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Seguridad de la ivermectina: toxicidad y reacciones adversas en diversas especies de mamiferos.

Safety of ivermectin: toxicity and adverse reactions in several mammal species

INTRODUCCION

La ivermectina es un antiparasitario eficaz frente a numerosos nematodos, asi como frente a ectoparasitos de diversas especies animales. Este compuesto tiene un amplio margen de seguridad en rumiantes, cerdos y equidos, asi como en la mayor parte de las razas de perros. Este es al menos 10 veces la dosis terapeutica, que oscila entre 6 y 500 [micron]g/kg (0.006-0.5 mg/kg), segun la especie, indicacion y via de administracion (1,2). Sin embargo, su administracion puede dar lugar a efectos toxicos. El objetivo del presente trabajo fue resumir las investigaciones realizadas por otros autores en este campo.

Toxicidad aguda. La toxicidad aguda de este compuesto se ha investigado en diversas especies de animales de laboratorio (3). Los signos de toxicidad fueron semejantes tras la administracion oral e intraperitoneal, tanto en ratones como en ratas, y consistieron en ataxia, temblores y actividad reducida, muriendo los animales entre 1 y 2 dias despues. La ivermectina era mas toxica en ratas jovenes (de 1-2 dias) que en adultos, dado el escaso desarrollo de la barrera hematoencefalica, que permitiria el acceso del compuesto al sistema nervioso central, con la consecuente depresion clinica. Los valores de dosis letal, [DL.sub.50], determinados en este y otros ensayos (4, 5) muestran un amplio margen de seguridad del compuesto (Tabla 1).

Diversos investigadores han relacionado los efectos toxicos del farmaco con su interaccion con la glicoproteina-P, que limitaria su acceso al sistema nervioso central. En este sentido, la ausencia de esta proteina determinaba la acumulacion de la ivermectina en el cerebro de ratones transgenicos (alcanzando concentraciones 94 veces mas elevadas que en los animales en los que esta se expresaba con normalidad), lo que coincidia con una mayor susceptibilidad a los efectos neurotoxicos del compuesto en estos ratones ([DL.sub.50] de 0.6 y 60 mg/kg) (6,7). Por otro lado, en ratones CF-1, se atribuyo el que un 25% de los animales fueran extremadamente susceptibles a estos efectos toxicos a la ausencia de glicoproteina-P en el epitelio intestinal y el endotelio de los capilares cerebrales, tejidos barrera para el acceso a la circulacion sistemica y al sistema nervioso central (8). Asi, los niveles plasmaticos y tisulares del farmaco, 24 horas tras su administracion oral, fueron mayores en dichos ratones (2.5; 33; 7 y 2.9 veces, respectivamente, en plasma, cerebro, testiculos e intestino delgado, ovarios y vesicula biliar) que en los que no manifestaban signos de toxicidad, en los que, ademas, se detectaron elevadas cantidades de esta proteina en los tejidos.

Esta susceptibilidad se deberia a la expresion alterada, unicamente, del gen mdr1a. Asi, en ratones CF-1 de genotipo mdr1a -/-, y que por tanto no expresaban la proteina en las celulas endoteliales cerebrales, dosis orales de 0.3-0.8 mg/kg producian temblores musculares, ataxia y letargia en 2-8 horas, mientras que en ratones con genotipos -/+ y +/+ no se observo neurotoxicidad. Ademas, todos los animales expresaban con normalidad los genes mdr1b y mdr2 (en glandulas adrenales, rinon y utero gestante: mdr1b, e higado: mdr2) (9). Asimismo, las concentraciones cerebrales eran mayores en los animales -/-, y se incrementaban a medida que trascurria el tiempo de la administracion, alcanzando a las 24 horas valores 70 veces superiores a los de ratones +/+, en los que los niveles se habian mantenido estables (10).

En el ganado vacuno se observo que una dosis subcutanea (8 mg/kg de ivermectina formulada en propilenglicol) producia ataxia, fasciculaciones musculares, depresion motora, decubito lateral, bradicardia y midriasis, muriendo uno de los siete animales tratados. Signos identicos fueron descritos en animales que recibieron unicamente el vehiculo, atribuyendose, por tanto, el efecto toxico al vehiculo de la formulacion (11).

