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Resistencia a los antibacterianos en America Latina: consecuencias para la infectologia.

Antibacterial drug resistance in Latin America: consequences for infectious disease control

La capacidad de las bacterias de eludir la accion antibacteriana es inagotable, al igual que las posibilidades de que surjan mutaciones o nuevos mecanismos de transferencia de resistencia. La industria farmaceutica ha visto casi agotada su capacidad de introducir nuevos farmacos antibacterianos por los altos costos de investigacion y la escasa recuperacion de la inversion (1-3).

A continuacion se analizara la resistencia a los antimicrobianos entre bacterias de importancia clinica en tres partes:

1) bacterias grampositivas, 2) bacilos gramnegativos: enterobacterias y 3) bacilos gramnegativos no fermentadores.

BACTERIAS GRAMPOSITIVAS

Las bacterias grampositivas que producen infecciones humanas frecuentes son, en su mayoria, cocos: estafilococos, estreptococos (incluidos neumococos) y enterococos, tanto en el medio comunitario como en el nosocomial. En los Estados Unidos de America, el proyecto de vigilancia de agentes patogenos de importancia epidemiologica (SCOPE, por su sigla en ingles) indica que 60% de las bacteriemias nosocomiales son causadas por cocos grampositivos (2) aerobios o facultativos. Los datos del Sistema Informatico de Resistencia (SIR), Programa Argentino de Resistencia a Antibacterianos de la Sociedad Argentina de Bacteriologia Clinica (SADEBAC), son semejantes (4). Los datos de la encuesta de la Asociacion Panamericana de Infectologia (API) tambien coinciden para toda America Latina (5). Un cambio universal notable es que el primer lugar entre los agentes causantes de bacteriemias por cocos grampositivos lo ocupan los estafilococos coagulasa negativos (en su mayoria cepas de Staphylococcus epidermidis), seguidos por las cepas de Staphylococcus aureus y, con menor frecuencia en America Latina, enterococos, que son un problema grave en los Estados Unidos por el aumento de la prevalencia de cepas de Enterococcus faecium resistente a vancomicina. Este problema ha aumentado en America Latina en anos recientes.

Staphylococcus aureus

En la actualidad todos los aislados de S. aureus de origen hospitalario y mas de 85% de los de origen comunitario son resistentes a la penicilina. Esto se debe a la adquisicion de genes que codifican enzimas que inactivan la penicilina e impiden al agente antibacteriano bloquear la sintesis de la pared celular, al no poder unirse a las proteinas ligadoras de penicilina (PBP) que dirigen el entrecruzamiento de los componentes (glucidos y peptidos) de la pared celular. Estas enzimas, penicilinasas, se descubrieron poco tiempo despues de la introduccion de la penicilina en la clinica durante la Segunda Guerra Mundial y hoy se las conoce como betalactamasas (6). Los derivados de la penicilina que se incorporaron a partir de la decada de 1950 (aminopenicilinas y luego ureidopenicilinas [piperacilina] y carboxipenicilinas [ticarcilina]) son tambien afectados por esta enzima.

La meticilina y otras penicilinas resistentes a la penicilinasa (oxacilina, di cloxacilina, nafcilina), introducidas entre 1955 y 1960, son moleculas voluminosas que no permiten que el anillo betalactamico se abra. Parecia ser la solucion al problema hospitalario creciente que planteaba entonces la penicilinasa. No obstante, a inicios de la decada de 1960, aparecieron los aislados de S. aureus resistentes a meticilina (SARM). En un principio, solo se trataba de aislamientos hospitalarios (SARM-HA), pero tambien se han descrito en la comunidad: (SARM-AC), si bien difieren en su origen y caracteristicas. La resistencia a meticilina se debe a la expresion de un gen cromosomico denominado mecA que codifica la sintesis de una proteina ligadora de penicilina llamada PBP2a, que no se encuentra en aislamientos de estafilococos sensibles a la meticilina, es capaz de reemplazar en sus funciones a otras PBP y tiene poca afinidad a todos los antibioticos betalactamicos. Este gen mecA es portado en un elemento genetico movil denominado casete cromosomico estafilococico (SCC mec). Existen seis tipos de este gen, que se denominan I a VI, y se diferencian por su tamano molecular y por la presencia de factores determinantes de resistencia adicionales a otros agentes antibacterianos.

