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Sindrome de Cohen diagnosticado con hibridacion genomica comparativa por microarreglos.

Cohen syndrome diagnosed using microarray comparative genomic hibridization

Sindrome de Cohen diagnosticado com hibridacao genomica comparativa por microarranjos

INTRODUCCION

El sindrome de Cohen (SC) es una enfermedad genetica con herencia autosomica recesiva originada por danos en el gen VPS13B (Vacuolar Protein Sorting 13 Homolog B). Se han descrito mutaciones puntuales, deleciones y duplicaciones del locus 8q22-q23 que incluyen este gen y se traducen en alteraciones de una proteina transmembranal de funcion desconocida (1). El fenotipo caracteristico consiste en discapacidad intelectual, microcefalia, facies caracteristica, anormalidades oftalmicas, obesidad central e hipotonia (2,3). Es un sindrome infrecuente, informado por primera vez en 1973 por Cohen y colaboradores quienes describieron el fenotipo original. Se han publicado alrededor de 150 casos, la mayoria en pacientes de origen finlandes, pero tambien se han reportado casos en Cuba y Brasil (4-7).

El objetivo de esta publicacion es presentar un nuevo caso de SC y contribuir a la informacion epidemiologica sobre este trastorno genetico infrecuente, especificamente en Colombia y Latinoamerica, diagnosticado por hibridacion genomica comparativa por microarreglos, que mostro una delecion en homocigosis de 0.153 Mb en 8q22.2 incluyendo el gen COH1, OMIM (por la sigla en ingles de Online Mendelian Inheritance in Man) #216550.

REPORTE DEL CASO

Paciente de sexo masculino de 3 anos y 10 meses en el momento de la consulta, hijo de padres con relacion familiar lejana (figura 1).

En el momento del embarazo la madre tenia 42 anos, con antecedentes obstetricos de G3 P1 C1; el primer hijo presento muerte neonatal temprana de causa desconocida; el segundo es una mujer con discapacidad intelectual, facies dismorfica con dientes centrales prominentes y talla baja, hallazgos sugestivos de SC.

En el embarazo del paciente aqui reportado se hizo control prenatal adecuado con cinco ecografias obstetricas que no detectaron anormalidades; por la edad materna se solicito cariotipo, que no se hizo por decision de los padres. Nacio por cesarea a las 39 semanas por presentacion podalica; peso 2600 gramos (-1.65 DS), talla 42 cm (-4.16 DS); observaron deformidad craneal e hicieron tomografia (TAC) que no detecto alteracion cerebral; fue dado de alta al dia siguiente. A los 3 meses le encontraron hipotonia e iniciaron terapias; a los 8 meses, en una nueva TAC de craneo, detectaron cierre parcial de las suturas, aumento del diametro transversal y disminucion del anteroposterior, pero sin anomalias cerebrales; se le hizo craneotomia a los 13 meses. En un ecocardiograma a los 3 anos no se observaron alteraciones anatomicas. Camino a los 2,5 anos; en el momento de la evaluacion solo dice cinco palabras y emite ruidos para comunicarse; no controla esfinteres; los potenciales auditivos son normales, presenta miopia.

Hallazgos relevantes en el examen fisico: perimetro cefalico 45 cm (< P3); talla 87 cm (-3.59 DS); peso 12 kg (-2.25 DS); diametro intercantal externo (DICE) 7,8 cm (+1 DS); diametro intercantal interno (DICI) 2,8 cm (0 DS); diametro interpupilar (IP) 4,5 cm (-2 DS). Facies dismorfica caracterizada por depresion bitemporal, fisuras palpebrales estrechas ligeramente inclinadas hacia abajo, pliegue epicantico marcado en el ojo izquierdo, escleroticas grisaceas (figura 2), incisivos prominentes y micrognatia. Hipotonia marcada, obesidad central insinuada, hipoplasia del pezon derecho, cifoescoliosis, sinostosis radioulnar izquierda, clinodactilia bilateral del quinto dedo (figura 3). La impresion diagnostica fue de sindrome dismorfico de probable origen genetico. Se hizo hibridacion genomica comparativa por microarreglos (HGCm) que mostro una delecion en homocigosis de 0.153 Mb en 8q22.2 que compromete el gen VPS13B y ha sido relacionada con el sindrome de Cohen, OMIM #216550. Se hizo dicho diagnostico por microdelecion (figura 4).