De forma similar, tambien se atribuyo al vehiculo la toxicidad, en ovejas que ingirieron ivermectina (8 mg/kg) formulada en propilenglicol y que presentaron ataxia seguida de postracion, dado que los animales que recibieron solo el propilenglicol manifestaron los mismos signos y que no aparecio signo alguno en ovejas tratadas con una formulacion acuosa (12).

Por su parte, ni en cabras (13) ni renos (14) se han observado signos de toxicidad con dosis subcutaneas de 1.6 o 2 mg/kg, respectivamente.

En el cerdo, una dosis subcutanea de 30 mg/kg daba lugar, en 24 horas, a ataxia y letargia, midriasis, postracion y anorexia, mientras que con 15 mg/kg no se produjeron signos de toxicidad (15).

Signos parecidos a los anteriormente citados, se describieron, tras administrar una dosis oral de 2 mg/kg, en caballos (durante dos dias consecutivos) (16) y en una cebra de 3 meses (17): ataxia, depresion y perdida parcial de la vision, recuperandose completamente todos los animales. Recientemente, aunque en este caso a la dosis oral de 0.2 mg/kg, tres caballos mostraron signos de intoxicacion severa al compuesto. Dos de los animales se recuperaron y el tercero fue sacrificado, detectandose elevadas concentraciones de ivermectina en el tejido cerebral (18).

La sobredosificacion y la susceptibilidad en funcion de la raza son las dos causas de toxicidad en perros. Asi, dosis orales de 10 mg/kg daban lugar, en Beagles, a midriasis, ataxia, temblores musculares y muerte en 12-24 horas, calculandose una [DL.sub.50] de 80 mg/kg (3). Otros autores (19) encontraron signos semejantes en un Doberman Pinscher que ingirio 3.5 mg/kg: temblores, decubito lateral y midriasis.

En perros de raza Collie se han observado casos de intoxicacion caracterizados por la aparicion de signos que reflejan la afectacion del sistema nervioso central. Asi, administrando dosis orales de 0.1-2.5 mg/ kg, se comprobo que, con 0.1 mg/kg tres de los catorce perros utilizados desarrollaban signos medios de toxicidad (sialorrea, vomitos, temblores y ataxia), mientras que con 0.2 mg/kg se producian signos severos (temblores que progresaban a debilidad, depresion y coma) en el 50% de los animales. A las dosis de 0.6 y 2.5 mg/kg, solo ensayadas en perros que no habian mostrado signos severos previamente, unicamente en uno de ellos hubo manifestaciones de toxicidad. Los autores clasificaron, por tanto, a los animales como sensibles e insensibles, al manifestar o no signos de toxicidad con la dosis de 0.2 mg/ kg (20).

Inicialmente se descarto que, en esta raza, la toxicidad surgiera de niveles plasmaticos mas elevados en los perros sensibles (21) ya que, con una dosis oral de 0.1 mg/kg, la concentracion plasmatica maxima, el tiempo al que esta se alcanza y el area bajo la curva de niveles plasmaticos eran semejantes en dos lotes de animales: sensibles e insensibles, segun la clasificacion propuesta por Paul et al (20) Tambien se descarto que se debiera a una mayor concentracion de ivermectina libre, al no detectarse diferencias significativas en los porcentajes de farmaco libre -- unido a las proteinas plasmaticas en Collies sensibles e insensibles (22). Estos autores consideraron que estas diferencias podian deberse a otro aspecto de la distribucion del farmaco, en concreto a un paso diferente de la barrera hematoencefalica, cuyo origen podian ser diferencias anatomicas o fisiologicas. Una hipotesis semejante habia sido propuesta previamente por Pulliam et al (23), que detectaron, con una dosis oral de 0.2 mg/kg, mayor cantidad de ivermectina (entre 10 y 100 veces) en el cerebro de aquellos Collie que habian mostrado signos neurologicos, sugiriendo una mayor permeabilidad de la barrera hematoencefalica en estos animales.

Recientemente, se ha atribuido la susceptibilidad extrema de algunos Collies a que carecen de glicoproteina P (24, 25). Estos autores detectaron una mutacion a nivel del cuarto exon del gen que codifica dicha proteina, que da lugar a un defecto en su traduccion. Asi, la secuencia de este gen se correspondia en un 99.9% a la de perros no susceptibles al farmaco, situandose la unica diferencia en la ausencia, en los Collies susceptibles, de cuatro pares de bases en el ADN. Este cambio estructural resulta en la traduccion, en los animales homocigoticos, de un codon stop prematuro, obteniendose asi una proteina de solo un 7.1% de la longitud normal.

