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Sindrome de Werdnig-Hoffmann (atrofia muscular espinal de la infancia). Presentacion de un caso y revision en la literatura.

Introduccion

La atrofia muscular de la infancia es una enfermedad hereditaria, degenerativa y con un pronostico ominoso para aquellos pacientes que la padecen. A pesar de que su incidencia es baja aun existen casos aislados en nuestra sociedad, por lo cual es importante que conozcamos las caracteristicas principales de esta enfermedad. Actualmente, y a pesar de los multiples avances en los metodos diagnosticos, aun no se cuenta con un tratamiento farmacologico que mejore la calidad de vida de estos pacientes. (1-5)

El objetivo del presente articulo es sensibilizar a la comunidad y a los medicos de atencion primaria en elaborar una excelente historia clinica y en reconocer las manifestaciones clinicas tipicas de la enfermedad, para asi detectar precozmente estos casos, de tal forma que sea posible referir el caso oportunamente hacia una atencion especializada con miras a brindar a las familias una adecuada asesoria genetica. Por tal razon en el presente articulo presentamos un caso clinico que ocurrio en el municipio de Los Santos, Santander, Colombia, donde ingresa un paciente con una complicacion clinica tipica de la enfermedad.

Descripcion del caso

Se trata de un varon de 13 meses de edad, quien ingresa al servicio de urgencias por cuadro clinico de tres dias de evolucion caracterizado por disnea, tirajes subcostales e intercostales, fiebre de 39-40 [degrees]C y periodos de apnea. Al examen fisico se evidencia que el paciente esta en malas condiciones generales, edematizado, taquipneico e irritable. Sus signos vitales son: 80 movimientos respiratorios por minutos, frecuencia cardiaca de 100 latidos por minuto, 6 kg de peso, 77 cm de talla; la saturacion de oxigeno por pulsioximetria es de 49% con respiracion al ambiente, la cual asciende a 82% con [FiO.sub.2] de 100% por mascarilla. Es evidente la presencia de aleteo nasal y tiraje universal en un pectus excavatum; a la auscultation en torax se encuentra hipoventilacion basal derecha, crepitos y broncofonia basal derecha con disbalance toracoabdminal. Al examen neurologico se eneuentra que no hay sosten cefalico, es notable la hipotonia en las extremidades, con los reflejos de los miembros superiores e inferiores abolidos; hay ausencia del reflejo nauseoso; moviliza ocasionalmente los miembros superiores pero no moviliza los miembros inferiores.

Es producto de la cuarta gestacion de una madre de 37 anos procedente del area rural; realizo control prenatal completo; una ecografia de tercer trimestre informo feto con actividad motora normal, sin alteraciones mayores. Pesa al nacer 4,500 gr, tallando 53 cm; el perimetro cefalico fue de 35 cm y el toracico de 34 cm. Como antecedente importante se liene que el segundo hijo de la madre murio a los cinco meses de vida por causa aun no determinada, lo que ocurrio 13 anos atras. La madre refiere que durante la gestacion del paciente actual nota disminucion de los movimientos fetales en comparacion con sus anteriores embarazos. El padre tiene 40 anos, sin consanguinidad; sin embargo, tiene como antecedente familiar un sohrino con sindrome de Werdning-Hoffman, quien habia fallecido a los 5 meses de edad, un ano atras, y cuatro hermanos que fallecieron antes de cumplir un ano de edad por dificultad respiratoria asociados a perdida progresiva de la fuerza (figura 1).

[FIGURE 1 OMITTED]

El paciente actual durante los primeros meses de vida el paciente requirio multiples valoraclones por episodios de dificultad respiratoria, tirajes subcostales y movilizacion de secreciones manejados con nebulizaciones y broncodila-tadores, con adecuada respuesta. A los dos meses de vida presento perdida progresiva de la fuerza de las extremidades, con disminucion hasta la ausencia de movimiento en miembros inferiores, manteniendose leve capacidad para hacer movimiento de los miembros superiores: no es capaz de ejercer sosten cefalico, los reflejos en ambas extremidades eslan ausentes, tiene hipotonia extrema y son visibles fasciculaciones de los musculos de la lengua.

