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Sindrome de Smith-Lemli-Opitz e hipotiroidismo: el primer caso venezolano.

Smith-Lemli-Opitz syndrome and hypothyroidism: the first Venezuelan case.

INTRODUCCION

El Sindrome de Smith-Lemli-Opitz (SSLO) fue descrito en el ano 1964 por Smith, Lemli y Opitz quienes describieron a 3 pacientes de sexo masculino con retraso mental, microcefalia, hipospadia y retraso del desarrollo (1). En 1994 Tint y col. (2) demostraron que la deficiencia de la enzima 7-dehidrocolesterol reductasa (7-DHCR) es el factor causal del sindrome, lo cual lo convierte en el tercer sindrome polimalformativo humano atribuido a errores innatos en el metabolismo.

La asociacion de hipotiroidismo con SSLO es muy inusual. Presentamos el primer caso Venezolano en el que coinciden ambas patologias.

DESCRIPCION DEL CASO

Se trata de un paciente masculino de 5 anos de edad, natural y procedente del estado Merida (Venezuela), sin antecedente de consanguinidad parental cercana, pero con isonimia en el apellido de los abuelos paterno y materno, quien fue referido a la Unidad de Endocrinologia por presentar ambiguedad genital.

En cuanto a sus antecedentes perinatales destaca que es producto de quinta gesta, embarazo simple, controlado, a termino, complicado con amenaza de parto pretermino debido a infeccion urinaria y en las ultimas 6 semanas a pre-eclampsia tratada con alfa-metildopa. Se obtuvo por via vaginal a las 38 semanas con un peso al nacer de 2400 g y talla de 46 cm. Durante los primeros anos de vida presento, en multiples ocasiones, infecciones respiratorias, las cuales fueron tratadas a nivel hospitalario, sin complicaciones.

El examen fisico del paciente revelo peso de 13 Kg (percentil 3), talla 98 cm (percentil 3), leve palidez cutaneo mucosa, facies de aspecto peculiar, microcefalia, prominencia frontal, nariz de raiz ancha, narinas antevertidas y punta bulbosa, fil trum plano (Fig. 1A). Pabellones auriculares rotados posteriormente, en asa, con alteracion estructural a nivel de helix a predominio izquierdo. Boca: labio superior fino, paladar ojival, micrognatia. Genitales: Criptorquidia bilateral, surco interescrotal e hipospadia penoescrotal (Fig. 1B). Examen neurologico: retraso mental severo, hipotonia, movimientos motores repetitivos con tendencia a la autolesion, agresividad. No se encontraron alteraciones oftalmologicas, cardiovasculares ni respiratorias.

En la analitica se obtuvo: glucemia en ayuno de 84 mg/dL, colesterol total 46 mg/dL y trigliceridos de 78 mg/dL. En vista de presentar concentraciones plasmaticas bajas de colesterol total y ante la sospecha de SSLO se determino colesterol total y su precursor 7-dehidrocolesterol (7-DHC) por cromatografia de gases, evidenciando una concentracion plasmatica de colesterol total de 15,3 mg/dL (valor normal (VN): 100-200 mg/dL) y de 7-DHC de 34 mg/dL (VN: 0-0,2 mg/dL), lo cual confirmo el diagnostico de SSLO. Ademas, se solicitaron estudios hormonales de hormona estimulante de tiroides (TSH) que reporto 7,64 [micron]UI/mL (VN: 0,3-4,2), tiroxina libre (T4L): 0,6 ng/dL (VN: 0,8-2), cortisol (8am): 12,7 [micron]g/dL (VN: 5-25) y testosterona total: 294,8 ng/dL (VN: 286-1511). Se destaca que el perfil tiroideo fue realizado en 2 ocasiones encontrando resultados similares. Los anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea (TPO) y la tiroglobulina resultaron negativos. El ultrasonido de tiroides solo demostro hipoplasia de la glandula, sin lesiones nodulares. Con el diagnostico de hipotiroidismo primario, se indico levotiroxina sodica a dosis de 50 [micron]g (4 [micron]g/Kg/dia) via oral en ayuno.