En este sentido, ya se han realizado estudios para determinar el porcentaje de Collies que portan el alelo mutante. Asi, en Estados Unidos (26) se comprobo que de los 40 animales estudiados, un 35% (14 perros) eran homocigoticos para el alelo mutante, mientras que un 42% (17 animales) eran heterocigoticos, concluyendo que un elevado porcentaje de Collies podria presentar reacciones adversas a la ivermectina. En Francia (27), los porcentajes hallados para animales homocigoticos y heterocigoticos fueron, respectivamente, 48 y 32%, de un total de 83 Collies.

Aunque los trabajos mas numerosos se han llevado a cabo en Collies, tambien se ha descrito hipersusceptibilidad en otras razas, fundamentalmente perros de pastor. Asi, un Bobtail que ingirio 0.15 mg/kg presento, entre otros signos, decubito lateral, midriasis y nistagmo (28), mientras que en dos Pastores Australianos tratados con 0.15-0.3 mg/kg se observo sialorrea, hipotermia, bradicardia, bradipnea, ausencia de reflejo pupilar y coma (29).

En este sentido, varios autores han determinado, en diversos paises, la frecuencia del alelo mutante en diferentes razas de perros de pastor (30-32), destacando la elevada proporcion de animales que presentaba esta mutacion y la importancia de su conocimiento a la hora de establecer un tratamiento farmacologico en estas razas, por la posibilidad de presentacion de reacciones adversas graves. Asi, en Australia se estudio (32) la frecuencia del alelo mutante en las siguientes razas: Collie (33 animales), Pastor Australiano (17 animales), Border Collie (7 animales) y Shetland (7 animales). Los resultados obtenidos por estos autores se muestran en la tabla 2.

En un estudio realizado el mismo ano en Alemania (30), en el que se uso un numero mucho mas elevado de animales que en los trabajos realizados hasta el momento, se obtuvieron resultados similares. Estos se detallan a continuacion, en la tabla 3.

Otro trabajo, desarrollado en Japon (31), estudio la frecuencia de esta mutacion en ocho razas de perros. Estos autores, ademas del Collie, Pastor Australiano y Shetland, ampliaron las razas de perros investigadas, incluyendo grupos diferentes al de perros de pastor: Golden Retriever y Labrador Retriever (perros cobradores de caza), Dachshund (Teckels) y 2 razas de origen japones: Shih Tzu (perros de compania) y Shiba Inu (perros de trineo). Los porcentajes de animales que presentaban el alelo mutante fue muy elevado en el Collie (58.3% de 12 animales) y el Pastor Australiano (33.3% de 9 animales), siendo de 1.2% en el Shetland (42 animales). En el resto de las razas ensayadas no se encontro este alelo.

Por otra parte, en un estudio desarrollado en Estados Unidos e Inglaterra (33), se obtuvieron los siguientes resultados (Tabla 4).

Si bien los porcentajes calculados son semejantes a los determinados en estudios previos, estos investigadores resaltaron el hecho de haber hallado el gen mutante en las dos razas de perros no pastores que emplearon en su ensayo: Whippet y Silken Windhound (lebreles).

No obstante, hay que tener en cuenta que, en esta especie, el margen de seguridad es amplio ya que la ivermectina se administra mensualmente a la dosis de 0.006 mg/kg, dosis basada en la eficacia frente a Dirofilaria immitis (34) y muy alejada de las anteriormente senaladas.

En cuanto a los gatos, una dosis subcutanea de 0.3 mg/kg causo miosis, ataxia, temblores musculares, debilidad, coma y la muerte, a un animal de 4 meses (35). Signos similares se describieron en dos gatos de un mes, pero tratados con dosis 250 y 125 veces superiores a la terapeutica, asi como en un gato de 2 anos que recibio unas 16 veces la dosis terapeutica por via subcutanea: salivacion, lacrimeo, midriasis, taquipnea, taquicardia y ataxia (36).

