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Sistema trigemino vascular y cefalea.

Title: Trigeminovascular System and Primary Headache

Introduccion

La transmision del dolor en el sistema nervioso central es un proceso muy complejo que involucra multiples estructuras del encefalo y numerosos sistemas de neurotransmisores. Actualmente se considera que la disfuncion en los circuitos descendentes que modulan el procesamiento nociceptivo origina las cefaleas primarias, mediante la reduccion de la inhibicion o el incremento en la facilitacion de la transmision de las senales nociceptivas. Este proceso es mejor comprendido para explicar la fisiopatologia de la migrana y la cefalea en racimos [1].

Sistema trigemino vascular

Anatomia

Los estudios clasicos de Ray y Wolff [2] demostraron que el cerebro es insensible al dolor; por el contrario, la duramadre, los segmentos proximales de los grandes vasos intracraneales (carotida y sus ramas, vertebral y la basilar), la rama oftalmica del nervio trigemino, el glosofaringeo, el vago y las raices cervicales superiores C1 y C2 son las unicas estructuras intracraneanas sensibles al dolor [3-5].

El sistema trigemino vascular esta compuesto por las estructuras craneales sensibles al dolor: el complejo trigeminocervical y sus conexiones con neuronas de tercer y cuarto orden [6]. Los grandes vasos intracraneanos, los vasos piales, los grandes senos venosos y la duramadre estan rodeados por un plexo de fibras no mielinizadas que proviene de la division oftalmica del nervio trigemino en la fosa anterior y de las raices dorsales cervicales superiores en la fosa posterior.

Esto plexo contiene fibras nerviosas sensitivas, simpaticas y parasimpaticas. Las fibras simpaticas se originan en el ganglio cervical superior ipsilateral y las fibras parasimpaticas tienen su origen en el ganglio esfenopalatino y otico [7]. Estas fibras tienen neurotransmisores especificos:

* Fibras sensitivas pequenas no mielinizadas tipo C provenientes del nervio trigemino productoras de peptido relacionado con el gen de la calcitonina, sustancia P, neurocinina A, oxido nitrico sintetasa, peptido pituitario activador de la adenilato ciclasa [4,8].

* Fibras nerviosas parasimpaticas productoras de acetilcolina, neuropeptido Y, peptido intestinal vasoactivo, peptido pituitario activador de la adenilatociclasa [8].

* Fibras nerviosas simpaticas productoras de noradrenalina, adenosin trifosfato (ATP), neuropeptido Y [8,9].

El proceso aferente inicia en fibras nerviosas pequenas originadas en neuronas seudounipolares (ganglio trigeminal), cuyos axones ingresan al tallo cerebral en la zona pontica y terminan en neuronas de segundo orden, ubicadas en el tallo cerebral en la union bulbomedular, en el nucleo de la raiz descendente del trigemino, especificamente en el subnucleo pars caudalis y en el asta dorsal de los segmentos cervicales superiores C1 y C2. Estas estructuras constituyen el complejo trigeminocervical [6], que es el principal relevo para los estimulos dolorosos provenientes de la cara y la cabeza [3,4,10-12]. La pars caudalis tambien recibe aferencias provenientes del nervio occipital mayor [9].

Una vez activadas, las neuronas de segundo orden (complejo trigeminocervical) emiten proyecciones eferentes a los nucleos ventral posterior-medial, dorsomedial e intralaminar del talamo contralateral a traves del haz quinto talamico y a otros nucleos del tallo cerebral [3], como son: el area ventral lateral de la sustancia gris periacueductal, el nucleo magno del rafe [8,9,11], el nucleo dorsal del rafe, el locus coeruleus y el nucleo salivatorio superior, el cual permite una conexion refleja entre el trigemino y la vasculatura craneal a traves del ganglio esfenopalatino, que provee inervacion parasimpatica al craneo [8,12,13].

