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SINDROME DE SJOGREN, MAS QUE UN OJO SECO.

Sjogren syndrome, more than a dry eye

Introduccion

Las enfermedades autoinmunes, a lo largo del tiempo han mostrado un importante aumento en la incidencia en comparacion con otras patologias que afectan la salud de la poblacion. Dicha tendencia se puede explicar debido a multiples factores (1), siendo el principal el avance cientifico e investigativo en los campos de la biologia molecular y la inmunologia humana, que brindan nuevos conocimientos dentro de la fisiopatologia, diagnostico, identificacion precoz e intervencion temprana, en aras a la prevencion de complicaciones y secuelas relacionadas con la enfermedad (2,3). El Sindrome de Sjogren primario (SSp) es una exocrinopatia autoinmune cronica (4,5), causada por perdida de la tolerancia central, que genera epitelitis y atrofia acinar debido a infiltrados tipo inflamatorio de celulas predominantemente linfocitarias en glandulas exocrinas y ciertos tejidos extraglandulares (6-8). Estos cambios estructurales junto la migracion leucocitaria generan destruccion del tejido glandular, como consecuencia habra disminucion o ausencia de secreciones, que se conocen como xerostomia y xeroftalmia (1,9,10). Sin embargo no siempre las manifestaciones clinicas son tan especificas, algunos individuos pueden ser asintomaticos en estadios iniciales o pueden manifestarse con alteraciones vaginales, dolores osteomusculares, fatiga, entre muchos mas, haciendo del diagnostico un verdadero reto para el clinico (2).

El SSp es una patologia a la que se le atribuye una alta morbilidad, debido a que impacta de manera importante la salud, la calidad de vida y los ambitos economico, social, laboral y psicoemocional. Por este motivo es fundamental una evaluacion integral del paciente, con un buen ejercicio del clinico en el enfoque de signos y sintomas, diagnosticos diferenciales y tratamiento oportuno (11,12).

Fisiopatologia

Como en la mayoria de enfermedades autoinmunes, las causas del desarrollo del SSp son multifactoriales, esto se debe a la interaccion entre factores extrinsecos e intrinsecos del individuo. Dentro de los factores extrinsecos, el ambiente juega un papel fundamental, mientras que dentro de los factores intrinsecos se encuentran la genetica, la edad y el sexo; siendo este ultimo importante ya que el SSp es 9 veces mas frecuente en mujeres que en hombres (13), lo que lleva al desarrollo de diferentes hipotesis acerca del rol del componente hormonal, considerando el papel de los estrogenos como potentes activadores del sistema inmunologico (14).

Respecto a la genetica, se han identificado alteraciones en multiples genes, en los que se destacan DRW52, DQ A1 0501 y DQ B1 0201, los cuales se asocian a la sintesis de anti-Ro/ SS-A y anti-La/SS-B, los principales anticuerpos desarrollados en esta enfermedad (15-17).

La sobreexpresion de autoanticuerpos los cuales son producidos por la celulas plasmociticas y moleculas inmunoactivadoras, son pilares fundamentales en el desarrollo y evolucion de la enfermedad, quimoquinas como el CXCL13 y CXCL21 y citoquinas como IL-1, IL-4, IL-15, IL-17, IL-21, IL-23, MIP-1b e IFN-a median las respuestas inmunocelulares (18), que originan la quimiotaxis y la accion de celulas linfocitarias y monociticas, llevando a la infiltracion global y difusa sobre el tejido glandular. Estos meca nismos conducen a cambios degenerativos en la arquitectura acinar, que posteriormente se manifiestan como atrofia, hiperplasia ductal, fibrosis e infiltracion de adipocitos (6).

Otro mecanismo que juega un rol importante en el SSp es la sobreexpresion del BAFF (19), una citoquina con capacidad de activar la proliferacion y diferenciacion de los linfocitos B, por la activacion de factores antiapoptoticos, aumentando asi el riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos (5,13).

Se ha documentado ademas que pacientes con SSp pueden tener otras comorbilidades autoinmunes, principalmente Lupus Eritematoso Sistemico (LES), artritis reumatoide (AR) y la enfermedad tiroidea autoinmune (ETA) y en menor porcentaje, esclerosis sistemica (ES), sindrome antifosfolipido (SAF) y esclerosis multiple (EM) (20).