Los dos padres firmaron el consentimiento informado para tomar fotografias y utilizar los datos de la historia clinica.

DISCUSION

En 1973, Cohen y colaboradores (7) describieron el sindrome que lleva su nombre en dos hermanos y en un tercer paciente, todos con hipotonia, obesidad, incisivos prominentes y retardo mental; posteriormente, Norio y colaboradores (8) ampliaron la descripcion de los signos a cinco criterios: retardo mental no progresivo acompanado de torpeza motora y microcefalia; rasgos faciales caracteristicos; hipotonia y/o hiperlaxitud articular en la ninez; distrofia retinocoroidea y miopia; neutropenia aislada. Otros rasgos dismorficos que se observan con frecuencia son fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, nariz prominente, surco subnasal (filtrum) corto, boca persistentemente abierta, extremidades delgadas acompanadas de obesidad central en la ninez y comportamiento excesivamente sociable (2,3).

El SC es una enfermedad genetica rara; no existen estudios poblacionales de prevalencia; en la literatura solo hay alrededor de 150 casos informados en una amplia variedad de grupos etnicos y se propone que es un sindrome subdiagnosticado (4,9); la mayoria de estos pacientes son de origen finlandes y muestran un fenotipo homogeneo (10). Se han publicado series de casos en Belgica, Libano, Dinamarca e Inglaterra; en grupos humanos aislados como los Amish hay sobrerrepresentacion de la enfermedad con un fenotipo muy similar al informado inicialmente en Finlandia, lo que muestra el caracter recesivo de la enfermedad. Sin embargo, el fenotipo, especialmente los rasgos faciales, varia en otros grupos etnicos, lo que dificulta el diagnostico basado unicamente en los criterios clinicos (11). En Cuba y Brasil se han informado casos de SC con diagnostico clinico (5,6). El caso aqui publicado seria el primero con diagnostico molecular en Colombia y Latinoamerica.

El SC es una enfermedad de origen genetico dada por danos en el gen VPS13B, antes denominado COH1, en el locus 8q22-23 (10), que producen cambios en la proteina de su mismo nombre; por homologia con modelos en levaduras se le atribuyen funciones relacionadas con el transporte intra- e intercelular de proteinas mediado por vesiculas. Estudios funcionales mostraron que la proteina VPS13B se localiza en el aparato de Golgi con la proteina de matriz GM130 y es necesaria para el mantenimiento, el ensamble de las cisternas y la regulacion de la formacion de tubulos de membrana. La ausencia o alteracion de esta proteina puede llevar a la disrupcion de la integridad del aparato de Golgi y de su funcionalidad; de igual manera, se han asociado las fallas en esta proteina a defectos de glicosilacion y a danos en el mantenimiento de la via lisosomal-endosomal alterando procesos de degradacion intracelular (12). No esta claro como se relacionan los defectos en la proteina VPS13B con los rasgos fenotipicos. Las diferencias en los fenotipos de los pacientes pueden atribuirse a distintas mutaciones en el gen o a las diferencias geneticas entre las poblaciones (13).

Mochida y colaboradores (14) describieron en 2004 una familia francesa con una mutacion que cambiaba el marco de lectura y solo truncaba la region C terminal de la proteina dando lugar a una perdida parcial en la funcion de VPS13B por una disrupcion de la localizacion subcelular; este hallazgo se hizo en afectados por SC sin microcefalia. Ademas, se han descrito mutaciones especificas del gen relacionadas con trastornos del espectro autista y con discapacidad intelectual (12).

