNA i braku ich skutecznej naprawy dochodzi do powstania mutacji. W komorkach skory narazonych na promieniowanie UVB najczesciej spotykane mutacje dotycza genu supresorowego bialka p53 (P53), co moze byc jedna z przyczyn transformacji nowotworowej [23].

Podstawowe mechanizmy karcynogenezy

Proces powstawania nowotworu zlosliwego mozna okreslic jako wynik akumulacji bledow genetycznych w prawidlowej komorce, ktora przestaje podlegac normalnym mechanizmom kontrolujacym wzrost i roznicowanie komorek. Pelna transformacja nowotworowa pojedynczej komorki wymaga utrwalonych mutacji w co najmniej kilku, a nawet kilkunastu genach. W wyniku tego kazdy z 3 zasadniczych etapow rozwoju nowotworu - inicjacja, promocja i progresja--charakteryzuje sie stopniowa destabilizacja genetyczna przez nabywanie kolejnych mutacji w obrebie roznych grup genow [29].

Przyjmuje sie, ze podstawowe znaczenie w transformacji nowotworowej komorki ma mutacyjna aktywacja protoonkogenow i inaktywacja genow supresorowych (antyonkogenow). Do innych klas genow, w ktorych zmiany mutacyjne prowadza do powstawania i rozwoju nowotworow, naleza geny regulujace naprawe uszkodzen DNA, geny biorace udzial na szlaku apoptozy, geny biorace udzial w angiogenezie, geny regulujace adhezje komorkowa, geny supresorowe w mechanizmie przerzutowania, geny dla cytokin, immunoglobulin i ukladu ludzkich antygenow leukocytow (human leukocyte antigens--HLA) [29].

Kolejnym mechanizmem transformacji jest wbudowanie sie sekwencji onkogennych wirusow DNA lub kwasu rybonukleinowego (RNA) w komorke gospodarza. Niektore z wymienionych czynnikow moga wywolac dysregulacje cyklu komorkowego, a w szczegolnosci zaburzenia kontroli przejscia z fazy G1 do fazy S i fazy G2 do fazy M cyklu komorkowego [6,22,29,30]. Do rozwoju nowotworow moga rowniez przyczynic sie czynniki epigenetyczne, np. zaburzenia metylacji wysp CpG w promotorach genow czy modyfikacja histonow prowadzaca do niestabilnosci chromosomowej [29].

Melanina jako fotoprotektor

Raki skory stanowia najczestszy typ nowotworu u ludzi o jasnej karnacji. Stosunkowo mala czestosc wystepowania zlosliwych nowotworow skory w grupach populacyjnych o ciemnej skorze wynika przede wszystkim z fotoochrony, jaka daje zwiekszona ilosc melaniny w naskorku. Barwnik ten stanowi naturalny czynnik ochronny przed promieniowaniem UV [2]. Melanina jest syntetyzowana w melanocytach w wyspecjalizowanych organellach tych komorek, zwanych melanosomami, ktore sa otoczonymi blona pecherzykami (owalnymi ziarnistosciami), pochodzacymi z aparatu Golgiego.

Melanocyty to duze komorki, zlokalizowane w warstwie podstawnej naskorka. Stanowia zaledwie 1-2% komorek naskorka, a ich liczba nie jest proporcjonalna do koloru skory (fototypu) [1]. Melanocyty sa rozmieszczone na calej powierzchni skory--w mniejszej liczbie wystepuja na wewnetrznej powierzchni dloni i podeszwach stop, nie kolonizuja rowniez blon sluzowych. Kazdy melanocyt kontaktuje sie za posrednictwem wypustek z ok. 36 keratynocytami i 1 komorka Langerhansa, tworzac tzw. jednostke melanocytarna (epidermal melanin unit).

Melanosomy sa transportowane do sasiednich keratynocytow i gromadza sie wokol jader komorkowych melanocytow i keratynocytow, tworzac nad jadrem komorkowym swego rodzaju czapeczke (supranuclear cap) chroniaca DNA przed szkodliwym dzialaniem UV [1,31,32]. Transport melanosomow z melanocytow do keratynocytow dokonuje sie glownie przez cytofagocytoze zakonczen wypustek melanocytu, mozliwa jest rowniez fuzja melanocytu i keratynocytu lub uwolnienie zawartosci melanosomu do przestrzeni miedzykomorkowej, a nastepnie pochloniecie barwnika przez keratynocyt [32].

Melanina jest mieszanina 2 polimerow--ciemnej brazowoczarnej eumelaniny i jasnej zoltoczerwonej feomelaniny [1,33]. Roznice w pigmentacji skory nie sa wynikiem zmiennej liczby melanocytow w skorze. Stopien pigmentacji skory w duzej mierze zalezy od ich aktywnosci, typu syntetyzowanej melaniny, a takze liczby melanosomow i ilosci zawartej w nich melaniny, ktora moze sie wahac w zakresie 17,9-72,3% [1,31]. Feomelanina nadaje skorze i czerwieni wargowej odcien rozowoczerwony. Eumelanina i feomelanina wystepuja w skorze i wlosach, natomiast teczowki zawieraja prawdopodobnie wylacznie eumelanine. Odcien karnacji, kolor wlosow, sklonnosc do piegow i wrazliwosc na promieniowanie sloneczne zaleza od calkowitej ilosci melaniny, a takze od wzajemnych proporcji miedzy brazowoczarna eumelanina i zoltoczerwona feomelanina [10].