Al momenta del ingreso al servicio de urgencias se encontro 6,100 leucocitos/[mm.sup.3] (46% neutrofilos, 49% linfocitos), hemoglobina en 12.8 gr/dL, hematocrito de 38%, proteina C reactiva en 384 mg/mL; la radiografia de torax muestra consolidacion; eneumonica en hemilorax inferior derecho. Se hace el diagnostico de neumonitis basal derecha por aspiration; se inicia manejo con antibioticos, oxigeno al 100% por mascarilla y micronebulizaciones con salbutamol cada 2 horas. Por la dificultad en la deglucion y la evidencia de edema en extremidades, posiblemente por hipoprotcinemia, se inicia alimentacion por sonda nasogastrica. El paciente evoluciona torpidamente, sin mejoria del patron respiratorio, con saturaciones de 60-65% sin respuesta a oxigeno a alto flujo; presenta periodos de apnea cada vez mas frecuentes hasta presentar paro cardiorrespiratorio al que no se le realizan maniobras de reanimacion por peticion de los padres.

Por hallazgos e historia clinica se sospecha una enfermedad neurodegenerativa; antes del fallecimiento fue posible realizar potenciales evocados motores y somatosensorials, asi como eleetromiografia, en los que se hallan signos de denervacion muscular y disminucion de los potenciales de accion molores con sensibilidad conservada. Los niveles de creatinquinasa serica son normales, mientras que los de lactatodeshidrogenasa estan aumentados (444.8 U/L), a si como ASAT (53.3 U/dL) y ALAT (38 mg/dL). No se realiza estudios cromosomicos. Por hallazgos clinicos y antecedente familiar se realiza impresion diagnostica de sindrome de Werdnie Hoffmann.

Revision de tema

Resena historia. A finales del siglo XVIII, en 1890, el neurologo austriaco Guido Werdnig, de la Universidad de Viena, publico un articulo titulado: Reporte de un caso de distrofia muscular con hallazgos positivos en la medula espinal. Un ano despues, publico Dos casus de atrofia muscular hereditaria progresiva en edad temprana con bases neurologicas. Al siguiente ano, el neurologo aleman Johann Hoffmann, de la Universidad de Heidelberg, introdujo el termino "atrofia muscular espinal". Ambos autores en sus publicaciones iniciales informaban casos de lactantes con perdida de fuerza progresiva, hipotonia, y muerte antes del ano, a causa de neumonia. Posreriormenre, en autopsia ponian en evidencia una Ilamativa atrofia de los cordones anteriores de la medula espinal. Posteriormente, Hoffmann incluyo dentro del concepto de la enfermedad que esta era progresiva y cronica. A inicio de los anos 60 del siglo XX, Byers y Banker clasificaron la atrofia muscular espinal en tres formas, con base en la severidad de la enfermedad y la edad de inicio de los sintomas eomo una forma de establecer el pronostico. (1)

Definicion. El sindrome de Werdnig-Hoffman o atrofia muscular espinal (AME) de la infancia es una enfermedad neuromuscular degenerativa hereditaria que afecta principalmente las motoneuronas alfa del asta anterior de la medula espinal. (2-4) Se estima la incidencia en un caso por cada 6,000 a 10,000 nacidos vivos. (5) Representa la segunda causa de muerte en el grupo de las enfermedades autosomicas recesivas, despues de la fibrosis quistica. (6), (7) Aproximadamente una de cada 50 personas o una de cada 2,500 parejas en Estados Unidos son portadores del gen de la AME, con un riesgo de recurrencia de 1 en 4, es decir, de 25% en cada embarazo. (8)