Dado que en el SC se han documentado diferentes etiologias geneticas como mutaciones puntuales, microdeleciones y microduplicaciones en homocigosis, heterocigosis y en combinacion en el gen VPS13B, para el diagnostico en los pacientes que cumplen con los criterios clinicos de SC (2,3,8) se han propuesto diferentes tecnicas moleculares (15).

El Chehadeh y colaboradores (15) en 2011 analizaron las publicaciones en que se describen diferentes tecnicas moleculares para el diagnostico de SC como MLPA (por la sigla en ingles de Multiplex ligation-dependent probe amplification), secuenciacion del gen e hibridacion genomica comparativa por microarreglos de alta resolucion (HGCa); concluyeron que al menos en un tercio de las familias en las que se encuentra una causa genetica del SC se observan variaciones en el numero de copias de oligonucleotidos que incluyen el gen VPS13B y que se pueden detectar mediante HGCa de alta resolucion (244K) y que no necesariamente se deben tener sondas especificas. Ademas, afirmaron que el MLPA con sondas especificas para VPS13B es eficiente para el diagnostico de SC, pero solamente se hace en muy pocos laboratorios por la baja prevalencia del SC. Propusieron que la primera prueba que se haga en pacientes con sospecha clinica de SC sea la HCGa de alta resolucion por la facilidad del acceso a ella en todo el mundo. El diagnostico del paciente aqui reportado se hizo con dicha prueba y se encontro una delecion de 0.153 Mb que incluia el gen VP13B (16).

La HGCm se ha convertido en una herramienta fundamental para el diagnostico etiologico en individuos con discapacidad intelectual inexplicada, retardo del desarrollo psicomotor, problemas del lenguaje, autismo y anomalias congenitas multiples; supera las probabilidades de diagnostico de las pruebas convencionales de citogenetica y es fundamental para el enfoque de casos con sospecha de enfermedades de origen genetico sin diagnostico evidente (17). Los individuos afectados por el SC cumplen con estas caracteristicas especialmente antes de los 5 anos.

En el diagnostico diferencial del SC se deben tener en cuenta los sindromes de Barnet-Biedl y Alstrom que cursan con retardo mental, retinopatia y obesidad; sin embargo, la retinopatia en el SC causa una perdida de la vision periferica, a diferencia de los sindromes mencionados en los que dicha perdida es de la vision central. Ademas, en el sindrome de BarnetBiedl se presentan polidactilia postaxial y displasia renal, y en el de Alstrom los pacientes generalmente tienen el intelecto normal, sordera, cardiomiopatia y diabetes mellitus; estas caracteristicas no las tienen los afectados por SC.

El sindrome de glicoproteinas deficientes en carbohidratos tipo 1 es otra enfermedad en la que se presentan retraso del desarrollo, hipotonia, microcefalia, obesidad central y retinopatia pigmentaria; el diagnostico diferencial con el SC se basa en estudios de imagenes e inmunoensayos en los que la atrofia olivopontocerebelosa y ensayos de actividad de la fosfomanomutasa logran establecer un defecto en el metabolismo de las glicoproteinas (2).

No existe un tratamiento especifico para los pacientes con SC; dado que tienen bajo peso al nacer, problemas con la alimentacion, hipotonia durante la infancia, dificultades para alcanzar los hitos del desarrollo y especialmente retraso en el lenguaje, requieren terapia fisica, ocupacional y del lenguaje; ademas, asistir a escuelas especiales donde se pueda atender a sus necesidades educativas. La miopia progresiva y la retinopatia pigmentaria hacen necesarias intervenciones quirurgicas por el oftalmologo (2).