Skora osob o ciemnej karnacji jest mniej wrazliwa na swiatlo sloneczne i sa one mniej narazone na uszkodzenia skory pod wplywem UV, w porownaniu z osobami o jasnej karnacji. Melanosomy warstwy podstawnej naskorka u osob rasy czarnej sa wieksze (w ksztalcie elipsy), maja dwukrotnie dluzsze wypustki i zawieraja wiecej melaniny z przewaga brazowoczarnej eumelaniny, natomiast melanosomy skory jasnej sa mniejsze (w ksztalcie owalnym), maja krotsze wypustki i sa mniej zasobne w melanine, ktorej glownym skladnikiem jest zoltoczerwona feomelanina. Z tego powodu melanina zawarta w naskorku osob o ciemnej karnacji (rasy czarnej) przepuszcza 7,4% promieniowania UVB i 17,5% UVA, podczas gdy melanina obecna w naskorku osob rasy kaukaskiej--24% UVB i 55% UVA [1,2].

W zaleznosci od stopnia zabarwienia skory wyroznia sie 6 fototypow o zroznicowanej wrazliwosci na promieniowanie UV. Nieopalona skora osob rasy celtyckiej nalezy do fototypu I. U osob o fototypie I nigdy nie wystepuje naturalna opalenizna, a ich skora latwo ulega poparzeniom slonecznym. Fototypy skory II-IV obejmuja rase kaukaska o wzrastajacym odpowiednio stopniu opalenizny i zmniejszajacej sie wrazliwosci na oparzenia sloneczne. Fototyp V wystepuje u przedstawicieli rasy kaukaskiej o naturalnie ciemnym zabarwieniu skory, a fototyp VI u osob rasy negroidalnej, ktore nigdy nie ulegaja poparzeniom slonecznym [4,5,11,34].

Melanina zawarta w naskorku osob rasy czarnej zatrzymuje dwukrotnie wiecej promieniowania UVB niz u osob rasy kaukaskiej. Znajduje to odzwierciedlenie w danych epidemiologicznych. Mala czestosc wystepowania zlosliwych nowotworow skory w grupach populacyjnych o ciemnej karnacji jest przede wszystkim wynikiem fotoochrony, jaka daje zwiekszona ilosc melaniny w naskorku, stanowiacej naturalny czynnik ochronny przed promieniowaniem slonecznym [2]. Na pod stawie wlasciwosci ochronnych melaniny przed powstawaniem rumienia i uszkodzen DNA ustalono, ze jest ona fotoprotektorem (sunprotector factor--SPF) o wartosci SPF 2-3, co odpowiada fototypowi IV, natomiast wartosc SPF dla skory o fototypie I wynosi 1 [34].

Nalezy zwrocic uwage na duze zroznicowanie fototypow skory u przedstawicieli rasy kaukaskiej. Na przyklad w skorze Skandynawow jest wiecej feomelaniny w porownaniu z eumelanina, natomiast u ludzi zamieszkujacych srodkowa i wschodnia Europe proporcje ilosci tych 2 typow melanin sa odwrotne [30]. Oprocz wlasciwosci filtrujacych promieniowanie UV, eumelanina bierze udzial w usuwaniu wolnych rodnikow i podobnie jak dysmutaza ponadtlenkowa (superoxide dismutase - SOD) neutralizuje reaktywne formy tlenu [1]. Wykazano, ze eumelanina, ktora jest glownym rodzajem melaniny u osob rasy czarnej, daje wieksza ochrone przed rozwojem czerniaka zlosliwego w porownaniu z feomelanina wytwarzana glownie w skorze osob rasy kaukaskiej, a zwlaszcza celtyckiej [30].

Czasteczki feomelaniny i powstajace pod wplywem UV metabolity melanin moga nasilac powstawanie uszkodzen w DNA w postaci jednoniciowych pekniec DNA (SSBs) pod wplywem UVA na drodze uwalniania reaktywnych form tlenu (ROS), takich jak nadtlenek wodoru ([H.sub.2][O.sub.2]) i anionorodnik nadtlenkowy ([O.sub.2.sup.*--]). Ponadto feomelanina nasila uwalnianie histaminy, ktora jest odpowiedzialna za powstawanie rumienia i obrzeku skory u osob o jasnej karnacji, a takze jest czynnikiem indukujacym proces apoptozy. Z tego powodu osoby o jasnej karnacji i rudych wlosach sa szczegolnie narazone na rozwoj rakow skory, nie tylko ze wzgledu na slabsze wlasciwosci fotoprotekcyjne feomelaniny w stosunku do eumelaniny, ale takze w wyniku dzialania feomelaniny nasilajacego oksydacyjne i mutagenne wlasciwosci promieniowania UV [1,33].

Szacuje sie, ze osoby o jasnej karnacji i jasnych wlosach (rasy kaukaskiej) sa 70-krotnie bardziej narazone na rozwoj nowotworow skory w porownaniu z przedstawicielami rasy czarnej. Co ciekawe, albinosi, u ktorych nie zachodzi synteza melaniny na skutek genetycznie uwarunkowanego braku tyrozynazy, sa narazeni na niebarwnikowe raki skory, natomiast rzadziej obserwuje sie u nich zlosliwe czerniaki skory [1]. Najnowsze doniesienia wskazuja, ze sciemnienie skory pod wplywem UV wskazuje na uszkodzenie DNA komorek skory [14].

Niebarwnikowe i barwnikowe raki skory

Wsrod rakow skory, ktorych rozwoj jest zwiazany z narazeniem na promieniowanie UV, wyroznia sie niebarwnikowe raki skory (non-melanoma skin cancers - NMSC), do ktorych nalezy rak podstawnokomorkowy (basal cell carcinoma--BCC) i rak plaskonablonkowy zwany kolczystokomorkowym (squamous cell carcinoma--SCC), oraz raka barwnikowego--czerniaka zlosliwego skory (cutaneous malignant melanoma - CMM) [2,15,35].