Staphylococcus aureus resistente a meticilina -- hospitalario. Los aislados SARMAH son generalmente multirresistentes y tienen factores determinantes de resistencia a las fluoroquinolonas, aminoglucosidos, macrolidos, cetolidos, azalidos, clindamicina y tetraciclinas clasicas. Su resistencia a ciprofloxacina aumento notablemente en los ultimos cinco anos. En 2005 en la Argentina, de acuerdo al SIR de SADEBAC, 51% de los aislados de S. aureus provenientes de pacientes hospitalizados fueron resistentes a ciprofloxacina (4). La resistencia a otras fluoroquinolonas (levofloxacina o moxifloxacina) puede ser algo menor, pero estos antimicrobianos no ofrecen seguridad frente a aislados de S. aureus resistentes a meticilina. Los glucopeptidos (vancomicina, teicoplanina) fueron la unica solucion a la resistencia a meticilina durante muchos anos, pero, a mediados de la decada de 1990, surgieron aislados con sensibilidad disminuida a vancomicina (CIM 8 mg/l). En los Estados Unidos tales aislados son considerados de resistencia intermedia (en Europa son considerados resistentes) por lo que se denominaron VISA (vancomycin intermediate S. aureus) o GISA (glycopeptide intermediate S. aureus); su resistencia se relaciona con el uso intensivo de vancomicina por periodos largos (de 25 dias a 18 semanas). Los metodos para clasificar un aislado como GISA o hetero-GISA no son de facil aplicacion en la practica cotidiana del laboratorio clinico. Estas cepas hetero-GISA, de composicion heterogenea, pueden informarse como sensibles, pero durante el tratamiento puede surgir la poblacion resistente y llevar al fracaso terapeutico. El metodo de difusion (discos o tabletas) no permite detectar estos aislados adecuadamente, si bien puede sospecharse la resistencia con inoculos altos o incubacion prolongada.

Durante la ultima decada, en los Estados Unidos se han detectado seis aislados resistentes a vancomicina (CIM [mayor que o igual a] 64 mg/l). El mecanismo de resistencia se relaciona con la incorporacion mediante un transposon del gen VanA (vease la seccion sobre enterococos mas adelante) que codifica la resistencia de los enterococos a la vancomicina.

La resistencia de cepas hospitalarias de S. aureus es generalmente debida a pocos clones esparcidos en un area geografica muy amplia. En los Estados Unidos, en 1999 se identificaron 11 clones causantes de la mayoria de las infecciones por S. aureus y se calcula que solo cinco serian la causa de la mayoria de los aislados resistentes a meticilina en Europa y America (7). En la Argentina y Chile actualmente predomina solo un clon diseminado en todo el territorio, el denominado clon cordobes, porque sus caracteristicas fueron inicialmente descritas por microbiologos cordobeses y chilenos (8). Se caracteriza por su sensibilidad casi permanente a rifampicina y trimetoprima/sulfametoxazol.

Staphylococcus aureus resistente a meticilina -- comunitario. A partir de mediados del decenio de 1980, aparecieron en diferentes paises cepas de S. aureus resistentes a meticilina adquiridas en la comunidad por pacientes que no habian tenido hospitalizaciones previas ni tenian los factores de riesgo caracteristicos de los pacientes hospitalizados (9). Estos aislados se localizan con frecuencia en infecciones de piel y partes blandas, particularmente en ninos y adolescentes. Suelen presentarse brotes en personas que conviven cercanamente en grupos (por ejemplo, soldados). En ocasiones pueden dar lugar a infecciones graves que requieren hospitalizacion, con cuadros de sepsis, neumonia o necrosis pulmonar (10).