La informacion nociceptiva del complejo trigeminocervical asciende tambien a traves del haz trigemino-hipotalamico directamente al hipotalamo. Las proyecciones nociceptivas del talamo ascienden a la corteza sensitiva primaria [3], la region insular, la porcion anterior del cingulo, el nucleo central de la amigdala [1] y la corteza prefrontal [9-11]. El talamo desempena un papel clave en la transmision de la informacion nociceptiva, actua como una estacion central en el manejo de entrada de la informacion sensitiva y la modula. Estudios realizados con tomografia por emision de positrones en pacientes con ataques agudos de migrana y cefalea tipo cluster han demostrado activacion de los nucleos talamicos contralaterales al dolor. El nucleo ventral posterior medial es la principal estacion de relevo por la cual los estimulos nociceptivos convergen a la corteza para su integracion [11,14].

Fisiologia: interacciones del sistema trigemino-vascular para la generacion del dolor y los sintomas acompanantes de la migrana

La cefalea resulta de la activacion de los nociceptores meningeos y de los vasos sanguineos, y de un cambio en la modulacion central del dolor [15]. Durante un ataque de migrana ocurre un proceso inflamatorio (inflamacion neurogenica). La activacion del trigemino produce la liberacion de sustancia P, un peptido relacionado con el gen de la calcitonina, neurocinina A y glutamato, lo cual inflama las terminaciones nerviosas meningeas. La liberacion de estas sustancias activa los mastocitos, sensibiliza las terminaciones nerviosas, aumenta la permeabilidad capilar con extravasacion de plasma alrededor de los vasos sanguineos durales y hay activacion plaquetaria [15].

De lo anterior se considera que la inflamacion neurogenica es un paso importante en la generacion de la migrana. Este fenomeno sensibiliza las fibras nerviosas (sensibilizacion periferica) haciendo que los pacientes respondan a estimulos previamente inocuos que de manera ordinaria no son nociceptivos [16].

La activacion del trigemino genera un reflejo autonomico que contribuye a los sintomas autonomicos de varias cefaleas primarias [1,8,10]. El estimulo del ganglio trigemino disminuye la resistencia vascular carotidea, lo cual incrementa el flujo y la temperatura facial de forma refleja; esto contribuye a la explicacion de la experiencia dolorosa pulsatil en los pacientes migranosos. La aferencia de este arco reflejo es el nervio trigemino, con conexiones de tercer orden al nucleo salivatorio superior. La eferencia del arco reflejo es el nervio petroso superficial mayor que se origina en el ganglio esfenopalatino (parasimpatico) [10,17] (figura 1).

Igualmente, el sistema trigemino vascular participa en la generacion de la fotofobia en los pacientes con migrana. Los fotorreceptores retinianos, ricos en melanopsina, y las celulas ganglionares retinianas envian aferencias al talamo posterior (nucleos pulvinar, ventral posteromedial y posterolateral) y de alli a la corteza visual y somatosensorial primaria y secundaria. Es necesario resaltar que en los nucleos talamicos mencionados tambien converge la via procedente de los vasos durales y del nucleo de la raiz descendente [5]. En la figura 2 se pueden observar las principales interacciones del sistema trigemino autonomico.

[FIGURA 1 OMITIR]

[FIGURA 2 OMITIR]

Sensibilizacion periferica y central

Los fenomenos de alodinia e hiperalgesia que experimentan los pacientes con migrana se explican por un incremento en la excitabilidad de las neuronas aferentes primarias despues de la exposicion a peptidos proinflamatorios como la sustancia P, un peptido relacionado con el gen de la calcitonina, neurocinina A, que son liberados en el ganglio de Gasser durante los ataques de migrana, irritan las terminales nerviosas y producen sensibilizacion quimica. Lo anterior genera que las neuronas aferentes sean activadas de modo fuerte por estimulos mecanicos previamente inocuos [3,13,15,18]. Despues de producirse la sensibilizacion periferica se genera una sensibilizacion central tanto en las neuronas de segundo orden del nucleo de la pars caudalis como en las neuronas de tercer orden del talamo, las cuales son bombardeadas por una gran cantidad de impulsos anormales generados en las aferentes primarias que normalmente no generarian respuesta en esa area [3,12,13].