Principales sintomas y complicaciones

Las manifestaciones clinicas del SSp se basan principalmente en la afeccion de las glandulas exocrinas, originando sintomas derivados de la abolicion o disminucion de la secrecion glandular, siendo las principales xerostomia y xeroftalmia, debido al compromiso parotideo y lagrimal, que junto con la hipertrofia parotidea constituyen principales motivos de consulta en los pacientes con SSp (21,22). Como se menciono anteriormente los sintomas pueden ser variables y afectar diferentes tejidos u organos debido a su componente sistemico.

Otro sintoma relacionado con la alteracion en la produccion salivar es la resequedad de las mucosas que pueden dar origen a aftas, ulceracion, disgeusia, disfagia o tos cronica (10), ademas la disminucion en la secrecion de IgA y el aumento del pH, favorecen la colonizacion bacteriana y fungica principalmente por candida albicans, llevando al desarrollo de candidiasis pseudomembranosa o eritematosa (23).

Las manifestaciones extraglandulares son multiples y no menos importantes, como por ejemplo a nivel articular se puede encontrar artralgias e incluso poliartritis no erosiva, principalmente en articulaciones metacarpofalangicas, es importante resaltar que estas manifestaciones pueden preceder o aparecer posteriormente al compromiso glandular (15).

A nivel pulmonar la neumonitis intersticial linfocitica es una forma frecuente de compromiso extraglandular y entre el 5 y 10% de los casos evoluciona a fibrosis pulmonar 24.

La purpura palpable representa la principal manifestacion a nivel vascular y sanguineo, se desarrolla principalmente en miembros inferiores. En pacientes jovenes una pequena proporcion debutan con esta presentacion. Tambien se han reportado nodulos, infartos digitales, ulceras, gangrena y linfopenia (15,25-26).

El compromiso neurologico en el SSp tiene una prevalencia del 2 al 60%, dentro de sus principales manifestaciones se encuentra las polineuropatias sensitivas, mononeuritis multiple, poliradiculopatias, neuropatia autonomica y neuropatias craneales (3,27,28).

Compromiso renal se ha encontrado en la literatura con pocos reportes de casos que definen insuficiencia renal cronica por un compromiso tubulo intersticial (29).

Abordaje desde la salud publica

El Sindrome de Sjogren afecta entre el 0.2 al 3.0% de la poblacion general y siempre debe ser tenida en cuenta por los clinicos como diagnostico diferencial (13) a pesar de no ser la enfermedad reumatologica con mayores tasas de incidencia y prevalencia.

Es importante destacar como impacta esta enfermedad la calidad de vida cuando los sin tomas glandulares se hacen presentes en los pacientes que padecen la enfermedad. Acciones de la vida cotidiana como hablar, deglutir, la distorsion de la imagen corporal debido a la aparicion de caries recurrentes, afectan al paciente. Todo lo anterior tiene explicacion debido la alteracion de la secrecion salivar (13).

Entre las principales manifestaciones extraglandulares que pueden afectar la calidad de vida de los pacientes se encuentran la fatiga persistente, las mialgias que se presentan hasta en un 75% de los pacientes y las artralgias en que se hacen evidentes en un 45%. Estos sintomas si no se tratan adecuadamente pueden incluso incapacitar laboralmente al individuo teniendo impacto directo sobre el componente economico, familiar y psicosocial (13).

Por lo mencionado anteriormente debe hacerse un manejo integral e interdisciplinario desde la medicina general, medicina interna, reumatologia, odontologia, fisioterapia y psicologia, en pro de garantizar al paciente un tratamiento eficaz, que garantice el menor impacto negativo posible de la enfermedad sobre la vida diaria (13).

Genetica en el sindrome de Sjogren

El Sindrome de Sjogren primario es considerado una patologia autoinmune de condicion multifactorial donde la interaccion entre factores ambientales y geneticos juega un papel fundamental. Actualmente existen unos pocos reportes de casos acerca de la concordancia de gemelos monocigoticos en SSp, la cual se encuentra en un rango de 15 - 60%17. Esto es poco preciso debido a la importancia que juegan los factores ambientales, inmunologicos y hormonales (14,17).

Desde el punto de vista genetico, se ha visto relacion con el antigeno leucocitario humano (HLA), el cual determina susceptibilidad en enfermedades autoinmunes. La asociacion de ciertos loci del HLA ha sido reportada en el SSp y otras enfermedades autoinmunes. Los genes del HLA que juegan un papel importante en la susceptibilidad genetica del SSp son los alelos HLA-DR y HLA-DQ. Entre los alelos que representan un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad son DQA1*05:01, DQB1*02:01, y DRB1*03:01; ademas se han descrito tambien otros alelos en el HLA clase ll como protectores para la aparicion de la enfermedad entre ellos DQA1*02:01, DQA1*03:01 y DQB1*05:01 (30).