Hasta 93% de los aislados de S. aureus adquiridos en la comunidad producen leucocidina de Panton-Valentine (11), que es una exotoxina que provoca la destruccion rapida de los leucocitos polimorfonucleares. Recientemente se ha comprobado que estas cepas tambien producen otras exotoxinas. Por otra parte, los aislados de SARM de la comunidad presentan una velocidad de duplicacion inusual (cada 20 minutos), que determina que las infecciones que provocan ocurran con inoculos altos que requieren la evacuacion, ya que, de lo contrario, los tratamientos antibacterianos no son exitosos.

Como se ha mencionado, la resistencia de las cepas SARM a todos los antibioticos betalactamicos se debe a la presencia del gen mecA, que codifica la sintesis de la PBP2a, y es portado en el casete cromosomico estafilococico (SCC mec). De los seis tipos de este gen (I a VI), el SCC mec IV es mas pequeno ([menor que o igual a] 20 kb) y es caracteristico de las cepas SARMCA que no presentan genes codificadores de resistencia acompanante (7). Por lo tanto, estas cepas son resistentes a todos los antibioticos betalactamicos, pero conservan la sensibilidad a otros antibacterianos, como aminoglucosidos, fluoroquinolonas, clindamicina y tetraciclinas. La diseminacion rapida de las cepas SAMR de la comunidad se ha atribuido al hecho de que su tamano pequeno les permitiria incorporarse a la cabeza de un bacteriofago y asi transferirse entre cepas de distintos clones por transduccion (7, 12).

Resistencia de estafilococos a las fluoroquinolonas. El mecanismo basico de resistencia a las fluroquinolonas es el bloqueo de los dos sitios diana: ADN-girasa (gen gyr A-B) y topoisomerasa IV (gen par C y par E). Ambas enzimas actuan conjuntamente en la replicacion, transcripcion, recombinacion y reparacion del ADN. Las quinolonas bloquean ambas funciones formando un complejo enzima-ADN quinolona. En las bacterias grampositivas, la topoisomerasa IV causa la mayor parte de las mutaciones presentes en una region del cromosoma denominada region cromosomica determinante de la resistencia. En las cepas de S. aureus, la primera mutacion que determina CIM intermedias o resistentes ocurre en el gen par C. Una mutacion adicional en el gen gyr A o par E determina resistencia elevada y ello ocurre con mas frecuencia en los aislados de SAMR hospitalarios. La proporcion de aislados hospitalarios resistentes a ciprofloxacina puede llegar hasta 90% (13).

Zhao y Drlica (14) introdujeron un concepto interesante aplicable a las bacterias que presentan resistencia a los antibacterianos por acumulacion de eventos de mutacion, como es el caso de la resistencia a las fluoroquinolonas. Cuando se siembra en un medio con agar un inoculo bacteriano alto (por ejemplo, [10.sup.10]) en placas con distintas concentraciones mayores que la CIM de una quinolona y se cuentan los aislados sobrevivientes al cabo de tres dias, se comprueba que existe una concentracion de antibacteriano que permite la supervivencia, y que recien a determinada concentracion no se observan sobrevivientes. La concentracion mas baja a la cual no se observan mutantes sobrevivientes se denomina concentracion preventiva de mutantes. La concentracion de quinolonas a la que sobreviven las mutaciones se encuentra entre la CIM y la concentracion preventiva de mutantes. Por tanto, lo ideal es una dosificacion que permita exceder por el menor tiempo posible esta concentracion preventiva: "las fluoroquinolonas deben darse en altas dosis y por el menor tiempo posible" (15).

Nuevos antimicrobianos para el tratamiento de infecciones por cepas de Staphylococcus aureus resistente a meticilina.