W ostatnich latach czestosc wystepowania NMSC wyraznie wzrosla. Raki te naleza do najczestszych nowotworow wystepujacych u przedstawicieli rasy kaukaskiej [3,36]. Obserwacje te potwierdzaja dane epidemiologiczne, ktore wskazuja, ze kazdego roku na swiecie notuje sie ok. 2-3 mln nowych zachorowan, z czego ponad milion w USA. Szacuje sie, ze obecny wskaznik zachorowan ulegnie podwojeniu w ciagu nastepnych 30 lat [2,23]. Glownym czynnikiem srodowiskowym odgrywajacym role w rozwoju NMSC jest przewlekla ekspozycja na promieniowanie UV. Obserwuje sie dodatnia korelacje miedzy czestoscia wystepowania tych rakow a pochlonieta dawka promieniowania UV.

Raki pochodzenia nablonkowego (BCC i SCC) z reguly rozwijaja sie w miejscach przewleklego nasloneczniania skory [23]. Najczesciej lokalizuja sie w okolicach glowy, szyi, a takze na innych odslonietych czesciach ciala. Raki plaskonablonkowy i podstawnokomorkowy na podudziach czesciej pojawiaja sie u kobiet niz u mezczyzn [2,36]. Rak podstawnokomorkowy stanowi 80-85% wszystkich rakow niebarwnikowych skory, rozwija sie wolno i prawie nigdy nie daje przerzutow. Nie stwarza takze wiekszego zagrozenia zycia, jednak rozwijajac sie, moze powodowac rozlegle ubytki tkanek [15]. Rak plaskonablonkowy, zwany tez kolczystokomorkowym (SCC), stanowi 15-20% nowotworow skory pochodzenia nablonkowego. Charakteryzuje sie on 10-krotnie wieksza sklonnoscia do tworzenia przerzutow i ryzykiem zgonu [2,15]. W nowotworach pochodzenia nablonkowego (BCC i SCC), ktorych rozwoj koreluje z intensywnoscia ekspozycji na UV, decydujaca role mutagenna odgrywa UVB, ale UVA pelni role kofaktora [23].

Rak plaskonablonkowy

Rak plaskonablonkowy skory (SCC) rozwija sie najczesciej u ludzi starszych, a czestosc jego wystepowania rosnie z wiekiem [15,23]. W wiekszosci przypadkow (90%) lokalizuje sie glownie na twarzy, zwlaszcza w okolicy nosa, na skroni, malzowinie usznej, na wardze, moze takze pojawic sie na szyi i stronie grzbietowej reki. Raki plaskonablonkowe inwazyjne cechuja sie roznym stopniem zroznicowania--w ok. 80% jest to postac wysokozroznicowana (w kierunku ulegajacych rogowaceniu keratynocytow).

Ryzyko wystapienia raka kolczystokomorkowego, podobnie jak czerniaka, zwieksza dlugofalowa fototerapia chorob skory z zastosowaniem UVA i fotouczulacza psoralenu (PUVA) [15,31]. Badania epidemiologiczne wskazuja, ze w procesie inicjacji SCC duza role odgrywa przewlekla ekspozycja na promieniowanie UV, a rozwoj tego raka jest scisle skorelowany z regularnym, dlugotrwalym narazeniem na UV, czego oznaka jest fotostarzenie skory i objawy elastozy [3,37].

Rak kolczystokomorkowy rozwija sie w procesie wielostopniowym, w ktorym kluczowe znaczenie ma unieczynnienie genu supresorowego P53 w keratynocytach, a takze aktywacja niektorych klas protoonkogenow. U podloza tych zmian genetycznych lezy ekspozycja na promieniowanie UV [4,23]. W komorkach SCC mutacje indukowane promieniowaniem UV najczesciej dotyczyly genu supresorowego P53, obserwowano je w 35-58% przypadkach SCC. Mutacje genu P53 stwierdza sie rowniez w komorkach zlokalizowanych w obrebie zmian typu rogowacenia slonecznego (actinic keratosis--AK, syn. keratosis solaris), a takze w komorkach skory przewlekle narazonych na promieniowanie UV [23]. Podaje sie, ze mutacje genu P53 zachodza we wczesnym etapie rozwoju tego raka. Nie skorelowano jednak typu mutacji w genie P53 z agresywnoscia SCC, co wskazuje na udzial dalszych zdarzen molekularnych w progresji tego raka [36]. Ze wzgledu na cechy histologiczne i molekularne rogowacenie sloneczne jest uwazane za nowotwor in situ i wczesne stadium inwazyjnego raka plaskonablonkowego [15,36].

Uwaza sie, ze w rozwoju SCC kluczowe znaczenie ma rowniez wzmozona ekspresja genu kodujacego enzym cyklooksygenaze-2 (COX-2) w komorkach skory, ktora intensywnie wzrasta pod wplywem promieniowania UVB. Aktywnosc enzymatyczna cyklooksygenazy-2 (COX-2) prowadzi do powstania reaktywnych form tlenu. Rowniez promieniowanie UVA nasila powstawanie ROS, ktore przyczyniaja sie do peroksydacji lipidow. Dochodzi wowczas do uszkodzenia blony komorkowej komorek naskorka i nasilenia biosyntezy prostaglandyn, w ktorej udzial bierze enzym cyklooksygenaza-2.