Toxicidad subaguda y cronica. En animales de laboratorio, la ingestion diaria de ivermectina durante el periodo de organogenesis en ratones (0.4-0.8 mg/kg), ratas (10 mg/kg) y conejos (3-6 mg/kg), incremento la incidencia de paladar hendido. No obstante, no se la considero embriotoxica dado que la frecuencia de presentacion de anomalias era muy baja (3). En otro estudio (37), la incidencia de paladar hendido determinada tras la administracion oral diaria de 1.5 mg/kg, durante 9 dias, a ratones CF-1 hembras, de un derivado de la ivermectina, fue de 100; 41 y 0%, respectivamente, en fetos con genotipos mdr1a +/- y +/+, lo que reflejaria la importancia de que la glicoproteina-P forme parte de la barrera fetoplacentaria, a la hora de proteger al feto de potenciales teratogenos.

En ratas prenadas tratadas diariamente, a lo largo de 70 dias, con dosis orales de 0.05; 0.1; 0.2; 0.4; 1.2 y 3.6 mg/kg, se comprobo que a partir de 0.4 mg/kg aumentaba la mortalidad de las crias de hasta 10 dias de edad (coincidiendo con el periodo de formacion de la barrera hematoencefalica) y que descendia el peso de los supervivientes en relacion con los neonatos de madres no tratadas. Y se comprobo que esta toxicidad neonatal se producia a traves de la leche y no por la exposicion en el utero (38).

Recientemente, se ha evaluado el efecto de la ivermectina sobre la fertilidad de ratas macho, administrandose, para ello, intraperitonealmente, durante 8 semanas a la dosis semanal de 0.3 mg/kg (39). El compuesto dio lugar a un ligero descenso en el peso de los testiculos, epididimo, vesiculas seminales y prostata, si bien no influia ni en la histomorfologia de dichos organos ni en las caracteristicas del semen. La coadministracion con verapamil, tambien sustrato de la glicoproteina-P, potencio este efecto y, ademas, provoco anomalias histomorfologicas y altero el semen (disminuyendo la motilidad de los espermatozoides y causando alteraciones en su morfologia), lo que se explico en base a una interaccion entre ambos compuestos que habria facilitado el paso de la ivermectina a traves de la barrera hematotesticular.

Tambien en conejos macho se determino que la administracion repetida de la ivermectina originaba una disminucion en el peso de los organos sexuales (40).

La ivermectina no tuvo repercusiones negativas sobre la implantacion ni el desarrollo embrionario y fetal, tras su administracion a una dosis del doble de la terapeutica, repetida bien durante la primera fase de la gestacion bien en el periodo final de la prenez, por via subcutanea a vacas (11), ovejas (12) y cerdas (41), y por via oral a yeguas (42), siendo la descendencia normal en todos los casos, al igual que en perros Beagle que ingirieron dosis dobles de la terapeutica, a intervalos mensuales, durante un total de 8 meses (43).

El antiparasitario tampoco altero el potencial reproductivo de los machos. La administracion subcutanea del doble de la dosis terapeutica no redujo la calidad del semen en toros (11) o cerdos (41), ni afecto a la libido, el peso o la histomorfologia de los testiculos en la primera especie (11). En cuanto a la especie ovina, se indico que la ivermectina reducia la concentracion de espermatozoides y su motilidad (44). Esto contrasta con lo senalado en un ensayo previo (45), en el que con una dosis oral del doble de la terapeutica, repetida 6 veces a intervalos de 21 dias, no hubo cambios ni en la histologia testicular ni en la calidad del semen en machos de raza Merina, de forma similar a lo comprobado en caballos sementales tratados por via oral a la dosis habitual (46).

Finalmente, en monos rhesus adultos que ingirieron, diariamente durante 16 dias, 1.2 mg/kg no se detectaron efectos indeseables, ni tampoco en neonatos que recibieron, durante el mismo tiempo, dosis diarias de 0.1 mg/kg, animales en los que no se encontraron ni anomalias en los parametros hematologicos o bioquimicos ni en la anatomia e histologia de los distintos organos (3).

Reacciones adversas. En el ganado vacuno, el tratamiento con ivermectina en animales infectados por Hypoderma bovis e H. lineatum, provoco, respectivamente, hemorragias en el canal espinal y paresia, asi como esofagitis edematosa, relacionandose dichas reacciones adversas con la muerte de las larvas provocada por el farmaco (47). La incidencia de estas reacciones es muy baja, de un 0.0001%, y se evitaria no tratando a los animales durante la migracion larvaria (1).