HLA-DRB1*03:01 Se ha encontrado que contiene la informacion de genes que codifica los antigenos SSA/Ro, SSB/La, mAChR-M3, AF, fundamentales en la patogenesis del SSp (30).

Los genes TAP 1 y TAP 2 que codifica las proteinas TAP, las cuales son las encargadas de transportar los peptidos antes de la presentacion antigenica, se encuentran estrechamente relacionados con la enfermedad. Un estudio japones reporto que el alelo TAP2*bky2 fue asociado a la produccion de anti-Ro en esta poblacion (31). Locus especificos como TAP2 y DQB1 se han encontrado en pacientes colombianos, lo que sugiere la presencia de una region especifica asociada fuertemente a la predisposicion a desarrollar SSp (32).

Ademas se ha determinado que polimorfismos de los genes IRF-5 y STAT 4, ambos implicados en la via del IFN I se asocian a una mayor susceptibilidad genetica para el desarrollo del SSp (33).

Individuos con la predisposicion genetica para enfermedades autoinmunes al entrar en contacto con factores ambientales como agentes infecciosos (34), luz ultravioleta, quimicos, toxicos entre otros, podrian inducir el desarrollo de esta condicion y jugar un rol importante en la patogenesis de estas entidades (35) mediante mecanismos como dano celular directo, mimetismo molecular, propagacion de epitope, entre otras alteraciones a nivel celular y molecular (32).

Sin embargo, la epigenetica que se refiere a los cambios en la expresion genica que no involucra cambios de la secuencia de ADN, representa un nuevo aspecto de inmunidad. El mecanismo epigenetico como la regulacion del ADN por metilacion y la modificacion de histonas, la modulacion de la cromatina y la transcripcion y supresion genica tambien se han visto implicadas. Recientemente se ha asociado esta predisposicion con otros mecanismos epigeneticos como los micro ARN (7,35).

Diagnostico

El Diagnostico del SSp como la mayoria de enfermedades reumatologicas se convierte en un reto para el clinico, debido a sus diversas e inespecificas manifestaciones. El espectro de posibles patologias crece por lo que el diagnostico diferencial se vuelve imperioso, lo que dificulta el diagnostico temprano y certero (11,12).

Lograr detectar el SSp a tiempo es de gran importancia, no solo porque es una patologia comun que se diagnostica a los 50 anos de edad aproximadamente sino que ademas se pueden minimizar las posibles complicaciones que esta enfermedad trae consigo de manera notable (36).

Como en todas las patologias, el diagnostico empieza con la sospecha del clinico mediante el reconocimiento de los sintomas mas sugestivos para el SSp, la xerostomia y xeroftalmia son las principales manifestaciones (6).

La evaluacion diagnostica se enfoca en los organos donde se manifiestan los principales sintomas. Dentro de la evaluacion oftalmologica se incluye la prueba de Schirmer, la cual consiste en introducir un papel absorbente en el saco conjuntival inferior del paciente durante 5 min, la prueba es positiva si la parte humeda del papel mide menos de 5 milimetros despues de 5 minutos. Su positividad confirma la sequedad ocular, mientras que la tincion con Rosa de Bengala o fluoresceina se realiza en pacientes con sequedad dudosa, evaluando la conjuntiva con lampara de hendidura y la tincion correspondiente, lo que pondra de manifiesto si hay o no queratoconjuntivitis punteada, que es caracteristica de la sequedad cronica. En todos los casos se deben excluir otras causas de xeroftalmia (6,8,12).

La demostracion de la xerostomia mediante la medicion del flujo salival y la sialografia no suelen realizarse en la practica clinica diaria (6,12).

Luego de confirmar los sintomas se debe demostrar compromiso inmunologico mediante la positividad de autoanticuerpos como anti-Ro y anti-La (37) y/o mediante la evidencia histologica de infiltrado linfocitario en el tejido glandular, determinado por la biopsia de glandula salival menor (6,7).

Debido a la dificultad en el diagnostico y la poca objetividad que existia respecto a este, se desarrollaron los criterios de clasificacion americano--europeos del SSp (6,7,12,38) expresados en la tabla 1, con los cuales se busca diagnosticar y clasificar esta patologia.