Wzrost stezenia tlenku azotu i prostaglandyn nasila powstawanie kolejnych ROS. Prostaglandyna E2 (PGE2) przyczynia sie do wystapienia stanu zapalnego, obrzeku, pobudza proliferacje keratynocytow i hamuje apoptoze komorek skory indukowana promieniowaniem UV. Wzrost stezenia prostaglandyny PGE2, jako skutek uszkodzen oksydacyjnych powstajacych pod wplywem UV, przyczynia sie rowniez do oslabienia aktywnosci ukladu immunologicznego. Powstajace roznymi szlakami reaktywne formy tlenu indukuja uszkodzenia oksydacyjne w czasteczce DNA. Wsrod czynnikow patogenetycznych prowadzacych do rozwoju SCC, oprocz mutacji genu supresorowego P53 i wzrostu aktywnosci enzymu COX-2, wymienia sie rowniez nasilenie biosyntezy cytokin prozapalnych (czynnika martwicy nowotworu [alpha] (tumor necrosis factor [alpha]--TNF-[alpha]), interleukiny-1 [alpha] (IL-1[alpha]), IL-1[beta] i IL-6) [23]. Niebarwnikowe nowotwory skory, w tym SCC i BCC, badano pod katem mutacji w mitochondrialnym DNA (mtDNA), ale nie stwierdzono ich zwiekszonej czestosci [30].

Rak podstawnokomorkowy

Rak podstawnokomorkowy skory (BCC) jest najczestszym nowotworem skory czlowieka i wywodzi sie z niezroznicowanych, wielopotencjalnych komorek warstwy podstawnej naskorka, okolic mieszkow wlosowych i gruczolow lojowych [6,15,31]. W rozwoju raka podstawnokomorkowego, podobnie jak w przypadku raka kolczystokomorkowego, glowna role odgrywa dlugotrwala ekspozycja na promieniowanie UV. Nalezy podkreslic, ze wyzsze ryzyko rozwoju BCC niesie przede wszystkim ostra ekspozycja skory na UV, powodujaca wielokrotnie powtarzajace sie w ciagu zycia oparzenia sloneczne [3,37].

Najczestsza lokalizacja tego raka to nos, faldy nosowo-policzkowe, warga gorna, kaciki ust, czolo i powieki [6,15]. Rak podstawnokomorkowy dotyczy glownie ludzi starszych, po 65. roku zycia (95%), i czesciej wystepuje u mezczyzn niz u kobiet [15,35]. Szczegolnie czesto wystepuje w populacji pochodzenia europejskiego, a takze w Australii, gdzie notuje sie najwyzszy wskaznik zachorowan, wynoszacy rocznie 1041 przypadkow na 100 tys. mezczyzn i 745 przypadkow na 100 tys. kobiet [38].

Etiologia raka podstawnokomorkowego jest silnie zwiazana z zaburzeniami regulacji szlaku sygnalizacji komorkowej (sonic hedgehog--SHH), ktory kontroluje wzrost i prawidlowe roznicowanie komorek w wielu tkankach zarodkowych, a takze procesy regeneracji i odbudowywania sie tkanek dojrzalych [35,37,38]. Zaburzenia aktywnosci szlaku SHH stwierdzane w BCC sa spowodowane mutacjami genu supresorowego PTCH1 (protein patched homolog 1), ktorego produkt bialkowy (Ptc) stanowi element szlaku SHH. Mutacje genu PTCH1 wykazano takze w wielu innych typach nowotworow, co wskazuje na jego istotna role w regulacji proliferacji komorek [35,38,39].

W rozwoju BCC kluczowe sa takze mutacje genu supresorowego P53, stwierdzane w 44-100% przypadkow tego raka. Molekularny charakter tych mutacji wskazuje na mutagenne dzialanie promieniowania UVB. Poniewaz BCC nigdy nie wystepuje jako jeden z nowotworow w zespole Li-Fraumeni, zwiazanym z mutacja germinalna genu P53, uwaza sie, ze mutacje P53 nie sa niezbedne do zainicjowania procesu karcynogenezy w tym typie nowotworu i sa klasyfikowane jako wtorne zmiany genetyczne [35,38].

Genem, ktorego polimorfizm ma istotne znaczenie dla ryzyka rozwoju BCC, jest gen MC1R, kodujacy receptor melanokortyny-1. Zwiekszone ryzyko rozwoju raka podstawnokomorkowego zwiazane jest z obecnoscia 2 sposrod 3 alleli genu MC1R zwanymi wariantami RHC (red hair colour) [5]. Warianty te warunkuja biosynteze wiekszej ilosci feomelaniny w stosunku do eumelaniny i wystepuja w genotypie osob rudowlosych o jasnej, piegowatej skorze, ktora na skutek zmniejszonej fotoprotekcji latwo ulega poparzeniom slonecznym [5,31,38]. Predyspozycja do rozwoju BCC moze wiazac sie takze z polimorfizmami genow--kodujacego enzym tyrozynaze (TYR), kodujacego bialko sygnalizacyjne agut (ASIP) i genow kodujacych enzymy naprawcze DNA i enzymy biorace udzial w detoksykacji metabolitow (gen transferazy glutationowej i cytochromu p450) [38,40].

Czerniak zlosliwy skory

Czerniak zlosliwy skory (CMM) wywodzi sie z melanocytow. Z reguly powstaje de novo, ale moze takze rozwijac sie na podlozu licznych zmian skornych, zwanych znamionami barwnikowymi (melanocytarnymi) [15,30]. Zapadalnosc na czerniaka skory gwaltownie wzrasta. Szacuje sie, ze w ciagu ostatnich 30 lat liczba przypadkow tego nowotworu u przedstawicieli rasy kaukaskiej wzrosla 5-krotnie [3]. Analiza epidemiologiczna wskazuje rowniez na istotny wzrost umieralnosci z jego powodu [30]. Czerniak zlosliwy stanowi jedynie ok. 4% wszystkich nowotworow skory [23], jednak ze wzgledu na latwosc tworzenia przerzutow oraz opornosc na chemio- i radioterapie nalezy do nowotworow o duzym wskazniku umieralnosci [41]. Najnowsze dane przemawiaja za ustabilizowaniem sie tempa wzrostu smiertelnosci w krajach europejskich, USA i Australii [3].