[FIGURA 1 OMITIR]

En 64 metafases analizadas el cariotipo fue 46, XY. Se realizo ultrasonido de canal inguinal observando ambos testiculos (derecho de 1,3 mL e izquierdo de 1,21 mL) en el 1/3 superior del canal inguinal. La genitografia demostro la presencia de uretra de tipo masculino. En la resonancia magnetica cerebral (RMN) se evidencio hipoplasia de cuerpo calloso y asimetria en el grosor de la cortical en la region fronto-parietal derecha sin otras alteraciones morfologicas. No se evidenciaron alteraciones cardiovasculares ni renales en los estudios imagenologicos.

DISCUSION

El SSLO es un sindrome malformativo multiple con transmision autosomica recesiva, ocasionado por deficit en la sintesis de colesterol debido a una baja actividad de la enzima 7-DHCR, y es considerado el tercer sindrome polimalformativo atribuido a causas metabolicas (3).

El gen de la 7-DHCR (DHCR7), se encuentra localizado en el cromosoma 11q12-13 (4). Esta enzima es responsable de la conversion de 7-DHC a colesterol, por lo cual su deficiencia se caracteriza por concentraciones bajas de colesterol total y el acumulo del precursor 7-DHC, tal como fue encontrado en el paciente; sin embargo, los niveles normales de colesterol en sangre no excluyen el diagnostico, ya que los metodos de determinacion (colesterol oxidasa) usados en la mayoria de los laboratorios no discriminan entre este y sus precursores, por lo cual pueden originarse falsos negativos que obligan al uso de tecnicas mas complejas como cromatografia de gases o espectrofotometria de masas (4).

La incidencia de SSLO es de aproximadamente 1 por cada 20.000 nacidos vivos, pero se estima que puede ser incluso mayor debido a que la mayoria de los estudios no toma en cuenta las formas mas severas de SSLO, los cuales habitualmente fallecen en el periodo intrauterino y se asocia a niveles extremadamente bajos de colesterol total (menor de 7 mg/dL) (4,5). Se destaca que el SSLO ha sido dividido en dos grupos basado en la severidad clinica, de manera tal que se distingue el SSLO tipo I (forma clasica) y SSLO tipo II (forma severa) (4, 5). La severidad fenotipica puede ser cuantificada usando una escala que evalua diversos organos como cerebro, ojos, corazon, genitales, entre otros. Con base a esta escala el paciente descrito en este articulo se clasifica como SSLO tipo I.

Las manifestaciones clinicas observadas en esta patologia son el resultado de la deficiencia de colesterol y del efecto toxico del 7-DHC y otros esteroles derivados del mismo. El colesterol es el componente principal de las membranas celulares y un componente estructural de las balsas lipidicas, por tanto la sustitucion de colesterol por 7-DHC puede alterar las propiedades fisico-quimicas y la funcion de las membranas celulares. Ademas, en presencia de 7-DHC se produce un defecto en el clivaje de proteinas morfogenicas como Sonic Hedgehog (SHH), lo cual en conjunto provoca numerosas alteraciones estructurales y funcionales (6).

El motivo de referencia del paciente fue la ambiguedad genital, la cual se observa aproximadamente en el 25% de los varones con SSLO (4). Ademas, la hipospadia y criptorquidia bilateral presente en este paciente, suele encontrarse en el 50% de los casos con cariotipo 46, XY (4). Lachman y col. (7) describieron el caso de un paciente con SSLO quien presentaba fenotipo femenino a pesar de un cariotipo 46, XY. Ese sujeto presentaba concentraciones plasmaticas de testosterona inusualmente elevadas, al igual que el paciente objeto de este estudio, cuyos valores son normales para un adulto pero resultan elevados para su edad, aunque se destaca que en nuestro pais no contamos con estudios que definan niveles plasmaticos de testosterona para diferentes grupos etarios. Este hallazgo posiblemente sugiere un defecto en la conversion de testosterona a dihidrotestosterona (DHT) o una deficiencia a nivel del receptor de DHT. Es interesante acotar que Fukazawa y col. (8), en un infante similar con SSLO, no encontraron alteraciones en el cromosoma Y, incluso en el gen SRY.

