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Sindrome DRESS inducido por farmacos antituberculosos en un paciente con diabetes mellitus tipo 2.

Antituberculous drugs-induced DRESS syndrome in a patient with type 2 diabetes mellitus

INTRODUCCION

La prevalencia de tuberculosis (TBC) en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es de alrededor de 10%, segun diversos estudios (1-3), mientras que la prevalencia de reacciones adversas a dichos medicamentos en pacientes con DM2, segun estudios realizados en nuestro pais, oscila entre 5% y 10% (4,5). De otro lado, es conocida la susceptibilidad incrementada de pacientes con DM2 para adquirir TBC por mal control metabolico: hiperglicemias sostenidas, HbA1C (hemoglobina glicosilada) elevada, perfil lipidico con riesgo cardiovascular, tratamiento irregular y desarrollo de complicaciones cronicas (1,4).

El sindrome DRESS, acronimo de drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, consiste en una reaccion de hipersensibilidad a diferentes farmacos, entre ellos los medicamentos antituberculosos, produciendo rash, fiebre, eosinofilia, hepatitis y afectacion sistemica (6,7). Es un sindrome de consecuencias graves y potencialmente letales. Ante la aparicion de los primeros sintomas del sindrome DRESS, es necesario suspender la medicacion antituberculosa, lo que genera tratamientos irregulares o abandono terapeutico (1,4,5).

Presentamos el caso de un paciente con DM2, con mal control metabolico, a quien se diagnostico TBC y que luego de iniciada la terapia anti TBC presento rash, eosinofilia y sintomas sistemicos compatibles con sindrome DRESS.

CASO CLINICO

Paciente varon de 48 anos de edad con antecedente diagnostico de DM2 desde hace diez anos. Despues del diagnostico y durante los primeros cinco anos estuvo en tratamiento con sulfonilureas 5 mg/dia, manteniendo concentraciones adecuadas de glicemia. En los siguientes anos presento niveles de glicemia elevados y disminucion de peso; el tratamiento fue modificado a biguanidas 500 mg/dia y sulfonilureas 5 mg dos veces al dia, sin exito, dado que persistian glicemias elevadas. Posteriormente, se hizo necesario el uso de insulina de accion rapida e intermedia por las hiperglicemias. Seis meses antes de su hospitalizacion, el paciente presentaba retinopatia diabetica y parestesias distales en manos y pies; asimismo, sintomatologia respiratoria compatible con TBC. La radiografia de torax mostro dos cavitaciones en hemitorax izquierdo y se identifico bacilos acido-alcohol resistentes en esputo y en cultivo de esputo Mycobacterium tuberculosis sensible a todos los medicamentos anituberculosos de primera linea. El paciente recibio tratamiento en un centro de salud del primer nivel de atencion con el siguiente esquema: 2HRZE/4H2R2 [2 meses de medicacion diaria con isoniacida (H), rifampicina (R), pirazinamida (Z), etambutoL (E) y 4 meses de medicacion diaria con isoniacida (H) y rifampicina (R)]. A los treinta dias de iniciado el tratamiento presento mejoria de la sintomatologia de TBC y ganancia de peso.

[FIGURA 1 OMITIR]

Dos meses despues de iniciado el tratamiento antituberculoso, el paciente mostro lesiones eritematosas generalizadas (exantemas) y prurito incoercible, por lo que, asumiendose el desarrollo de una reaccion adversa a los farmacos antituberculosos, se suspendio el tratamiento; el paciente recibio solo antihistaminicos y prednisona en los cuarenta y cinco dias siguientes, con lo que el prurito y el eritema remitieron parcialmente. Por entonces, presentaba HbA1C 11,9% y eosinofilia. Pocos dias despues el paciente presento nuevamente sintomatologia de TBC (fiebre y tos seca persistente), iniciandose un proceso de desensibilizacion a HRZE, manteniendose la prednisona y los antihistaminicos, sin aparicion de reacciones adversas.

Tras casi 2 meses sin tratamiento antituberculoso, el paciente fue hospitalizado a causa de dolor toracico pleuritico antero-izquierdo irradiado al dorso que se incrementaba con la inspiracion, disnea, ortopnea, sudor nocturno, fiebre, hiporexia y heces verde-negruzcas cuatro veces al dia. Se hallo timpanismo, sin pasaje del murmullo vesicular en la base del hemitorax izquierdo, y posterior evidencia radiologica de hidroneumotorax izquierdo (sustraccion pulmonar y nivel hidroaereo). Ante esta sintomatologia, se reinicio el esquema antituberculoso estandar (2HRZE/4H2R2). El mismo dia de iniciado el tratamiento, el paciente mostro prurito generalizado sin rash. Ante sospecha de infeccion pleural (fiebre, nauseas, vomitos, empleo de tubo de drenaje), se administro antibioticoterapia con ceftazidima y clindamicina, incrementandose la dosis de insulina NPH.

Por persistencia de los sintomas (prurito generalizado), tres dias despues se suspendio el tratamiento antituberculoso, continuando con ceftazidima, clindamicina y antihistaminicos por via parenteral. Un dia despues se agregaron al prurito, maculas toracicas e ictericia leve, descubriendose lesiones cavitarias en hemitorax derecho (HTD), no vistas en radiografias previas. El paciente presento ictericia leve (bilirrubinas totales 6 mg%, a predominio indirecto 5,9 mg%), anemia hemolitica Coombs positiva, eosinofilia (1267/mL) y evidencia de hepatotoxicidad (TGO 74 U/L y TGP 55 U/L), diagnosticandose sindrome DRESS. Posteriormente, ante la suspension de la medicacion, los valores de bilirrubinas y transaminasas disminuyeron, aunque el prurito persistio en el area abdominal y lumbar.

[FIGURA 2 OMITIR]

Se inicio un nuevo esquema antituberculoso, sustituyendose INH y RFP (inductoras de anemias hemoliticas) por drogas minimamente hemato-hepatotoxicas: etambutol, ciprofloxacino, cicloserina, amoxicilina/acido clavulanico, acido aminosalicilico y esteroides. El paciente mejoro paulatinamente, presentando controles negativos de TBC mediante baciloscopia, asi como ganancia de peso.

DISCUSION

En 1996, Boquet y col. propusieron el acronimo DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) y establecieron los criterios diagnosticos, debiendo estar presentes tres de ellos (7):

1. Erupcion cutanea

2. Anormalidades hematologicas:

* eosinofilia

* linfocitosis atipica

3. Compromiso sistemico:

* adenopatias o hepatitis

* nefritis intersticial

* neumonitis intersticial

* carditis

* fiebre.

Se trata de una reaccion grave y potencialmente letal de hipersensibilidad a diferentes farmacos, entre ellos, anticonvulsivantes, sulfonamidas, antivirales y medicamentos anti tuberculosos. Se desconoce la fisiopatologia del sindrome DRESS, pero podrian intervenir diferentes mecanismos, tales como la predisposicion genetica, defectos de eliminacion del farmaco empleado, alteraciones inmunologicas e infecciones asociadas como el herpes virus tipo 6.

El mal control metabolico (hiperglicemias, retinopatia, neuropatia periferica, insuficiencia renal leve, HbA1C mayor de 7,5 %) y la cronicidad de la DM2 (existente en nuestro paciente) pueden explicar la rapida evolucion clinico radiologica de TBC, similar a lo que ocurre en pacientes inmunodeprimidos. Las lesiones tuberculosas en pacientes con diabetes afectan los lobulos pulmonares superiores e inferiores, a veces con fibrosis (8,9). Algunos investigadores refieren dano por TBC en multiples lobulos, con escaso numero de lesiones en lobulos inferiores (10-12). Restrepo y col. observaron que pacientes con coexistencia de TBC-DM2 presentaban tos, hemoptisis, fiebre y mayor numero de cavitaciones pulmonares (13), como se observo en nuestro paciente. Alisjahbana y col. encontraron que 22,2% de pacientes con TBC-DM2 tuvieron baciloscopias positivas hasta seis meses despues del tratamiento (14).

Atribuyendo a nuestro paciente mayor susceptibilidad para adquirir TBC por deficiencias en su sistema inmune, realizamos examenes complementarios, cuyos resultados mostraron que no era resistente a drogas antituberculosas sino mas bien sensible a todos los medicamentos antituberculosos de primera linea. Dado que la literatura comunica que pacientes con DM2 con mal control metabolico pueden desarrollar una disminucion de linfocitos T CD4 y CD8, asociados a mecanismos inmunorregulatorios deficientes (15,16), comprobamos en este paciente que tales parametros eran normales. Del mismo modo, la prueba azul de tetrazolio que valora la funcionalidad de polimorfonucleares fue normal.

Respecto a la asociacion entre infecciones e hiperglicemias persistentes en pacientes con DM2, existen comunicaciones que determinaron disminucion de niveles de IL-6, IL-10 e IL-12 (4,17) en pacientes con glicemias elevadas. Asimismo, lavados broncoalveolares de pacientes con coexistencia de TBCDM2 demostraron macrofagos alveolares con limitada actividad bactericida, condicionando estados de inmunosupresion (18). Zhou, Tschopp y col. describen en pacientes con DM2 que ciertas infecciones liberan proteinas e interleuquinas inductoras de estados hiperglicemicos, promotoras de estados inflamatorios cronicos con resistencia a la insulina (19).

Asimismo, las hiperglicemias y los productos finales de la glicosilacion propician activacion deficiente de los polimorfonucleares, existiendo corre lacion significativa entre los niveles elevados de HbA1C y una escasa actividad bactericida de estas celulas. Ademas, el sistema antioxidante involucrado en la actividad bactericida tambien se altera (17,19). Los diabeticos con mal control metabolico desarrollan TBC con tasas elevadas de recaidas, fracasos y desarrollo de tuberculosis resistente a multiples drogas, con alta sospecha de contagio intrahospitalario (4,5).

El tipo de anemia mas comun en pacientes con TBC-DM2 es normocitica, normocromica, asociada mayormente a granulomas en medula osea, deficits nutricionales, malabsorcion o mala utilizacion del hierro absorbido (20). Aunque en pacientes con DM2-TBC las anemias hemoliticas autoinmunes son raras (21), estas mayormente se asocian a TBC miliares (21,22). Existe creciente evidencia de desarrollo de alteraciones autoinmunes (incluidas las anemias hemoliticas), inducidas por M. tuberculosis (23). En algunos casos, las anemias hemoliticas autoinmunes son atribuidas a empleo de RFP (24,25) o INH (26), como parece haber sucedido en el presente caso, la cual cedio ante la interrupcion del tratamiento anti tuberculoso. En las anemias hemoliticas producidas por farmacos anti tuberculosos, como la rifampicina, los mecanismos patogenicos no son conocidos con exactitud, aunque podrian ser causados por anticuerpos fijadores de complemento antirrifampicina. No obstante, la presencia de estos no siempre implica desarrollo de sintomas; contrariamente, pueden existir sintomas en ausencia de estos anticuerpos. La isoniacida raramente produce cuadros de hemolisis (26). La anemia hemolitica Coombs positiva de grado leve encontrada en nuestro paciente forma parte del sindrome DRESS (6,7). La definicion de reaccion adversa a medicamentos incluye reacciones relacionadas con hepatotoxicidad o hepatitis (27).

Los sintomas sistemicos de nuestro paciente, asi como las alteraciones funcionales dermatologicas y hepaticas, se resolvieron empleando medicacion antituberculosa minimamente hematohepatotoxica, similar a la empleada en inmunosuprimidos severos (28,29).

Entre los factores de riesgo del sindrome DRESS se encuentran la edad, alcoholismo, medicacion hepatotoxica concomitante, empleo de drogas intravenosas, intolerancia previa a isoniacida, embarazo y puerperio temprano, entre otros (4,5). Los siguientes factores de riesgo incrementan la susceptibilidad para adquirir TBC en pacientes con DM2: hiperglicemias sostenidas, desnutricion, mayores de 40 anos, complicaciones cronicas de DM2, suspension del tratamiento antituberculoso, niveles elevados de HbA1C, terapeutica inadecuada, alcoholismo o presencia de hepatopatias (27). Para casos como el publicado, el rapido reemplazo de esquemas antituberculosos estandar por otros semejantes a los empleados en inmunosuprimidos es opcion a considerar, a fin de impedir la veloz diseminacion de la TBC inducida por terapeutica suspendida a causa de hipersensibilidad medicamentosa (30).

Las manifestaciones clinicas del sindrome DRESS suelen aparecer entre las 2 y 8 semanas de exposicion al farmaco (31,32), como ocurrio en nuestro paciente, que presento los sintomas a las 8 semanas de tratamiento antituberculoso. Las lesiones dermicas en el sindrome DRESS pueden ir desde un exantema maculopapular confluente y pruriginoso cefalo caudal, descamativo, hasta la confluencia de lesiones y eritrodermia; dichas lesiones pueden evolucionar a dermatitis exfoliativa. El edema facial periorbitario es frecuente y junto con la fiebre son signos iniciales de este sindrome (33). El inicio de la presentacion de sintomas en nuestro caso fue con exantema generalizado.

Entre las manifestaciones no dermatologicas del sindrome DRESS destacan: fiebre, adenopatias, alteraciones hematologicas (eosinofilia, leucocitosis, anemia hemolitica) y dano visceral (hepatitis, nefritis). Nuestro paciente presento de manera progresiva las manifestaciones descritas, aunque la funcion renal fue conservada en todo momento y ademas no se evidencio adenopatias. Similares hallazgos fueron comunicados en un paciente de un hospital especializado de Lima-Peru, tambien con diagnostico de TBC y sindrome DRESS, en quien destacaba una marcada eosinofilia y elevacion de transaminasas (34). Se ha descrito efectos toxicos en el endotelio vascular, con alteraciones cardiacas, gastrointestinales, pulmonares y renales en eosinofilias elevadas (35).

Se desconoce la etiologia del sindrome DRESS. Se ha planteado la intervencion de diferentes mecanismos, tales como, predisposicion genetica, defectos de eliminacion del farmaco empleado, desnutricion, deficiencias o alteraciones enzimaticas, alteraciones inmunologicas e infecciones asociadas, como el herpes virus tipo 6 (31). De los factores mencionados, nuestro paciente ingeria drogas antituberculosas y fue considerado en todo momento como inmunosuprimido, dada su condicion de paciente diabetico con mal control metabolico. Entre los farmacos descritos que inducen sindrome DRESS se encuentran: abacavir, dapsona, nevirapina, alopurinol, diltiazem, atenolol, sales de oro, fenobarbital, azatioprina, isoniacida, fenitoina, captopril, lamotrigina, sulfasalazina, carbamazepina, sulfonamidas, clomipramina, minociclina, trimetropima (36).

Acerca de la fisiopatologia del sindrome DRESS, se plantea una reaccion de hipersensibilidad alergica en la que los medicamentos actuan directamente como antigenos o indirectamente como haptenos, desencadenando produccion de anticuerpos. Se ha planteado la ausencia de la enzima epoxido hidrolasa (necesaria para detoxificar los metabolitos de las drogas que desencadenan respuesta inmune celular) (34,35). El diagnostico diferencial del sindrome DRESS incluye el sindrome Steven Johnson, enfermedad de Kawasaki, enfermedad de Still, infecciones virales (Epstein Bar, VIH, citomegalovirus, hepatitis), sepsis, linfomas, leucemias.

Respecto al tratamiento del sindrome DRESS, la primera medida es suspender el medicamento sospechoso de estar produciendo hipersensibilidad. Los corticoides sistemicos representan el tratamiento mas aceptado, indicado sobre todo cuando hay compromiso sistemico. La recuperacion por lo general es completa desde la suspension del farmaco desencadenante y ante el tratamiento instaurado; existe mayor mortalidad en quienes presentan fallo hepatico, insuficiencia renal y sepsis. En el presente caso, el paciente continuo su tratamiento antituberculoso con esquema individualizado, dado el antecedente de hipersensibilidad.

El sindrome DRESS representa una reaccion grave y potencialmente letal de hipersensibilidad a diferentes farmacos, entre ellos los farmacos antituberculosos, como en el presente caso. Se debe sospechar este sindrome ante la presencia de rash, fiebre, eosinofilia, hepatitis o afectacion sistemica.

AGRADECIMIENTOS

Dr. Juan Sosa Paucar, Jefe del Servicio de Neumologia del HN2Mayo de Lima, y al Dr. Jose Ramos Castillo, por su colaboracion en el perfeccionamiento del escrito.

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Articulo recibido el 21 de junio de 2011 y aceptado para publicacion el 8 de mayo de 2012.

Correspondencia:

Antonio Salas e-mail: jaslk3025@yahoo.com

Victor Mechan e-mail: victor.mechan@gmaii.com

Antonio Salas [1,2], Victor Mechan [2,3], Felix Llanos [1], Jorge Yoshihiro Nako [4]

[1] Medico Asistente de Neumologia del Hospital Nacional Dos de Mayo, Lima, Peru.

[2] Profesor de Medicina de la Universidad Naconal Mayor de San Marcos, Lima, Peru.

[3] Medico Asistente de Hematologia del Hospital Nacional Dos de Mayo, Lima, Peru.

[4] Estudiante de Medicina Humana de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos, Lima, Peru.
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Title Annotation:CASO CLINICO
Author:Salas, Antonio; Mechan, Victor; Llanos, Felix; Yoshihiro Nako, Jorge
Publication:Anales de la facultad de medicina
Date:Jun 22, 2012
Words:3654
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