Czynniki ryzyka rozwoju czerniaka mozna podzielic na srodowiskowe i genetyczne. Niekwestionowanym i najsilniejszym srodowiskowym czynnikiem ryzyka jest promieniowanie ultrafioletowe [3]. Wielu badaczy poruszalo w swoich pracach zasadnicza kwestie, czy melanocyty moga same stac sie celem indukowanej przez UV karcynogenezy [34]. Udzial promieniowania UV w patogenezie czerniaka zlosliwego nie jest jednak do konca poznany i dlugo pozostawal kontrowersyjny [31]. Obecnie rola UV w patogenezie czerniaka jest powszechnie uznawana i akceptowana, na co wskazuje wyzsza czestosc wystepowania CMM w populacjach o jasnej karnacji [30].

Dane epidemiologiczne wskazuja, ze czestosc wystepowania czerniaka zlosliwego skory jest 16 razy wieksza u przedstawicieli rasy kaukaskiej niz wsrod Afroamerykanow i 10 razy wieksza niz wsrod Latynosow [2]. W USA kazdego roku wykrywanych jest ok. 60 tys. nowych przypadkow tego nowotworu, czyli 20 zachorowan na 100 tys. mieszkancow [35]. W Europie najwieksza czestosc wystepowania czerniaka skory w Europie obserwuje sie w Skandynawii, gdzie rocznie stwierdzanych jest 29 nowych przypadkow na 100 tys. mieszkancow [30]. Najwyzszy odsetek zachorowan obserwowany jest w Australii. Ze wzgledu na polozenie geograficzne w tym rejonie kuli ziemskiej promieniowanie UV dziala najsilniej, a ponadto do zachorowan predysponuje niski stopien pigmentacji skory populacji zamieszkujacej ten kontynent. Liczba nowych zachorowan na ten zlosliwy nowotwor w ciagu roku na 100 tys. mieszkancow Australii waha sie w zaleznosci od szerokosci geograficznej--od 52 przypadkow (Brisbane) do 29 przypadkow (Melbourne) dla plci meskiej i od 38 przypadkow (Brisbane) do 26 przypadkow (Melbourne) dla plci zenskiej [42].

Aktualne dane sugeruja, ze istotnie na zwiekszenie ryzyka rozwoju czerniaka zlosliwego skory wplywa zbyt intensywne opalanie sie w dziecinstwie i mlodosci, zwlaszcza wtedy, gdy jego skutkiem byly wielokrotne wystepujace w ciagu zycia oparzenia sloneczne [11,37]. Zdecydowana wiekszosc czerniakow skory wiaze sie z nadmierna ekspozycja na swiatlo sloneczne, stad najczestszym umiejscowieniem tego nowotworu zlosliwego jest skora w miejscach szczegolnie narazonych na promieniowanie UV (ponad 90% przypadkow) [37]. Nowotwor ten najczesciej wystepuje na skorze plecow (szczegolnie u mezczyzn) i na konczynach dolnych (szczegolnie u kobiet) [15,35]. Czynnikami ryzyka rozwoju CMM, oprocz narazenia na UV, sa: jasna karnacja, jasne wlosy, predyspozycje rodzinne, duza liczba znamion barwnikowych, znamion o nietypowym charakterze lub znamion wrodzonych na skorze [37].

Podloze molekularne rozwoju czerniaka zlosliwego skory nie jest w pelni poznane. Wskazuje sie, ze w rozwoju tego raka, podobnie jak w innych nowotworach, znaczenie maja geny kodujace bialka, ktore biora udzial w regulacji cyklu komorkowego, naprawie DNA, procesie apoptozy, przekazywaniu sygnalow, transkrypcji, biosyntezie bialek i starzeniu sie komorek. Transformacja nowotworowa melanocytow moze byc wynikiem zarowno obnizenia, jak i wzrostu ekspresji wielu czasteczek efektorowych uczestniczacych w wymienionych procesach [43]. W badaniach z uzyciem mikromacierzy zaobserwowano, ze promieniowanie UV wplywa na ekspresje ok. 60% genow w ludzkich melanocytach. Nastepnie stwierdzono, ze ponad polowa tych genow (59%) w komorkach czerniaka jest wrazliwa na mutacyjne dzialanie UV, co wskazuje na jego udzial w melanomagenezie [41].

Jak wykazaly badania, w przeciwienstwie do niebarwnikowych rakow skory (NMSC), w czerniaku zlosliwym rzadko obserwuje sie mutacje genu supresorowego P53 powstajace pod wplywem promieniowania UVB, co swiadczy o odmiennym mechanizmie karcynogenezy w tym nowotworze [41]. Najnowsze doniesienia wskazuja na obecnosc w komorkach czerniaka mutacji typu substytucji zasad powstajacych jako wynik nienaprawionych uszkodzen typu CPDs i 6-4PP, co potwierdza, ze przyczyna zmian nowotworowych jest promieniowanie UVB [44]. W toku badan ustalono takze, ze istotne w rozwoju czerniaka sa rowniez oksydacyjne uszkodzenia DNA, ktore prowadza do wystapienia mutacji w genie supresorowym p16INK4A (CDKN2A) (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A INK4A), genie kodujacym cyklinozalezna kinaze 4 (cyclin-dependent kinase 4--CDK4) oraz mutacji aktywujacych kaskade przekazywania sygnalu w onkogenach Ras i BRAF (proto-oncogene B-Raf) [41].