Fisiopatologia. Las tres formas clinicas de la AME son producto de una alteracion en el brazo largo del cromosoma 5, locus D5s39, region q 11.2-q 13.3. Esto la hace considerable como enfermedad autosomica recesiva, en la en muchos casos existe consanguinidad en los padres. (4), (9) El cromosoma 5 tiene dos genes, SMN1 y SMN2 (SMN: Survival Motoneuron Gene). La secuencia de codification de SMN2 difiere de la de SMN1 por un solo nucleotido. Cuando SMN1 esta ausente o disfuncional, genera disminucion de una proteina necesaria para la funcion y supervivencia de la motoneurona. (10), (11) Ambas copias del exon SMN1 estan ausentes en 95.0 a 98.6% de los pacientes afectados por AME y, por tanto, el diagnostico molecular de la atrofia muscular espinal consiste en detectar la ausencia del exon 7 del gen SMN1. (9), (12), (13) Por otra parte, se han identificado delecciones de novo en el gen SMN1 en el 2% de los casos de AME, presentandose principalmente durante la meiosis paterna. (6), (14)

Varios estudios han mostrado que el numero de copias del gen SMN2 modifica la gravedad de la enfermedad. (6), (10) En la poblacion normal el numero de copias varia de cero a tres; en cambio, en los pacientes con el cuadro mas leve de AME (tipo II o III) tienen mas copias de SMN2 que los pacientes con tipo I. En esta ultima, la variante de AME mas severa y de peor pronostico, se nan identificado en el 80% de los casos una o dos copias de SMN2; en la AME tipo II en el 82% de los casos se identifican tres copias de SMN2 y en un 96% del tipo III se han identificado tres o cuatro copias. (10) Finalmenle, se ha determinado que ocurre supresiondel gen XS2G3 NAIP (Neuronal Apoptosis Inhibitory Protein) en un 45-66% de los pacientes con AME. (7), (9)

Durante la fase embrionaria el neuroectodermo primitivo produce en exceso neuroblastos, de los cuales solo un porcentaje reducido sobrevive y madura hasta convertirse en neuronas; el restante 40-70% degenera. (15) En la AME, la degeneracion de las motoneuronas del asta anterior de la medula espinal se debe a la continuation del proceso de muerte celular apoptotico que no fue detenido durante el periodo embrionario. (16)

Clasificacion de la atrofia muscular espinal. La AME puede afectar cualquier grupo de edad y sexo. De acuerdo a la edad de comienzo, los signos clinicos y la severidad de la enfermedad se ha clasificado en tres grupos, como se puede ver en la tabla 1. (16-18)
Tabla 1. Clasificacion de la atrofia espinal de la infancia

Tipo I o infantil        Manifestaciones clinicas antes de los
                         6 meses Deterioro progresivo Peor
                         pronostico Fallecen antes de los 2
                         anos

Tipo II o intermedia     Manifestaciones clinicas a los 6
                         hasta 18 meses Fallecen a los 4 anos

Tipo III o juvenil       Manifestaciones clinicas de 8 meses a
                         los 17 anos Mejor pronostico Forma
                         cronica

Tipo IV o Enfermedad de  Paralisis bulbar progresiva
Fazio-Londe


Tipo I o infantil. Es la forma mas grave; puede comenzar con manifestaciones clinicas antes de los 6 meses, luego de lo cual se presenta deterioro progresivo. Su pronostico es fatal entre el primer y segundo ano de vida: nunca logran deambular o sentarse.

Tipo II o intermedia. Comienza desde los 6 hasta los 18 meses. Estos pacientes logran sentarse pero no deambulan; su pronostico de vida es limitado, falleciendo en promedio alrededor de los 4 anos de edad.

Tipo III o juvenil. Comienza despues de los 18 meses y hasta los 17 anos; es la forma mas leve y cronica, en la cual los pacientes afectados pueden llegar a caminar con dificultad.