Los principales receptores implicados en los mecanismos de sensibilizacion central y periferica son los canales de sodio especificos de neuronas sensitivas y los receptores vaniloides. Asi mismo, durante el proceso de sensibilizacion central se observa una sobrexpresion de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) en la corteza cerebral [18].

Existen estudios de espectroscopia por resonancia magnetica que evidencian la presencia de depositos de hierro en la sustancia gris periacueductal que se correlacionan con la duracion de la migrana y su cronicidad [12]. Esto ha permitido sugerir que los ataques de migrana repetidos originan disfuncion y muerte neuronal en las celulas de la sustancia gris periacueductal, debido a un dano por estimulacion repetida de la sustancia gris periacueductal. Alternativamente se ha propuesto que la disfuncion de la sustancia gris periacueductal sea la causa de la disfuncion en el control de la transmision nociceptiva y en el aumento de la frecuencia y severidad de los dolores [3,13,19].

Otros neurotransmisores y sustancias relacionadas con la genesis del dolor

Desde 1960, cuando Hanington describio la relacion del consumo de alimentos ricos en tiramina con la exacerbacion de la migrana, se han realizado multiples estudios para comprender los mecanismos por medio de los cuales las aminas generan cefalea.

Sustancias como la tiramina, la octapamina y la sinefrina (aminas trazas) actuan sobre receptores de membrana ligados a proteina G denominados TAR. Estos receptores, especificamente los TAR-1, TAR-2 y TAR-5, estan presentes en la amigdala y los TAR-1 y TAR-2 se expresan, ademas, en areas que median el umbral del dolor como el locus coeruleus, el nucleo dorsal del rafe y el area tegmental ventral [20].

Igualmente, se ha demostrado que hay mecanismos que participan en la cronificacion del dolor. Entre estos se encuentran el incremento en la actividad de la via L arginina/oxido nitrico y una reduccion en las concentraciones de serotonina con un aumento en el calcio serico [21].

Modulacion de sistema trigemino vascular por los nucleos del tallo cerebral

Estas areas tienen conexiones bidireccionales con el sistema trigemino vascular y con las estructuras diencefalicas que estan involucradas en el procesamiento del dolor, como el hipotalamo y el talamo. Por esta razon, tales zonas son el centro del procesamiento de las senales nociceptivas y son claves en la fisiopatologia de la migrana. La modulacion descendente que ejerce el tallo cerebral sobre la transmision dolorosa es de dos tipos: facilitadora (que contribuye al dolor cronico) o inhibitoria (que produce analgesia). A continuacion vamos a analizar la funcion de cada uno de los nucleos del tallo cerebral involucrados en el procesamiento del dolor.

Nucleo salivatorio superior

Esta localizado en la porcion caudal del puente. Es el centro del reflejo trigemino autonomico y recibe aferencias del nucleo de la raiz descendente del trigemino. Contiene cuerpos neuronales que generan una respuesta autonomica parasimpatica de vasodilatacion de la vasculatura craneal por liberacion del peptido intestinal vasoactivo [10]. Estas neuronas emiten eferencias a traves del nervio petroso superficial mayor, el cual es rama del nervio facial y hace sinapsis en el ganglio esfenopalatino, desde donde se proyecta a los vasos craneales y a las glandulas lagrimales. La activacion del nucleo salivatorio superior genera los sintomas autonomicos que caracterizan las cefaleas con componente autonomico trigeminal, como la cefalea tipo cluster, la hemicranea paroxistica y tambien los sintomas autonomicos de la migrana. Las proyecciones eferentes del nucleo salivatorio superior facilitan la activacion del nucleo de la raiz descendente del trigemino y tambien incrementan la actividad del nucleo de la raiz descendente del trigemino en respuesta a la luz [22].