Szacuje sie, ze ok. 10% przypadkow czerniaka skory to postaci rodzinne, w ktorych stosunkowo czesto obserwuje sie mutacje genu supresorowego CDKN2A (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A) oraz rzadziej mutacje protoonkogenu CDK4. Gen CDKN2A koduje 2 bialka - p16INK4A hamujace fosforylacje bialka pRb i p14ARF o alternatywnej ramce odczytu (alternative reading frame), ktore zwieksza aktywnosc bialka p53. Mutacje zidentyfikowane w genie CDKN2A prowadza do utraty funkcji obydwu jego produktow bialkowych, a w konsekwencji bialek pRb i p53, ktore przez swoj hamujacy wplyw na cykl komorkowy odgrywaja wazna role w procesie apoptozy komorek. Mutacje genu CDK4, kodujacego cyklinozalezna kinaze 4, sa mutacjami typu nabycia funkcji i prowadza do przeksztalcenia protoonkogenu w aktywny onkogen. Produkt zmutowane go genu CDK4, hamujac wiazanie bialka p16, powoduje, ze kinaza CDK4 staje sie niewrazliwa na dzialanie niezmutowanego bialka p16 i w kompleksie z cyklina D1 przyspiesza przejscie z fazy G1 do fazy S cyklu komorkowego [35]. Powyzsze dane sugeruja koniecznosc badan genetycznych u czlonkow rodzin chorych (zwlaszcza w mlodym wieku) z rozpoznanym czerniakiem [45].

W intensywnych badaniach molekularnych udalo sie zidentyfikowac kilka genow, ktorych mutacje lub inaktywacja przyczyniaja sie do powstania nowotworow skory. Istotnym genetycznym czynnikiem ryzyka rozwoju czerniaka skory moga byc polimorfizmy genu receptora melanokortyny 1 (MC1R) [5,30]. Gen MC1R u przedstawicieli rasy kaukaskiej cechuje sie wysokim polimorfizmem, ktory determinuje pigmentacje skory i wlosow. Warianty polimorficzne genu MC1R moga odpowiadac za czesciowa lub calkowita utrate mozliwosci przekazywania sygnalu przez receptor MC1R. Wystepowanie wariantow polimorficznych genu MC1R zwiazane jest z wysokim ryzykiem rozwoju nie tylko czerniaka zlosliwego, ale takze niebarwnikowych rakow skory [5].

Onkogeny Ras i BRAF koduja bialka dzialajace na szlaku przekazywania sygnalu przez kinaze bialkowa aktywowana miogenem (mitogen-activated protein kinase--MAPK), nalezaca do rodziny kinaz ERK1/2 (extracellular signal-regulated kinase--ERK), ktory reguluje proliferacje komorek, przezycie i inwazje. U ssakow wystepuja 3 wysoce konserwatywne geny z rodziny RAF--ARAF, BRAF i CRAF. Mutacja aktywacyjna genu BRAF wystepuje w 7% nowotworow zlosliwych u ludzi. Najwyzsza czestosc mutacji genu BRAF zaobserwowano w czerniaku zlosliwym skory--w ok. 50% przypadkow tego nowotworu. Mutacja genu BRAF obserwowana w ok. 90% CMM rozwijajacego sie w miejscach narazonych na UV jest mutacja punktowa polegajaca na zamianie tyminy na adenine (T[right arrow]A). Z tego powodu zasugerowano, ze mutacja punktacja (T[right arrow]A) jest indukowana przez ten typ promieniowania [43]. Genem kandydujacym w rozwoju czerniaka jest rowniez gen PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10), ktorego homozygotyczne mutacje lub delecje stwierdzano w guzach pierwotnych czerniaka zlosliwego skory na etapie przerzutowania [4,26].

WNIOSKI

Badania predyspozycji do rozwoju rakow skory sa ukierunkowane glownie na poszukiwanie wzajemnych interakcji czynnikow genetycznych i srodowiskowych, bioracych udzial w patogenezie tych nowotworow. Obecnie trwaja poszukiwania genow kandydujacych, ktorych polimorfizmy moga odgrywac role w powstawaniu nowotworow skory u ludzi narazonych na promieniowanie UV. Okreslenie wzajemnego oddzialywania tych genow i ich interakcji z czynnikami srodowiskowymi przyczyni sie do zidentyfikowania osob ze zwiekszonym ryzykiem zachorowania na nowotwory skory.

http://dx.doi.org/ 10.13075/mp.5893.00342

PISMIENNICTWO

[1.] Brenner M., Hearing V.J.: The protective role of melanoma against UV damage in human skin. Photochem. Photobiol. 2008; 84(3):539-549, http://dx.doi.org/10.1111/j.17511097.2007.00226.x

[2.] Narayanan D.L., Saladi R.N., Fox J.L.: Ultraviolet radiation and skin cancer. Int. J. Dermatol. 2010; 49(9):978-986, http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-4632.2010.04474.x

[3.] Leiter U., Eigentler T., Garbe C.: Epidemiology of skin cancer. Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 810:120-140

[4.] Greinert R., de Vries E., Erdmann F., Espina C., Auvinen A., Kesminiene A. i wsp.: European code against cancer 4th edition: Ultraviolet radiation and cancer. Cancer Epidemiol. 2015; 39, Supl. 1:75-83, http://dx.doi. org/10.1016/j.canep.2014.12.014

[5.] D'Orazio J., Jarrett S., Amaro-Ortiz A., Scott T.: UV radiation and the skin. Int. J. Mol. Sci. 2013; 14(6):12222-12248, http://dx.doi.org/10.3390/ijms140612222

[6.] Reichrath J., Rass K.: Ultraviolet damage, DNA repair and vitamin D in nonmelanoma skin cancer and in malignant melanoma: An update. Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 810: 208-233

[7.] McKenzie R.L., Aucamp P.J., Bais A.F., Bjorn L.O., Ilyas M., Madronich S.: Ozone depletion and climate change: Impacts on UV radiation. Photochem. Photobiol. Sci. 2011; 10(2):182-198, http://dx.doi.org/10.1039/ c0pp90034f

[8.] Bais A.F., McKenzie R.L., Bernhard G., Aucamp P.J., Ilyas M., Madronich S. i wsp.: Ozone depletion and climate change: Impacts on UV radiation. Photochem. Photobiol. Sci. 2015; 14(1):19-52, http://dx.doi.org/10.1039/ C4PP90032D