A las dos primeras se les conoce tambien como sindrome de Werdnig-Hoffmann tipo I o II, mientras que a la tercera como sindrome de Kugelberg-Welander tipo III. (18) A su vez, existe una llamada enfermedad de Fazio-Londe (tipo IV), en la que se presenta paralisis bulbar progresiva resultado de la degeneration de las motoneuronas localizadas en el tronco encefalico, mas que en la medula espinal. (19), (20)

Manifestaciones clinicas. Las manifestaciones clinicas de AME se caracterizan por hipotonia extrema, arreflexia, atrofia muscular proximal simetrica y fasciculaciones de los musculos de la lengua que conlleva a dificultad para alimentarse. (21) Los musculos proximales estan mas involucrados que los musculos distales, con mas compromiso de las piernas que los brazos. (14) Al examen fisico es notable la presencia de abduccion de las extremidades inferiores en la llamada posicion tipica en "ancas de rana", ademas de incapacidad para el sosten cefalico y compromiso de los musculos faciales, observandose al nino con una expresion de alerta. Dentro de las alteraciones toracicas tipicas en estos pacientes, la que mas frecuente se ha encontrado es le pectum excavatum. (22)

De manera tipica, los pacientes tienen una postura con los brazos extendidos junto al torax, en ligera pronacion del antebrazo, las manos con ligera flexion de tercer y cuarto dedo, las piemas abiertas y pegadas al piano de apoyo, y las rodillas flexionadas. (23) El sistema sensitivo, la musculatura facial y el intelecto no presentan compromiso. Puede haber alleracion en el diafragma y en los musculos extraoculares, pero solo se evidencian en fases tardias de la enfermedad. Los pacientes afectados suelen presentar apneas durante el sueno, mientras que durante asincronia toracoabdominal, importante de morbilidad en el curso de la enfermedad. (22)

Aunque la enfermedad puede iniciarse antes del nacimiento, el embarazo transcurre dentro de la normalidad; solamente en un tercio de las madres se reportan disminucion en los movimientos del feto en el ultimo trimestre del embarazo. (24), (25)

Diagnostico. En el enfoque diagnostico inicial debe tenerse presente los antecedentes familiares, las manifestaciones clinicas y diversos estudios complementarios (tabla 2), como la biopsia de musculo. La presencia de fibras anguladas esterasa positivo y agrupamiento histoquimico en la biopsia de musculo confirma una enfermedad con dano de motoneuronas.
Tabla 2. Diagnostic de la atrofia espinal de la infancia

Antecedentes familiares  Patron de herencia autosomico recesivo y
                         casos atipicos autosomico dominante

Manifestaciones          Hipotonia extrema, arreflexia, atrofia
clinicas                 muscular proximal y simetrica,
                         fasciculaciones de los musculos de la
                         lengua, dificultad para alimentarse,
                         postura de miembros inferiores en "ancas de
                         rana", ausencia de sosten cefalico

Biopsia de musculo liso  Atrofia de fibras musculares estriadas
                         Fibras aisladas hipertroficas.
                         Datos de denervation y degeneration

Enzima                   Solo en casos graves se eleva a cientos o
creatinfosfokinasa       miles de unidades

Ultrasonido del          Atrofia de este desde el primer mes de vida
cuadriceps y del tejido  y ausencia marcada del aumento de
celularsubcutaneo        ecodensidad
profundo

Electromiografia         Patron neurogenico con fibrilaciones y
                         datos de desnervacion muscular, con
                         descargas espontaneas y ritmicas entre 5 y
                         10 Hertz

Estudio cromosomico      Ausencia del exon 7 del gen SMN1, en el
                         brazo largo del cromosoma 5 en la region q
                         11.2-q13.3


La electromiografia muestra fibrilaciones y otros signos de denervacion muscular. (26) Ademas de fibrilaciones, se observan potenciales de unidad motora gigantes y reclutamiento reducido de unidades motoras, que representan reinervacion y perdida de unidades motoras, respectivamente. La electromiografia fue el unico estudio complementario que se utilizo en este caso como ayuda complementaria para diagnosticar la enfermedad, al no disponer de pruebas moleculares confirmatorias.