Para confirmar el diagnostico de SSp se requiere contar con 4 de los 6 criterios, incluyendo necesariamente el 5 o 6. Tambien se diagnostica si se cumplen 3 de los 4 criterios objetivos (del 3 al 6).

Se debe excluir otras causas como por ejemplo infecciones por el virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, linfoma, sarcoidosis, enfermedad de injerto contra el huesped y uso reciente de anticolinergicos.

El Sindrome de Sjogren secundario se diagnostica ante la presencia de otra enfermedad autoinmune como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico, etc, con 1 o 2 criterios positivos mas dos criterios objetivos (6,7,12), ver tabla 1.

Tratamiento

El tratamiento del SSp depende de la sintomatologia y del compromiso el cual puede ser glandular o extraglandular. En terminos generales el manejo del SSp tiene tres pilares: medidas generales para evitar la sequedad, estimulantes de secrecion y medidas para la presencia de compromiso sistemico (15).

Entre las medidas generales para evitar la sequedad se recomienda el consumo de abundante liquido preferiblemente frio, ademas de buena higiene oral, evitar farmacos que estimulen la sequedad bucal (atropina, efedrina, antihistaminicos, etc.), ademas de bebidas con pH bajos (Bebidas de cola, tea, cafe), estimular el consumo de goma de mascar, el abandono el tabaco, evitar ambientes aireados o con altas temperaturas, humidificar las mucosas, utilizar gafas oscuras y protector solar, ademas de visitar con frecuencia al odontologo y al ginecologo son medidas generales (2,39).

La estimulacion de la secrecion en las mucosas va a depender del sitio especifico ya sea oral, ocular u otras mucosas (40). Entre Los estimulantes de la secrecion salivar mas utilizados estan los agonistas muscarinicos parasimpaticomimeticos como el Clorhidrato de pilocarpina (41) a una dosis de 2.5 mg cada 8 horas y aumentar 2.5 mg cada 2 semanas hasta 15 [mg.sup.2] y la Cevimelina 30 mg cada 8 horas (2,42). Los sustitutos de secrecion ocular o gotas artificiales son la Mucina, la Formalina, pilocarpina y el Xilito (l2,15,41). Estos sustitutos de secrecion ocular se clasifican en lagrimas artificiales y pomadas hidratantes y su uso se restringe en el dia y en la noche respectivamente (43). En otras mucosas se recomienda lavados periodicos con suero fisiologico para la mucosa nasal y lubricantes antisepticos para controlar la sequedad vaginal (15).

El manejo de las manifestaciones sistemicas depende de los sitios con compromiso y la gravedad manifiesta; por ejemplo si existe compromiso articular el manejo inicial es con antiinflamatorios no esteroideos (AINES), pero si el compromiso persiste los glucocorticoides y antimalaricos estan indicados (12).

De manera general el pilar de tratamiento para las manifestaciones extraarticulares son los glucocorticoides sistemicos y dependiendo de las dosis o la gravedad del compromiso se adicionan medicamentos inmunomoduladores como Metotrexate, Azatioprina, Micofenolato y Ciclofosfamida (12,15).

En la actualidad los medicamentos biologicos se estan estudiando para el tratamiento de SSp, los anti-TNF no han demostrado eficacia para el manejo de esta patologia (11, 44). En cambio los anti CD20 como Rituximab se encaminan a ser una buena alternativa a corto plazo (15,45).

Nuevas alternativas de tratamiento

Debido a la fisiopatologia del SSp, donde la hiperactividad de las celulas B juega un papel crucial en la presentacion de los signos, sintomas y evolucion, el uso de Rituximab, un anticuerpo monoclonal que induce una deplecion de las celulas B debido a su mecanismo de accion basado en la accion contra el antigeno de superficie de celulas B CD20, ha demostrado ser seguro y efectivo (46,47).

En un estudio multicentrico de seguimiento prospectivo en una cohorte de 41 pacientes con SSp se comparo la efectividad y seguridad del Rituximab versus disease-modifying antirheumatic drogas (DMARD), basados en la disminucion del Sjogren's sindrome Disease Activity Index (ESSDAI), donde fue mas significativa en el grupo de pacientes que fueron tratados con el anti-CD20, ademas se observo tambien que este medicamento, reduce el infiltrado glandular, interfiere con la compartimentalizacion de las celulas B/T y la formacion de estructuras linfoides ectopicas y centro germinal en las glandulas salivares menores. En ambos grupos no se observaron efectos adversos (48).