[9.] Holick M.F.: Sunlight, ultraviolet radiation, vitamin D and skin cancer: How much sunlight do we need? Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 810:1-16

[10.] Latanowicz L., Latosinska J.: Promieniowanie UV a srodowisko. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2012, ss. 130-131

[11.] Balk S.J.: Ultraviolet radiation: A hazard to children and adolescents. Pediatrics 2011; 127(3):e791-e817, http:// dx.doi.org/10.1542/peds.2010-3502

[12.] Ikehata H., Ono T.: The mechanisms of UV mutagenesis. J. Radiat. Res. 2011; 52(2):115-125, http://dx.doi.org/10.12 69/jrr.10175

[13.] El Ghissassi F., Baan R., Straif K., Grosse Y., Secretan B., Bouvard V. i wsp.: A review of human carcinogens Part D: Radiation. Lancet Oncol. 2009; 10:751-752, http:// dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(09)70213-X

[14.] Woo D.K., Eide M.J.: Tanning beds, skin cancer, and vitamin D: An examination of the scientific evidence and public health implications. Dermatol. Ther. 2010; 23(1):61-71, http://dx.doi.org/10.1111/j.1529-8019.2009.01291.x

[15.] Chosia M., Domagala W.: Dermatopatologia. W: Stachura J., Domagala W. [red.]. Patologia: znaczy slowo o chorobie. Tom II. Polska Akademia Umiejetnosci, Krakow 2009, ss. 1138-1185

[16.] Romanhole R.C., Ataide J.A., Moriel P., Mazzola P.G.: Update on ultraviolet A and B radiation generated by the sun and artificial lamps and their effects on skin. Int. J. Cosmet. Sci. 2015; 37(4):366-370, http://dx.doi.org/10. 1111/ics.12219

[17.] Diffey B.L.: Sources and measurement of ultraviolet radiation. Methods 2002; 28(1):4-13, http://dx.doi.org/10.1016/ S1046-2023(02)00204-9

[18.] Godar D.E.: UV doses worldwide. Photochem. Photobiol. 2005; 81(4):736-749, http://dx.doi.org/10.1562/200409-07-IR-308R.1

[19.] Kutting B., Drexler H.: UV-induced skin cancer at workplace and evidence-based prevention. Int. Arch. Occup. Environ. Health 2010; 83(8):843-854, http://dx.doi. org/10.1007/s00420-010-0532-4

[20.] Schmitt J., Seidler A., Diepgen T.L., Bauer A.: Occupational UV light exposure increases the risk for the development of cutaneous squamous cell carcinoma: A systematic review and meta-analysis. Br. J. Dermatol. 2011; 164(2):291-307, http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2133.2010.10118.x

[21.] Milion A., Bulliard J.L., Vuilleumier L., Danuser B., Vernez D.: Estimating the contribution of occupational solar ultraviolet exposure to skin cancer. Br. J. Dermatol. 2014; 170(1):157-164, http://dx.doi.org/10.1111/bjd.12604

[22.] Timares L., Katiyar S.K., Elmets C.A.: DNA damage, apoptosis and langerhans cells-activators of UV-induced immune tolerance. Photochem. Photobiol. 2008; 84(2):422-436, http://dx.doi.org/10.1111/j.1751-1097.2007.00284.x

[23.] Bachelor M.A., Owens D.M.: Squamous cell carcinoma of the skin: Current strategies for treatment and prevention. Curr. Cancer Ther. Rev. 2009; 5(1):37-44, http://dx.doi. org/10.2174/15733940978731409 0

[24.] Battie C., Verschoore M.: Cutaneous solar ultraviolet exposure and clinical aspects of photodamage. Indian J. Dermatol. Venerol. Leprol. 2012; 78(Supl. 1):S9-S14, http://dx.doi.org/10.4103/0378-6323.97350

[25.] Ridley A.J., Whiteside J.R., McMillan T.J., Allinson S.L.: Cellular and sub-cellular responses to UVA in relation to carcinogenesis. Int. J. Radiat. Biol. 2009; 85(3):177-195, http://dx.doi.org/10.10 80/0955300 0902740150

[26.] Runger T.M., Kappes U.P.: Mechanisms of mutation formation with long-wave ultraviolet light (UVA). Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 2008; 24(1):2-10, http:// dx.doi.org/10.1111/j.1600-0781.2008.00319.x

[27.] Clauson C., Scharer O.D., Niedernhofer L.: Advances in understanding the complex mechanisms of DNA interstrand cross-link repair. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2013; 5(10):a012732, http://dx.doi.org/10.1101/ cshperspect.a012732

[28.] Zhang H.M., Zhang Y.: Melatonin: A well-documented antioxidant with conditional pro-oxidant action. J. Pineal. Res. 2014; 57(2):131-146, http://dx.doi.org/10.1111/ jpi.12162

[29.] Styczynski J.: Genetyczne i srodowiskowe uwarunkowania nowotworow. W: Drewa G., Ferenc T. [red.]. Genetyka medyczna. Elsevier Urban & Partner, Wroclaw 2011, ss. 581-602

[30.] Von Thaler A.K., Kamenisch Y., Berneburg M.: The role of ultraviolet radiation in melanomagenesis. Exp. Dermatol. 2010; 19(2):81-88, http://dx.doi.org/10.1111/j.16000625.2009.01025.x

[31.] Scherer D., Kumar R.: Genetics of pigmentation in skin cancer--A review. Mutat. Res. 2010; 705(2):141-153, http:// dx.doi.org/10.1016/j.mrrev.2010.06.002

[32.] Zabel M.: Histologia czlowieka. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2005, s. 146