Tambien puede utilizarse el ultrasonido en tiempo real del cuadriceps y del tejido celular subcutaneo profundo, en el primer ano de vida, encontrandose atrofia de este desde el primer mes de vida y ausencia marcada del aumento de ecodensidad, siendo todo esto patognomonico de la enfermedad. Histologicamente, en el estudio posmortem de las lesiones espinales se encuentra cromatolisis central, picnosis, neuronofagia y gliosis de las neuronas. Ademas hay degeneration axonal por defecto de los peroxisomas que produce neuropatia periferica. (9) El diagnostico se confirma con el estudio cromosomico, evidenciando la ausencia del exon 7 del gen SMN1, lo que se loga en el 95 % de los casos, o supresion del gen XS2G3 NAIP en el 45% de los casos. (4), (9)

Tratamiento. La enfermedad no tiene tratamiento, es de caracter progresivo y por lo general culmina con la muerte del menor entre el primer y segundo ano de vida en mas de dos tercios de los casos. (27), (28) En la actualidad se han realizado estudios evaluando la eficacia de medicamentos en el curso de la enfermedad, teniendo como principio la protection de las neuronas motoras del asta anterior de la medula espinal y la potentiation del SMN2. Medicamentos como riluzole (que actua inhibiendo receptores de glutamato), gabapentina y, principalmente, inhibidores de la histona deacetilasa pueden aumentar la production del SMN2 asi como de las proteinas, histonas y factores de transcription; (29-31) otros medicamentos con este efecto son hidroxiurea y acido valproico. (15) Por lo anterior en la actualidad se estan llevando a cabo ensayos clinicos para evaluar la eficacia de estos compuestos puesto que han demostrado resultados prometedores en pruebas in vitro y en animates.

Durante los episodios de infection del aparato respiratorio se generan alteraciones metabolicas que hacen que se pierda fuerza en los musculos de la respiration, esto sumado a la desnutricion, inmovilidad y a la atrofia muscular que presentan estos pacientes. (32) Por tal motivo, la dieta rica en polipeptidos y aminoacidos, y baja en grasa, proporciona sustratos de energia utilizable, lo que disminuye la oxidation de los acidos grasos y la disminucion de acidos grasos libres toxicos que pueden danar aun mas el musculo respiratorio; ademas, esta dieta mantiene los niveles normales de glucosa en sangre durante el ayuno. (32) Es importante garantizar la remision oportuna de estos pacientes al nutricionista con el fin de implementar esta dieta y disminuir la problematica respiratoria.

El asesoramiento genetico se debe ofrecer a los pacientes y parejas con antecedentes familiares o personales de AME, con el fin de determinar posibles portadores y riesgo de recurrencia de la enfermedad. (25)

El pronostico de la enfermedad depende del tipo de AME, siendo de mayor mortalidad la tipo I, en la que los pacientes fallecen antes de culminar los 2 anos de vida; en la tipo II la expectativa de vida se prolonga en promedio hasta los 4 anos, y en la tipo III los pacientes pueden llegar a la vida adulta. (27) Alrededor de un 10 a un 15% de los pacientes con AME tipo I severo requeriran ventilation mecanica. (24) La principal causa de muerte se debe a falla respiratoria o infecciones a repetition en las vias respiratorias. (2), (22)

Discusion

La atrofia espinal de infancia es una enfermedad poco prevalente en la poblacion general con una incidencia muy baja. (5) Sin embargo; a pesar de esa estadistica, en el presente articulo se presenta un caso clinico donde en una misma familia se presentaron ocho casos del sindrome. En este caso se evidencian las manifestaciones clinicas tipicas de la enfermedad en todos los afectados (hipotonia generalizada, disminucion de la fuerza, arreflexia, trastornos de la deglucion), quienes tuvieron como patron comun la muerte como lactantes, con un promedio de vida de 13 meses.

En este paciente infortunadamente no se pudieron realizar estudios complementarios avanzados, tales como biopsia de musculo o estudios geneticos, lo que hubieran llevado a la realization del diagnostico definitivo. Lo anterior se puede explicar principalmente por dificultades en el acceso a un tercer nivel de atencion, dado por la situation geografica y economica de estas familias rurales. Sin embargo, pese a esto, y con base en las manifestaciones clinicas y en el arbol genealogico, se evidencia un patron de recurrencia hereditaria de la enfermedad, donde se puede plantear una hipotesis de posible endogamia en algun momento de la ascendencia, puesto que se trata de una poblacion de pocos habitantes, lo que explicaria la razon de tantos casos de la entidad en una misma familia, siguiendo un patron autosomico recesivo. Esto se reafirma en la medida que, dada la recurrencia del 25% en los proximos embarazos, cuando los progenitores tuvieron un embarazo con una mujer de otra familia, no se han presentado nuevos casos de recurrencia.