Adicionalmente, el nucleo salivatorio superior tiene conexiones bidireccionales con varias areas del hipotalamo y corteza limbica, que son areas clave en regular el sueno, el estres y el apetito. Estas areas son importantes en la integracion de las respuestas viscerales observadas en algunas cefaleas como la migrana [11, 14]. La activacion de estas areas explica los sintomas prodromicos de la migrana en cuanto a apetito y afecto.

Nucleo parabraquial y nucleo del tracto solitario

Diversos estudios de neuroimagen han demostrado disfuncion de estructuras del tallo cerebral en pacientes con cefalea primaria. Desde hace aproximadamente diez anos, se ha considerado que los mecanismos que regulan el dolor visceral tambien estan alterados en pacientes con migrana. En terminos generales, se cree que los estimulos nociceptivos activan neuronas especificas de la lamina I del asta posterior de la medula espinal. Esta estructura proyecta al nucleo posterior ventromedial del talamo por medio del tracto espinotalamico y de alli envia estimulos a la corteza insular y al cingulo anterior, y con ello permite la integracion cortical de las respuestas nociceptivas y autonomicas [11,14].

Igualmente, la lamina I envia fibras al nucleo del tracto solitario y al nucleo parabraquial, estructuras encargadas de integrar los estimulos somaticos y viscerales. De esta forma, se generan las respuestas autonomicas, endocrinas, antinociceptivas y conductuales a los estimulos dolorosos [11,14].

El nucleo parabraquial y el nucleo del tracto solitario envian proyecciones a la region rostral ventrolateral del bulbo, la sustancia gris periacueductal, locus coeruleus, los nucleos del rafe magno, con lo cual se integran las vias del dolor en diferentes areas [11,14].

Sustancia gris periacueductal

Estudios de tomografia por emision de positrones fueron los primeros en demostrar la importancia de la sustancia gris periacueductal en la fisiopatologia de la migrana. Estudios de imagenes posteriores han confirmado de forma consistente que el area ventral lateral de la sustancia gris periacueductal se activa durante los ataques de migrana. La estimulacion electrica o quimica de esta area usando bicuculina, un antagonista del receptor de GABA-A, inhibe la transmision de senales nociceptivas en el nucleo de la raiz descendente del trigemino. La sustancia gris periacueductal tambien interactua con otros nucleos del tallo cerebral que modulan de manera directa o indirecta la transmision del dolor. Por ejemplo, tiene conexiones bidireccionales con el area rostral ventromedial del bulbo [1,11,14].

Area rostral ventromedial del bulbo

Tiene tres tipos de neuronas: celulas on, celulas off, celulas neutras. Las celulas on facilitan la excitacion de las neuronas que reciben impulsos nociceptivos y son inhibidas por opiaceos. Las celulas off se activan tonicamente e inhiben las respuestas nociceptivas y son activadas por los opiaceos.

Las celulas on se activan durante el estado de vigilia y se inactivan durante la alimentacion y la miccion. Las celulas off se activan durante el sueno y esporadicamente durante la vigilia, tambien se activan al final de la miccion y durante la alimentacion. Se considera que mas que modular la transmision nociceptiva, estas estructuras son fundamentales en priorizar las respuestas a los estimulos nociceptivos. El funcionamiento de estas estructuras tiene implicaciones en migrana con relacion a algunos factores precipitantes, como la privacion de sueno y el ayuno prolongado [1,11,12,14].

Hipotalamo

Muchos de los sintomas premonitorios de la migrana--como trastornos del sueno, apetito y estado de animo--que suelen anteceder al ataque son regulados por el hipotalamo. Esto sugiere que tal estructura esta implicada desde el inicio en la generacion de la migrana. El hipotalamo tiene conexiones directas ascendentes y descendentes con muchas estructuras involucradas en el procesamiento del dolor--por ejemplo, la sustancia gris periacueductal, el area rostral ventromedial del bulbo, el nucleo magno del rafe o el nucleo de la raiz descendente del trigemino (complejo trigeminocervical)--, con lo cual regula la transmision nociceptiva a traves de la orexina y la somatostatina. Tambien tiene conexiones directas con las neuronas parasimpaticas del nucleo salivatorio superior, las cuales al activarse originan los sintomas autonomicos de la migrana y las cefaleas autonomicas craneales [4,9,11].

La estimulacion hipotalamica posterior produce activacion de la insula, el nucleo de la raiz descendente del trigemino y el ganglio trigeminal ipsilaterales. La inhibicion del hipotalamo inhibe la insula y la corteza sensitiva primaria contralateral. Las areas del hipotalamo que se activan corresponden a subpoblaciones de neuronas que producen y distribuyen exclusivamente orexinas.

Las orexinas son peptidos producidos exclusivamente en el hipotalamo. A la fecha se conocen las orexinas A y B, las cuales se unen a dos tipos de receptores, que se acoplan a sistemas de proteinas G y se denominan OX1R y OX2R [1,10,11]. La orexina A tiene igual afinidad por ambos tipos de receptor; mientras que la orexina B tiene 10 veces mas afinidad por el receptor OX2R. Las vias de la orexina terminan en varios sitios del neuroeje: talamo, sustancia gris periacueductal, locus coeruleus, nucleo sensitivo principal del trigemino y laminas I y II del cordon medular. La estimulacion de los receptores OX1 y OX2 produce efectos opuestos. La orexina A es antinociceptiva y la orexina B es pronociceptiva. La orexina A inhibe la transmision del dolor mediante su accion en la sustancia gris periacueductal, mientras que la orexina B la facilita [1,11,17].

El hipotalamo modula el dolor del sistema trigeminovascular a traves de otro neuropeptido: la somatostatina. La aplicacion de ciclosomatostatina, un antagonista no especifico de la somatostatina en el hipotalamo posterior, inhibe las respuestas del nucleo de la raiz descendente del trigemino a la estimulacion dolorosa de la duramadre y de la cara [1,11].

Otra area del hipotalamo que se considera esta involucrada en los sistemas descendentes que modulan el procesamiento de las senales de dolor es el nucleo hipotalamico A11, constituido por neuronas dopaminergicas ubicadas en el eje rostrocaudal de la sustancia gris periventricular del hipotalamo. Este nucleo emite proyecciones inhibitorias a las astas posteriores de la medula, y cuando se estimula electricamente, inhibe la transmision nociceptiva en el nucleo de la raiz descendente del trigemino (complejo trigeminocervical). Este efecto se considera que esta mediado por receptores de dopamina D2 [1,11,14].

Asi mismo, el hipotalamo, especificamente el nucleo supraquiasmatico, es responsable del patron circadiano de algunas cefaleas como las trigeminoautonomicas. Durante los episodios de cefalea tipo cluster, se ha demostrado un descenso en las concentraciones de melatonina, sustancia responsable del control de los ciclos circadianos [10,15,18]. Asi mismo, se han demostrado alteraciones en las cantidades de hormona del crecimiento, cortisol, testosterona, hormona luteinizante y prolactina durante los ataques de dolor, lo cual sugiere que el efecto de estas hormonas sobre el ciclo circadiano es un factor desencadenante de la cefalea [4,10].

Talamo

El talamo es el centro mas importante en el procesamiento de los impulsos relacionados con la transmision del dolor. Diversos estudios con imagenes han confirmado la activacion del talamo contralateral al dolor durante los ataques de migrana. Aproximadamente un 80 % de los pacientes que sufren de migrana presenta en algun momento hiperalgesia y alodinia [13]. Se considera que existen mecanismos de sensibilizacion central en neuronas de segundo orden en el area del nucleo de la raiz descendente de trigemino y en neuronas de tercer orden en el talamo para explicar la alodinia. Esta sensibilizacion central esta mediada por la activacion de las celulas on de la porcion rostral ventromedial del bulbo, que tienen proyecciones ascendentes al talamo y descendentes al nucleo de la raiz descendente del trigemino [13,22].