[33.] Park H.Y., Kosmadaki M., Yaar M., Gilchrest B.A.: Cellular mechanisms regulating human melanogenesis. Cell. Mol. Life Sci. 2009; 66(9):1493-1506, http://dx.doi.org/10.1007/ s00018-009-8703-8

[34.] Maddodi N., Setaluri V.: Role of UV in cutaneous melanoma. Photochem. Photobiol. 2008; 84(2):528-536, http:// dx.doi.org/10.1111/j.1751-1097.2007.00283.x

[35.] Kraft S., Granter S.R.: Molecular pathology of skin neoplasm of the head and neck. Arch. Pathol. Lab. Med. 2014; 138(6):759-787, http://dx.doi.org/10.5858/arpa. 2013-0157-RA

[36.] Rodust P.M., Stockfleth E., Ulrich C., Leverkus M., Eberle J.: UV-induced squamous cell carcinoma--A role for antiapoptic signaling pathways. Br. J. Dermatol. 2009; 161(Supl. 3):107-115, http://dx.doi.org/10.1111/ j.1365-2133.2009.09458.x

[37.] Greinert R.: Skin cancer: New markers for better prevention. Pathobiology 2009; 76(2):64-81, http://dx.doi.org/10. 1159/000201675

[38.] De Zwaan S.E., Haass N.K.: Genetics of basal cell carcinoma. Australas. J. Dermatol. 2010; 51(2):81-94, http://dx.doi. org/10.1111/j.1440-0960.2009.00579.x

[39.] Emmert S., Schon M.P., Haenssle H.A.: Molecular biology of basal and squamous cell carcinomas. Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 810:234-252

[40.] Kyrgidis A., Tzellos T.G., Vathsevanos K., Triaridis S.: New concepts for basal cell carcinoma. Demographic, clinical, histological risk factors, and biomarkers. A systematic review of evidence regarding risk for tumor development, susceptibility for second primary and recurrence. J. Surg. Res. 2010; 159(1):545-556, http://dx.doi.org/10.1016/j.jss. 2008.11.834

[41.] Abdel-Malek Z.A., Kadekaro A.L., Swope V.B.: Stepping up melanocytes to the challenge of UV exposure. Pigment Cell Melanoma Res. 2010; 23(2):171-186, http://dx.doi. org/10.1111/j.1755-148X.2010.00679.x

[42.] Cust A.E., Schmid H., Maskiell J.A., Jetann J., Ferguson M., Holland E.A. i wsp.: Population-based, case-control-family design to investigate genetic and environmental influences on melanoma risk. Australian melanoma family study. Am. J. Epidemiol. 2009; 170(12):1541-1554, http://dx.doi.org/10.1093/aje/kwp307

[43.] Palmieri G., Capone M., Ascierto M.L., Gentilcore G., Stroncek D.F., Casula M. i wsp.: Main roads to melanoma. J. Transl. Med. 2009; 14(7):86-102, http://dx.doi. org/10.1186/1479-5876-7-86

[44.] Pleasance E.D., Cheetham R.K., Stephens P.J., McBride D.J., Humphray S.J., Greenman C.D. i wsp.: A comprehensive catalogue of somatic mutations from a human cancer genome. Nature 2010; 463(7278):191-196, http:// dx.doi.org/10.1038/nature08658

[45.] Ward S.V., Dowty J.G., Webster R.J., Cadby G., Glasson E.J., Heyworth J.S. i wsp.: The aggregation of early-onset melanoma in young Western Australian families. Cancer Epidemiol. 2015; 39(3):346-352, http://dx.doi.org/10.1038/ nature08658

Ten utwor jest dostepny w modelu open access na licencji Creative Commons Uznanie autorstwa--Uzycie niekomercyjne 3.0 Polska / This work is available in Open Access model and licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 3.0 Poland License-- http://creativecommons.org/ licenses/by-nc/3.0/pl.

Marta Pacholczyk (1)

Jan Czernicki (2)

Tomasz Ferenc (1)

(1) Uniwersytet Medyczny w Lodzi / Medical University of Lodz, Lodz, Poland Katedra Nauk Podstawowych, Zaklad Biologii i Genetyki Medycznej / Chair of Basic Sciences, Department of Biology and Medical Genetics

(2) Wyzsza Szkola Informatyki i Umiejetnosci w Lodzi / University of Computer Science and Skills in Lodz, Lodz, Poland Wydzial Pedagogiki i Promocji Zdrowia, Fizjoterapia / Faculty of Pedagogy and Health Promotion, Physiotherapy

Autorka do korespondencji / Corresponding author: Marta Pacholczyk, Uniwersytet Medyczny w Lodzi, Katedra Nauk Podstawowych, Zaklad Biologii i Genetyki Medycznej, pl. Hallera 1, 90-647 Lodz, e-mail: marta.pacholczyk@umed.lodz.pl, marta-mp17@o2.pl

Nadeslano: 31 lipca 2015, zatwierdzono: 24 listopada 2015
COPYRIGHT 2016 Nofer Institute of Occupational Medicine
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2016 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Title Annotation:PRACA POGLADOWA
Author:Pacholczyk, Marta; Czernicki, Jan; Ferenc, Tomasz
Publication:Medycyna Pracy
Article Type:Report
Date:Mar 1, 2016
Words:7403
Previous Article:TESTING OF THE COMPOSITION OF E-CIGARETTE LIQUIDS--MANUFACTURER-DECLARED VS. TRUE CONTENTS IN A SELECTED SERIES OF PRODUCTS/BADANIE SKLADU PLYNOW DO...
Next Article:PROFICIENCY TESTING SCHEMES AS A QUALITY RATING IN INDUSTRIAL HYGIENE LABORATORIES/ BADANIA BIEGLOSCI JAKO WSKAZNIK JAKOSCI W LABORATORIACH...
Topics:

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2022 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters |