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Semilobar Holoprosencephaly and Associated Malformations: Case Report and Some Considerations/ Holoprosencefalia Semilobar y Malformaciones Asociadas: Reporte de Caso y Algunas Consideraciones.

INTRODUCCION

La holoprosencefalia (HPE) se caracteriza por ausencia en la division del prosencefalo (Raam et al., 2011). Se acompana de anomalias, que pueden ser faciales y no faciales (Lacbawan et al., 2009; Orioli et al., 2010). Las faciales que se asocian con mas frecuencia a casos de HPE son agenesia premaxilar, ciclopia y cebocefalia, y de las no faciales, la transposicion de los grandes vasos, polidactilia postaxial, defectos genitales, vertebrales y de reduccion de extremidades (Orioli et al., 2010; Winter et al., 2015). La ciclopia generalmente acompana a los casos graves de HPE (Leoncini et al., 2008; Orioli et al., 2011) y presenta como caracteristica principal una sola orbita o "pseudo orbita" (Orioli et al., 2011). La afectacion facial tambien engloba alteraciones en el desarrollo del primer arco faringeo, como el encontrado en el complejo holoprosencefalia-agnatia (CHA). Se acompana de otras malformaciones como: hipoplasia maxilar, implantacion baja de pabellones auriculares, sinotia, ausencia de la lengua, microstomia y persistencia de la membrana bucofaringea (Suarez-Obando & Prieto, 2007; Kauvar et al, 2010; Oviedo et al., 2011; CoronaRivera et al, 2013).

La HPE es el defecto del prosencefalo mas comun, con una prevalencia de 1/10,000 nacimientos (Leoncini et al.). La ciclopia, asociada a holoprosencefalia tiene una prevalencia de 1/100,000 nacimientos (Orioli et al., 2011). La prevalencia del espectro de agnatia en cohortes de pacientes con HPE es de 0,8 % a 10 % (Kauvar et al.). Actualmente existen 144 casos reportados del complejo holoprosencefaliaagnatia, de los cuales, se estima que solo 32 tienen una descripcion adecuada (Gekas etal., 2010; Corona-Rivera etal.; Golinko etal., 2015). El objetivo fue describir las caracteristicas morfologicas e histopatologicas de un feto humano con holoprosencefalia y sus malformaciones asociadas, asi como la revision de la literatura.

MATERIAL Y METODO

Previo a su estudio, se solicito la firma del consentimiento informado. Posteriormente, se realizo estudio morfologico externo e interno, microdiseccion y estudio histopatologico de un caso de holoprosencefalia semilobar. Las medidas antropometricas se realizaron con un calibrador milimetrico digital Mitutoyo de resolucion 0,01mm y cinta metrica flexible de fibra de vidrio. Para llevar a cabo la microdiseccion se empleo un estereomicroscopio Carl Zeiss* SteREO Discovery.V8 y AxioCam ICc 1 con software AxioVision 4.8, para la captura de imagenes. La microdiseccion se llevo a cabo con el equipo de cirugia oftalmica como tijeras micro iris Miltex 18-1618, pinzas Peer Vigor Swiss Titanium #5 y set de hemostatos mosquito.

El estudio histopatologico fue realizado por un experto, quien genero cortes histologicos de 3-5 micras de ojo, cerebro, macizo facial y cavidad oral. Dichos cortes fueron tenidos con hematoxilina y eosina (H-E) para su estudio, mediante microscopia optica.

RESULTADOS

Descripcion clinica. Corresponde a un feto masculino de 12,4-13,2 semanas de gestacion, producto de la primera gestacion, la edad materna fue de 19 anos, sin control prenatal, con etilismo y tabaquismo positivo durante los primeros dos meses de gestacion, sin antecedentes personales patologicos de importancia. El reporte sonografico mostro a un producto con cavidad craneal ocupada por liquido con aparente fusion de los talamos y nariz en proboscide, resto normal. Se decidio realizar aborto terapeutico por via vaginal, obteniendo a un feto unico con una longitud vertex-coccix de 71 mm, perimetro cefalico 75 mm, toracico 56 mm, abdominal de 47 mm y peso de 150 g.

Descripcion morfologica externa e interna. Los hallazgos morfologicos externos confirman una cavidad orbitaria con globo ocular unico en la linea media, por encima de este una proboscide con una longitud de 5,7 mm y un diametro distal de 2,6 mm, sin fosas nasales (Fig. 1. A). Se aprecia esbozo oral hipoplasico sin apertura oral, cubierto por una membrana y sin labios (Fig. 1. B).

En la microdiseccion de cavidades corporales realizada se visualizo todo en posicion normal, excepto por la rotacion incompleta del rinon izquierdo.

Estudio histopatologico. El estudio reporto encefalo con un solo ventriculo y sus hemisferios cerebrales parcialmente separados, bulbos olfatorios ausentes y un nervio optico representado por una cintilla delgada. La corteza cerebral, hipofisis, talamo e hipotalamo con las caracteristicas histologicas adecuadas para su edad gestacional. Se aprecian a los parpados fusionados, una cavidad orbitaria con su molde cartilaginoso, un solo globo ocular y la conjuntiva y esclerotica normales. Hacia el interior del ojo se identificaron el lente, retina y cornea (Fig. 2. A). En la region facial se encontro proboscide, con cartilago tubular en formacion, asociado a mesenquima, y cubierta muscular esqueletica. La cavidad oral es pequena, circunscrita por una mandibula hipoplasica conformada por cartilago con centros de osificacion y mesenquima. En el area oral se aprecio la presencia de rabdomioblastos con diferenciacion a musculo estriado, conformando la lengua (Fig. 2. B).

DISCUSION

Con los hallazgos descritos este caso corresponde a una HPE semilobar, ciclopia y micrognatia, con ausencia de los labios y apertura oral cubierta por una membrana. La HPE con variante semilobar es la segunda mas reportada (9 %) y de acuerdo con la literatura la ciclopia es la anomalia ocular mas frecuente (53 %) en presentacion conjunta a la HPE (Kauvar etal.; Corona-Rivera et al.). De acuerdo con la clasificacion de Corona Rivera et al., el caso descrito se aproxima al complejo disgnatia con HPE sin sinotia. Sin mencionar de manera explicita anomalias oculares o la presencia de una membrana que cubre la cavidad oral, como son los hallazgos de este estudio.

La HPE semilobar pudo ser provocada por alteraciones en la senalizacion de los centros telencefalicos, ocurridas durante la 3a a la 5a semanas de gestacion (Geng & Oliver, 2009). El periodo critico para que se presente la HPE es durante la gastrulacion, al ocurrir una interrupcion durante esta etapa se afecta el desarrollo del prosencefalo (Shiota & Yamada, 2010). La placa precordal (PrCP) el endodermo y el tubo neural son importantes para el desarrollo craneofacial, por lo que si ocurre alguna alteracion en estas estructuras o una interrupcion en sus vias de senalizacion se manifiesta la variabilidad fenotipica de HPE (Petryk et al., 2015). La simetria prosencefalica esta determinada por senales que emite la PrCP, siendo la mas representativa el Sonic Hedgehog (SHH), involucradas en la patogenesis de la HPE (Roessler et al., 2010). La HPE semilobar, en los estadios de Carnegie (CS) 10-14, en modelos murinos, ocurre por una interrupcion en los centros de moldeado telencefalicos rostral y ventral, determinando alteraciones del cerebro anterior y del desarrollo de la linea media (Geng & Oliver; Lacbawan et al.). Asimismo, existe el antecedente de consumo de alcohol de la madre durante los primeros dos meses de gestacion como un posible factor etiologico (Ronen & Andrews, 1991) relacionado al deterioro en la expresion de SHH y la apoptosis en las celulasdel PrCP por lo que se altera la formacion de la cara, la division del prosencefalo y la separacion del campo optico primario (Gondre-Lewis et al., 2015; Goswami & Kusre, 2015).

La formacion de los ojos se inicia al final de la gastrulacion, donde es necesaria la formacion del campo optico primario y la PrCP para su division y formacion de las placodas opticas (Roessler et al.). La patogenesis de la ciclopia en modelos murinos involucra la participacion de PrCP que regula a SHH para establecer la linea media ventral del cerebro y la subdivision del campo optico, y por lo tanto al ocurrir una interrupcion en la interrelacion de estas resulta la ciclopia (Yamada et al., 2004; Kauvar et al.; Shiota & Yamada).

La presentacion conjunta de las alteraciones craneofaciales se fundamenta en hallazgos encontrados en modelos de embriones murinos deficientes de SHH, donde se ha constatado la presencia de ciclopia y ausencia parcial de huesos craneofaciales. Estos modelos presentan arcos faringeos con apariencia casi normal al estadio 9.5, y para el 15,5 manifiestan una proboscide, no presentan ojos, nariz, ni estructuras orales fenotipicamente normales. Aunque se considera que tales defectos pueden ser secundarios a defectos del prosencefalo y del mesencefalo (Kauvar et al.).

Se ha estimado con base en los resultados de la coleccion de embriones de Kyoto que ocurre una interferencia molecular o estructural previa al movimiento del campo optico primario antes de la 5a semana de gestacion (Yamada et al.; Shiota & Yamada).

La embriogenesis de la mandibula se inicia a finales de la cuarta semana de gestacion a partir: del cartilago de Meckel del primer arco faringeo, de las celulas de la cresta neural, del endodermo y de la interaccion de varias vias moleculares, como SHH. La senalizacion de SHH secretado por epitelio faringeo en estadios tempranos, permite la supervivencia de los derivados del mesenquima, la diferenciacion y condensacion del cartilago del arco mandibular. En embriones murinos con ausencia de SHH el cartilago de Meckel solo forma un remanente del arco mandibular, sin diferenciarse en las otras estructuras (Melnick et al., 2005; Billmyre & Klingensmith, 2015).

Se ha constatado una mayor severidad fenotipica de las anomalias craneofaciales cuando existe escasa cantidad del mesenquima que circunda al prosencefalo y al perteneciente al proceso frontonasal (Shiota & Yamada).

CONCLUSIONES

La recomendacion ante la presencia de casos con holoprosencefalia, es su estudio por un grupo especializado (morfologos, genetistas, pediatras, neurologos y epidemiologos) ya que esto permitira entender su desarrollo y se podra buscar su asociacion con factores de riesgo, lo cual resalta la importancia de recabar la informacion a traves de la historia clinica completa y de los antecedentes heredofamiliares. La HPE, acompanada de ciclopia y malformaciones de la mandibula comparten algunos aspectos dentro de la embriogenesis, fisiopatologia y los factores de riesgo lo cual determina su fenotipo y severidad, sin embargo las anomalias del esbozo oral y la membrana descritos en el caso no fueron corroborados en la literatura revisada.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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Direccion para correspondencia:

Dora Virginia Chavez Corral

Laboratorio de Embriologia

Facultad de Medicina y Ciencias Biomedicas

Circuito Universitario Campus II

Universidad Autonoma de Chihuahua

Chihuahua

MEXICO

Email: dochavez@uach.mx

dcorral@prodigy.net.mx

Recibido :16-07-2018

Aceptado: 27-11-2018

Hugo Alberto Cervantes-Flores (1); Samuel Bencomo-Loeppky (1); Jorge Arturo Garcia-Rizk (1); Margarita Levario-Carrillo (2); Sandra Alicia Reza-Lopez (2); Martha Elena Loya-Loya3; Luz Helena Sanin (3); Ricardo Fierro-Murga (4) & Dora Virginia Chavez- Corral (2)

(1) Servicio Social de la Facultad de Medicina y Ciencias biomedicas, Universidad Autonoma de Chihuahua, Chihuahua, Chihuahua, Mexico.

(2) Laboratorio de Embriologia de la Facultad de Medicina y Ciencias biomedicas, Universidad Autonoma de Chihuahua, Chihuahua, Chihuahua, Mexico.

(3) Facultad de Odontologia, Universidad Autonoma de Chihuahua, Chihuahua, Chihuahua, Mexico.

(4) Anatomopatologo, Universidad Autonoma de Chihuahua, Chihuahua, Chihuahua, Mexico. Este proyecto fue parcialmente apoyado por la Facultad de Medicina y Ciencias Biomedicas, Universidad Autonoma de Chihuahua, Chihuahua, Chihuahua, Mexico. Proyecto de fortalecimiento de la calidad educativa 2016, clave OP: OP/PFCE-2016-08MSU0017H-05.

Caption: Fig. 1. A. Vista lateral de feto masculino de 12.4-13.2 semanas de gestacion, con evidente afectacion facial: ciclopia con disgnatia. B. Vista frontal, donde se aprecia esbozo oral hipoplasico sin apertura oral, cubierto por una membrana y sin labios.

Caption: Fig. 2. A. Microfotografia de corte histologico sagital, de globo ocular unico, 20x, H-E. Se observa cornea (1), lente (2) y retina (3) unicos. B. Microfotografia de corte histologico transversal de cavidad oral, 20x, H-E. Se aprecia diferenciacion de musculo estriado que corresponde a la lengua (1), hueso y cartilago mandibular del lado izquierdo (2), mesenquima (3), pequena cavidad oral (4).
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Author:Cervantes-Flores, Hugo Alberto; Bencomo-Loeppky, Samuel; Garcia-Rizk, Jorge Arturo; Levario-Carrillo
Publication:International Journal of Morphology
Date:Mar 1, 2019
Words:2693
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