En el protocolo TRACTISS un ensayo clinico aleatorizado doble ciego de terapia anti celulas B en pacientes con SSp, se tomo una cohorte de 110 pacientes en el cual se comparo el uso de Rituximab en un grupo de 55 pacientes contra la infusion de placebo en otro grupo con la misma cantidad de personas, observando una disminucion en el indice de actividad y dano de la enfermedad en los pacientes tratados con el anticuerpo monoclonal (49).

Diferentes estudios se han realizado para identificar si los anti-TNF tienen eficacia en el tratamiento del Sindrome de Sjogren, en la actualidad hay discrepancias al respecto. En un estudio con placebo controlado, con una muestra de 103 pacientes a los cuales se les administro infliximab, no hubo mejoria en los desenlaces primarios y secundarios (44). Los resultados con etanercept se asemejan a los anteriores cuando se realizo estudio placebo controlado con una muestra mucho menor (48).

Un estudio prospectivo que conto con una muestra de 16 pacientes, encontro que el uso de epratuzumab condujo a una mejoria en la fatiga y en la valoracion subjetiva del medico y el paciente (50).

Debido a que todavia estas nuevas alternativas estan en investigacion, queda como labor del medico tratante segun la evidencia de cada medicamento elegir la terapia mas adecuada.

Conflictos de interes: Los autores de esta investigacion declaran no tener conflicto de intereses, en relacion al tema de la presente investigacion.

Fuentes de financiacion: Esta revision de tema se realizo sin financiacion.

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ANDRES DAVID ARANZAZU CEBALLOS [1] *, JERONIMO ESCOBAR RESTREPO [2] *, SERGIO RAMIREZ PULGARIN [3] *

Recibido para publicacion: 09-06-2015--Version corregida: 02-10-2015--Aprobado para publicacion: 10-11-2015

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Archivos de Medicina (Manizales), Volumen 15 No. 2, Julio-Diciembre 2015, ISSN version impresa 1657-320X, ISSN version en linea 2339-3874. Aranzazu Ceballos A.D.; Escobar Restrepo J.; Ramirez Pulgarin S.

[1] * Estudiante de Medicina VIII semestre; Facultad de Medicina; Universidad Pontificia Bolivariana; Sede Escuela Ciencias de la Salud; Calle 78 B No. 72 A 109, Medellin, Colombia. andres.aranzazu@hotmail.com.

[2] * Estudiante de Medicina VII semestre; Facultad de Medicina; Universidad Pontificia Bolivariana; Sede Escuela Ciencias de la Salud; Calle 78 B No. 72 A 109, Medellin, Colombia. jeroescobar326@hotmail.com

[3] * Estudiante de Medicina VIII semestre; Facultad de Medicina; Universidad Pontificia Bolivariana; Sede Escuela Ciencias de la Salud; Calle 78 B No. 72 A 109, Medellin, Colombia. serapu_17@yahoo.com
Tabla 1. Criterios Clasificatorios Americano-Europeos
2002

1. Sintomas orales (al menos 1 respuesta positiva)

* Sensacion de boca seca por mas de 3 meses

* Parotidomegalia recurrente

* Necesidad constante de ingerir liquidos

2. Sintomas oculares (al menos 1 respuesta positiva)

* Sensacion de ojo seco por mas de 3 meses

* Sensacion de arena en el ojo recurrentemente

* Uso de lagrimas artificiales mas de 3 veces dia_

3. Signos oculares

* Prueba de Schirmer positiva

* Puntuacion de 4 o mas en la tincion con Rosa de Bengala

4. Alteracion de glandulas salivales

* Gammagrafia parotidea con deficit difuso de captacion
(grados 3-4)

* Sialografia con alteraciones difusas ductales y acinares

* Flujo salival sin estimular de 1,5 ml o menos en 15
minutos

5. Histopatologia

* Biopsia salival grado 3 - 4 de la clasificacion de
Chisholm y Mason

6. Inmunologia (al menos 1 positiva)

* Anti-Ro/SS-A

* Anti-La/SS-B
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Title Annotation:Revision de Tema
Author:Aranzazu Ceballos, Andres David; Escobar Restrepo, Jeronimo; Ramirez Pulgarin, Sergio
Publication:Archivos de Medicina
Article Type:Report
Date:Jul 1, 2015
Words:5007
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