La asociacion entre SSLO e hipotiroidismo es muy infrecuente, y hasta donde tenemos conocimiento, solo un caso descrito recientemente ha reportado la coexistencia de ambas patologias (9). En el paciente que se describe, el hipotiroidismo primario puede ser atribuido a la hipoplasia de la glandula tiroides, la cual constituye una causa comun de hipotiroidismo durante la infancia. No hay evidencia de que exista una relacion de causalidad entre estas patologias, ya que el colesterol no es sustrato para la sintesis de las hormonas tiroideas, a diferencia de las hormonas adrenocorticales cuya deficiencia es relativamente comun en pacientes afectos de SSLO. Posiblemente, la presencia de hipotiroidismo en un paciente son SSLO puede acentuar las deficiencias neurologicas propias de este sindrome, pero por otro lado se podria postular que la disminucion en las concentraciones plasmaticas de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) puede constituir un mecanismo compensatorio, ya que estas hormonas reducen las concentraciones plasmaticas de colesterol por multiples vias que incluyen: aumento en la expresion del receptor de lipoproteinas de baja densidad (LDL), incremento en la sintesis de acidos biliares a traves de la induccion de Cyp7a1 y aumento en el transporte reverso del colesterol por incremento en la expresion del receptor scavenger tipo B clase I (SR-BI) (10). A pesar de ello, no existen estudios que demuestren esta hipotesis.

La expectativa de vida de los pacientes con SSLO esta determinada por la severidad del fenotipo (5). Con frecuencia, son utiles las intervenciones quirurgicas dirigi das a resolver algunas anomalias congenitas. De igual forma, existen protocolos de intervencion basados en el uso de dietas ricas en colesterol (dosis en la infancia 30-40 mg/Kg/dia) cuyos resultados no han sido totalmente satisfactorios. Las estatinas usadas frecuentemente en el tratamiento de la hipercolesterolemia, tambien han sido empleadas en los pacientes con SSLO. Estos farmacos inhiben la hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa y debido a que algunos son capaces de atravesar la barrera hematoencefalica pueden reducir la concentracion de 7-DHC a nivel cerebral (11). Haas y col. (12) demostraron, en un estudio retrospectivo realizado en 39 pacientes con SSLO, que la suplementacion de colesterol combinado con simvastatina disminuyo en plasma el cociente 7-DHC/colesterol, el cual es considerado un indice de severidad de la enfermedad. En el paciente que describimos se indico inicialmente rosuvastatina a dosis de 10 mg diarios, y ademas se procedio a la correccion quirurgica de la criptorquidia y la hipospadia. En vista de que la rosuvastatina no atraviesa la barrera hematoencefalica se cambio posteriormente a simvastatina a dosis de 40 mg diarios.

Se destaca que los resultados terapeuticos observados con la combinacion de suplementos de colesterol mas estatinas son variables y no siempre satisfactorios, por lo que en los ultimos anos el interes clinico y cientifico se ha centrado en el uso de antioxidantes que permitan neutralizar los efectos citotoxicos producidos por los oxiesteroles derivados del 7-DHC. Los resultados preliminares de un estudio clinico realizado en el Hospital de Ninos de Colorado han demostrado una mejoria significativa en la funcion de la retina de pacientes con SSLO tratados con suplementos de colesterol y una formulacion de vitaminas y minerales que incluye varios antioxidantes (13); sin embargo, esta tampoco constituye una cura para la enfermedad, sino un abordaje practico dirigido a minimizar algunas de las manifestaciones postnatales de la enfermedad.

Recibido: 17-11-2013

Aceptado: 8-05-2014

AGRADECIMIENTO

Los autores agradecen a Vicmar Andrade de Laboratorios Novartis por su colaboracion en la obtencion de material bibliografico util para la redaccion de este caso.