La consejeria genetica para los padres de los ninos afectados por SC dependera del dano en el gen que ocasiono el fenotipo; dado que la mayoria de los casos son por herencia autosomica recesiva, la probabilidad de tener un segundo hijo afectado es de 25 %. En terminos generales sera ideal para los progenitores hacerse pruebas moleculares para ratificar la sospecha de que son portadores de la mutacion en heterocigosis. En el caso aqui reportado los padres tenian una relacion lejana de consanguinidad y para el momento de la evaluacion no tenian expectativa reproductiva, por lo que no se solicitaron pruebas especificas como FISH (por la sigla en ingles de Fluorescence in situ hybridization) de la region 8q22-23.

CONCLUSIONES

Reportamos el caso de un infante con diagnostico molecular de SC logrado mediante HGCm, en la que se encontro una delecion en homocigosis de 0.153 Mb en el locus 8q22.2 incluyendo el gen COH1, OMIM #216550. Este es el primer caso con diagnostico molecular reportado en la literatura revisada en Colombia y Latinoamerica. Ademas, se muestra el aporte de la HGCm para el diagnostico etiologico en casos de discapacidad intelectual inexplicada, retardo en el desarrollo psicomotor, problemas del lenguaje, autismo y anomalias congenitas multiples.

CONFLICTOS DE INTERESES

Ninguno por declarar

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

(1.) Bugiani M, Gyftodimou Y, Tsimpouka P, Lamantea E, Katzaki E, d'Adamo P, et al. Cohen syndrome resulting from a novel large intragenic COH1 deletion segregating in an isolated Greek island population. Am J Med Genet A. 2008 Sep; 146A(17):2221-6. DOI 10.1002/ajmg.a.32239.

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(3.) Kolehmainen J, Wilkinson R, Lehesjoki AE, Chandler K, Kivitie-Kallio S, Clayton-Smith J, et al. Delineation of Cohen syndrome following a large-scale genotype-phenotype screen. Am J Hum Genet. 2004 Jul; 75(1):122-7.

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(7.) Cohen MM Jr, Hall BD, Smith DW, Graham CB, Lampert KJ. A new syndrome with hypotonia, obesity, mental deficiency, and facial, oral, ocular, and limb anomalies. J Pediatr. 1973 Aug; 83(2):280-4.

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Wilmar Saldarriaga-Gil [1], Laura Collazos-Saa [2], Julian Ramirez-Cheyne [3]

[1] Profesor de los departamentos de Morfologia y Ginecoobstetricia de la Univerisdad del Valle, Cali, Colombia.

[2] Estudiante de Medicina y Cirugia, Universidad del Valle, Cali, Colombia.

[3] Profesor del Departamento de Morfologia, Universidad del Valle, Cali, Colombia.

Correspondencia: Wilmar Saldarriaga-Gil; wilmar.saldarriaga@correounivalle.edu.co

Recibido: mayo 31 de 2016

Aceptado: agosto 15 de 2016

DOI 10.17533/udea.iatreia.v30n4a10

Leyenda: Figura 1. Genealogia. Se observa que el caso aqui reportado es hijo de una union con parentesco lejano

Leyenda: Figura 2. Region periorbitaria. Se observan fisuras palpebrales estrechas ligeramente inclinadas hacia abajo, pliegue epicantico bilateral mas marcado en el ojo izquierdo, escleroticas grisaceas y estrabismo

Leyenda: Figura 3. Cara y porcion superior del torax. Se observan signos de hipotonia como la boca abierta y la cabeza inclinada a la izquierda; ademas, hipoplasia del pezon derecho e incisivos centrales prominentes

Leyenda: Figura 4. Grafica del CGHm. En el carril del cromosoma 8 se muestra en los dos puntos de mayor tamano la delecion en el locus 8q22-q23 de 0.153 Mb que incluye el gen VP13B, criterio diagnostico de SC.
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Author:Saldarriaga-Gil, Wilmar; Collazos-Saa, Laura; Ramirez-Cheyne, Julian
Publication:Iatreia
Date:Oct 1, 2017
Words:2972
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