Algunos de los medicamentos utilizados para la profilaxis de la migrana, como el propanolol y el acido valproico, actuan en el nucleo ventral posterior medial del talamo e inhiben la transmision de los impulsos nociceptivos.

Amigdala

El talamo tiene proyecciones a la amigdala, que es una estructura clave en el efecto de la emocion sobre la percepcion de los estimulos dolorosos. La porcion lateral de la amigdala tiene importancia particular en procesar los estimulos nociceptivos que provienen de proyecciones ascendentes a traves de la via espino-parabraquioamigdalina. De hecho, existe una relacion entre depresion y migrana; ademas, la depresion facilita la percepcion del dolor. La amigdala tiene conexiones aferentes y eferentes directas con la pars caudalis. Es inhibida durante la propagacion de la onda de depresion neuronal que caracteriza a la migrana con aura y es activada indirectamente al incrementarse las concentraciones de peptido relacionado con el gen de la calcitonina. Estudios de imagenes han demostrado una reduccion progresiva en el tamano de la sustancia gris de la amigdala y la corteza anterior del cingulo, que se correlaciona con incremento en la frecuencia y duracion de los episodios de migrana [9,11].

Conclusiones

El sistema trigemino vascular integra las vias centrales y perifericas responsables de la fisiopatologia de las cefaleas primarias y de los sintomas autonomicos, visuales, sensitivos y afectivos que las acompanan.

El estimulo doloroso ingresa al sistema trigemino vascular por medio de neuronas aferentes localizadas en el ganglio trigeminal; de alli los axones se dirigen a neuronas de segundo orden localizadas en el nucleo de la raiz descendente del trigemino. Posteriormente, la senal dolorosa toma diferentes caminos dirigidos a la sustancia gris periacueductal, los nucleos del rafe, el locus coeruleus y el nucleo salivatorio superior. Estas estructuras son las responsables de generar las manifestaciones autonomicas que acompanan las cefaleas primarias.

Las proyecciones del nucleo de la raiz descendente tambien llegan al hipotalamo, la amigdala y la corteza limbica, que son areas clave en regular el sueno, el estres, las respuestas emocionales al dolor y el apetito.

Asi mismo, el talamo cumple un papel clave en la transmision de la informacion nociceptiva, ya que este modula la informacion sensitiva y es el responsable de los mecanismos de sensibilizacion central del dolor.

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Correspondencia

Sonia Patricia Millan

Unidad de Neurologia

Departamento de Neurociencias

Carrera 7 No. 40-62

Bogota, Colombia

snmillan@yahoo.com

LUIS ALFONSO ZARCO MONTERO (1), FELIPE PRETELT (2), SONIA PATRICIA MILLAN (3), LAURA NATALIA GIL (4)

(1.) Medico. Profesor asistente, Unidad de Neurologia, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

(2.) Medico. Director de la Unidad de Neurologia, Hospital Universitario de San Ignacio. Director del Posgrado de Neurologia, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

(3.) Medica residente de Neurologia, Hospital Universitario de San Ignacio-Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

(4.) Medica residente de Neurologia, Hospital Universitario de San Ignacio-Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

Recibido: 20/03/2012. Revisado: 09/04/2012. Aceptado: 13/06/2012
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Title Annotation:ARTICULOS DE REVISION DE TEMA
Author:Zarco Montero, Luis Alfonso; Pretelt, Felipe; Millan, Sonia Patricia; Natalia Gil, Laura
Publication:Revista Universitas Medica
Date:Jan 1, 2013
Words:4412
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