REFERENCIAS

(1.) Smith DW, Lemli L, Opitz JM. A newly recognized syndrome of multiple congenital anomalies. J Pediatr 1964; 64: 210-217.

(2.) Tint GS, Irons M, Elias ER, Batta AK, Frieden R, Chen TS, Salen G. Defective cholesterol biosynthesis associated with the Smith-Lemli-Opitz syndrome. N Engl J Med 1994; 330: 107-113.

(3.) Opitz JM, Furtado LV. The RSH/"SmithLemli-Opitz" syndrome: Historical Footnote. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 2012; 160C: 242-249.

(4.) Nowaczyk MJM, Irons MB. Smith-Lemli-Opitz syndrome: phenotype, natural history, and epidemiology. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 2012; 160C: 250-262.

(5.) Cunniff C, Kratz LE, Moser A, Natowicz MR, Kelley RI. Clinical and biochemical spectrum of patients with RSH/Smith-Lemli-Opitz syndrome and abnormal cholesterol metabolism. Am J Med Genet 1997; 68: 263-269.

(6.) Korade Z, Kenworthy AK. Lipid rafts, cholesterol, and the brain. Neuropharmacology 2008; 55: 1265-1273.

(7.) Lachman MF, Wright Y, Whiteman DAH, Herson V, Greenstein RM. Brief clinical report: a 46, XY phenotypic female with Smith-Lemli-Opitz syndrome. Clin Genet 1991; 39: 136-141.

(8.) Fukazawa R, Nakahori Y, Kogo T, Kawakami T, Akamatsu H, Tanae A, Hibi I, Nagafuchi S, Nakagome Y, Hirayama T.

Normal Y sequences in Smith-Lemli-Opitz syndrome with total failure of masculinization. Acta Paediat 1992; 81: 570-572.

(9.) Kumar S, Suthar R, Panigrahi I. Hypercortisolism and hypothyroidism in an infant with Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Pediatr Endocr Met 2012; 25: 1001-1005.

(10.) Johansson L, Rudling M, Scanlan TS, Lundasen T, Webb P, Baxter J, Angelin B, Parini P. Selective thyroid receptor modulation by GC-1 reduces serum lipids and stimulates steps of reverse cholesterol transport in euthyroid mice. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 10297-10302.

(11.) DeBarber AE, Eroglu Y, Merkens LS, Pappu AS, Steiner RD. Smith-Lemli-Opitz syndrome. Expert Rev Mol Med 2011; 13: e24. doi:10.1017/S146239941100189X.

(12.) Haas D, Garbade SF, Vohwinkel C, Muschol N, Trefz FK, Penzien JM, Zschocke J, Hoffmann GF, Burgard P. Effects of cholesterol and simvastatin treatment in patients with Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS). J Inherit Metab Dis 2007; 30: 375-387.

(13.) Elias E, Braverman R, Tong S. Beyond cholesterol: antioxidant treatment for patients with Smith-Lemli-Opitz syndrome. Abstract, Annual Meeting, American Society for Human Genetics. San Francisco, CA. 2012.

Marcos M. Lima-Martinez [1,2], Jose Zerpa [3] y Victor Gil [3]

[1] Departamento de Ciencias Fisiologicas, Escuela de Ciencias de la Salud, Universidad de Oriente, Nucleo Bolivar.

[2] Unidad de Endocrinologia, Diabetes, Metabolismo y Nutricion. Anexo del Centro Medico Orinoco. Ciudad Bolivar, Venezuela.

[3] Servicio de Endocrinologia, Hospital I Lagunillas. Merida, Venezuela.

Autor de correspondencia: Marcos Lima. Departamento de Ciencias Fisiologicas, Escuela de Ciencias de la Salud, Universidad de Oriente, Nucleo Bolivar. Ciudad Bolivar, Venezuela. Correo electronico: marcoslimamedical@hotmail.com
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Author:Lima-Martinez, Marcos M.; Zerpa, Jose; Gil, Victor
Publication:Investigacion Clinica
Date:Sep 1, 2014
Words:2374
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