Al revisar las historias clinicas de estos pacientes, se hizo evidente que en el momento del parto y en los primeros meses de vida, el desarrollo psicomotor no presentaba ninguna alteration para la edad de los pacientes. No obstante, llegado un momento especifico, siendo a diferentes edades para cada paciente, iniciaba el deterioro neurologico. Llama la atencion en la evolution de la enfermedad que se presenta muerte en edad temprana debido principalmente a problemas respiratorios, ya sea insuficiencia respiratoria aguda o infecciones del tracto respiratorio, como en el caso que aca se presenta, con necesidad de soporte ventilatorio y tratamiento antibiotico parenteral de amplio espectro. Asi, se configura como una patologia de gran complejidad que requiere manejo medico en tercer o cuarto nivel de atencion.

Un punto clave al atender este tipo de pacientes es su estado nutritional dado el alto riesgo de presentar desnutricion, como en el presente paciente. El abordaje adecuado no solo radica en la realizacion del diagnostico, si no en la mejoria de sus coomorbilidades; por tal motivo se hace un llamado a los lectores de este articulo para sensibilizarse en el manejo de estos lactantes con el fin de garantizar prevencion de procesos infecciosos, manejo del reflujo gastroesofagico para prevenir broncoaspiracion, y una adecuada nutricion, disminuyendo la oxidacion de acidos grasos y la liberacion de acidos grasos libres toxicos que pueden danar a un mas el musculo respiratorio. (32)

Finalmente es necesaria la realizacion de ensayos clinicos y terapeuticos enfocados, que comprueben el beneficio de los medicamentos utilizados para la enfermedad, para mejorar el pronostico y calidad de vida y disminuir la morbilidad. Por lo pronto los medicos de atencion primaria y de consulta externa deben realizar una adecuada historia clinica a los pacientes, enfatizando en aquellos factores de riesgo en familias con patron hereditario de enfermedades geneticas, para asi lograr una derivacion oportuna con el genetista previniendo nuevos casos y evitando la morbilidad y mortalidad en estos pacientes.

Conclusion

El sindrome de Werdnig Hoffmann o atrofia muscular espinal de la infancia es la enfermedad neuromuscular que mayor mortalidad causa en la infancia, y el tercer diagnostico mas comun de las enfermedades neuromusculares en menores de 18 anos. (15) Es una patologia poco comun, que causa gran morbilidad en las familias afectadas, con gran riesgo de recurrencia en los siguientes embarazos, por tal motivo se debe ofrecer asesoramiento genetico a estas familias. Se esperaran resultados de ensayos clinicos bien conducidos sobre la eficacia de medicamentos que puedan mejorar la calidad de vida en estos pacientes.

Agradecimientos

Los autores agradecen al Dr. Gustavo Adolfo Contreras Garcia, medico genetista y especialista en bioetica, y a la Dra. Patrick Eliana Sarmiento Wilches, residente de tercer ano de pediatria de la Universidad Industrial de Santander, por los aportes hechos para la elaboracion de este articulo.

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Silvia Cristina Martinez Rueda *

Eder Ariel Lancheros Garcia *

Jairo Claret Rodriguez Hernandez, MD **

* Estudiante, Programa de Medicina, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Autonoma de Bucaramanga, Bucaramanga, Colombia.

** Profesor Asociado, Departamento de Pediatria, Escuela de Medicina, Facultad de Salud, Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga, Colombia.

Articulo recibido: 23 de marzo de 2010; aceptado: 19 de julio de 2010.
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Title Annotation:Caso clinico
Author:Rueda, Silvia Cristina Martinez; Garcia, Eder Ariel Lancheros; Hernandez, Jairo Claret Rodriguez
Publication:MedUNAB
Article Type:Report
Date:Aug 1, 2010
Words:4430
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