Tambien en los caballos se ha descrito la aparicion de edema subcutaneo, sobre todo en la linea ventral media, que se atribuyo a una reaccion de hipersensibilidad a las microfilarias muertas de Onchocerca cervicalis al administrar la ivermectina, resolviendose el edema en 3-4 dias sin terapia adicional (48). En 1984, Karns y Luther (49) senalaron que 366 de 3316 animales desarrollaban reacciones adversas, consistiendo el 91% de ellas en edema de la linea ventral media.

En esta especie, se observaron importantes efectos adversos tras la administracion intramuscular de ivermectina, que fueron achacados a la inyeccion intravenosa accidental o a una hipersensibilidad al excipiente. Se manifestaba la toxicidad con graves reacciones de tipo anafilactico, que podian llegar a ser letales, lo que obligo a retirar la formulacion intramuscular del mercado estadounidense 17 meses despues de su introduccion (15, 50, 51).

En conclusion, aunque la ivermectina es, en lineas generales, un farmaco seguro y bien tolerado, su administracion puede dar lugar a efectos toxicos, bien como consecuencia de la sobredosificacion, bien por hipersusceptibilidad al compuesto. Dado que no hay antidoto especifico y las alternativas se reducen al tratamiento sintomatico, es importante conocer los posibles efectos toxicos derivados de su uso y, mas aun, cuando se emplea en especies distintas, o para indicaciones diferentes, a aquellas en las que esta autorizada.

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[1] Universidad de Leon. Departamento de Ciencias Biomedicas. Area de Farmacologia. Leon. Espana. [2] Matadero GYPISA-Talavera. Talavera de la Reina, Toledo. * Correspondencia: agonc@unileon.es

Recibido: Enero 12 de 2010; Aceptado: Julio 8 de 2010.
Tabla 1. [DL.sub.50] de la ivermectina en distintas
especies de animales de laboratorio.

Autor   Especie      Via de        [DL.sub.50]
                  administracion      (mg/kg)

(3)      Raton         oral             25
                  intraperitoneal       3C
         Rata          oral             SC
                  intraperitoneal       SS
        neonato        oral           02-Mar
                      topica           > 660
        Conejo        topica            +06
(4)      Raton    intraperitoneal       13
(5)      Rata       subcutanea          50

Tabla 2. Genotipos para el gen
MDR1 en distintas razas de
perros en Australia.

RAZA                  GENOTIPO
                (numero de animales)

                  +/+   +/-   -/-

Collie             4    21     8
Pastor             5    6      3
  Australiano
Border Collie      7    0      0
Shetland           4    3      0

Tabla 3. Genotipos para el gen MDR1 en
distintas razas de perros en
Alemania.

RAZA               GENOTIPO (%)     Numero de
                                    animales

                +/+    +/-    -/-

Collie          23.9   43.1   33       578
Shetland        45.7   48.6   5.7      140
Pastor          67.9   25 2   6.9      333
  Australiano
Border Collie   99.1   0.6     C       334
Bobtail         37.5   12.5    C       24
Waller          62.9   37.1    0       62

Tabla 4. Genotipos para el gen MDR1 en
distintas razas de perros en Estados
Unidos e Inglaterra.

RAZA                      GENOTIPO (%)      Numero de
                                            animales

                     + / +   +/-    -/-

Collie                22     46.8   31.2      263
Shetland             84.2    14.7   1.1       190
Pastor Australiano   68.5    29.8   1.7       178
Pastor Australiano   51.8    44.6   3.6       56
(miniatura)
Bobtail              92.7    7 3     0        151
Mc Nab               68.6    28.6   2.8       35
Whippet              32.6    51.7   15.7      89
Silken Windhound     65.5    33.3   1.2       84
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Title Annotation:REVISION DE LITERATURA
Author:Gonzalez-Canga, Aranzazu; Fernandez-Martinez, Nelida; Sahagun-Prieto, Ana; Garcia-Vieitez, Juan; Die
Publication:Revista MVZ (Medicina Veterinaria y Zootecnia)
Article Type:Report
Date:May 1, 2010
Words:4934
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