Ademas de la vancomicina y teicoplanina, se ha incorporado linezolid, que es un antibiotico totalmente sintetico confeccionado a medida para estas infecciones. Presenta un mecanismo de accion novedoso mediante el cual interfiere en la sintesis de proteinas a nivel ribosomico en el inicio, e impide la incorporacion del primer t-ARN-AA o sea la formilmetionina. En varios paises se han detectado aislados resistentes debido a mutaciones puntuales en el r-ARN-23S, que estan alejadas del sitio de incorporacion del linezolid. La aparicion de aislados resistentes siempre ha coincidido con casos de tratamientos muy prolongados. Algunos estudios han mostrado que el linezolid es mejor que la vancomicina para el tratamiento de infecciones estafilococicas (16).

Actualmente se encuentran en fase tres de investigacion clinica varios farmacos antiestafilococicos, tales como la dalbavancina, que es un glucopeptido semisintetico parenteral con el mismo mecanismo de accion que la vancomicina y teicoplanina, pero con actividad bactericida (CIM 0,5 a 2 mg/l). Su caracteristica relevante es una larga vida media que permite administrar una sola dosis semanal (17). La daptomicina es un lipopeptido ciclico, tambien bactericida, con un mecanismo unico por medio del cual altera la membrana citoplasmatica en presencia de concentraciones fisiologicas de cation calcio. Por ello, no presenta resistencia cruzada con los glucopeptidos. Se han publicado casos de fracaso de tratamiento en estudios de fase tres en casos de tromboflebitis septica y osteomielitis (18), por lo que debe observarse cuidadosamente su eficacia in vitro; no puede usarse para tratar neumonias, porque el surfactante pulmonar lo inactiva. El ceftobiprol es una cefalosporina de cuarta generacion, semisintetica, oral, con alta afinidad por la PBP 2a de las cepas de SAMR (19). Los estudios clinicos son, al momento de escribir esta revision, todavia preliminares.

Estreptococos

Streptococcus pneumoniae. La resistencia o, preferiblemente, la sensibilidad disminuida a la penicilina (CIM > 0,1 mg/l) en esta especie continua en aumento; asimismo, la resistencia a las cefalosporinas de segunda y tercera generacion ha aumentado en varias zonas geograficas. No obstante, lo mas preocupante es que la mortalidad atribuible a infecciones por neumococos se mantiene, y es independiente de la sensibilidad a la penicilina (20, 21). Sudamerica es una de las regiones mas perjudicadas por la resistencia a la penicilina, segun los datos de la vigilancia epidemiologica del grupo SIREVA coordinado por la Organizacion Panamericana de la Salud (22). Por otra parte, esta resistencia afecta las infecciones invasivas y del sistema nervioso central (meningitis) (15), pero no las respiratorias. Pallares y colaboradores confirmaron que las neumonias neumococicas, al igual que la otitis media aguda y la sinusitis aguda, por aislados con CIM [menor que o igual a] 2 mg/l a penicilina pueden tratarse adecuadamente con dosis de 200 000 U/kg/d o dosis relacionadas de aminopenicilinas (21).

El grado de resistencia difiere considerablemente entre clones y corresponde a diferentes serotipos (22-24). Segun el tipo de PBP modificado, pueden existir aislados resistentes a penicilina pero sensibles a cefotaxima/ceftriaxona, resistentes a ambos y aun, si bien infrecuentemente, resistentes a las cefalosporinas y sensibles a penicilina (cambios en PBP1 A y 2 X) (20).

La resistencia cruzada entre penicilina y trimetoprima/sulfametoxazol, tetraciclina, cloranfenicol y eritromicina y la resistencia a los macrolidos observada en muchos clones es notable. Por medio de la prueba de Seppala (prueba D) de acercamiento de tabletas de clindamicina y eritromicina se puede detectar el factor determinante genetico erm AM, que proporciona resistencia constitutiva a macrolidos, lincosamidas, azalidos y estreptograminas y, excepcionalmente, a los cetolidos (25). No se ha detectado o es muy rara la resistencia inducible en neumococos, aunque suele ser frecuente la presencia del gen mef E que codifica eflujo que no perjudica a las lincosamidas.

Si bien se ha detectado un incremento de aislados que codifican sintesis de gyr A y parC (vease la seccion sobre estafilococos) ello resulta en resistencia a ciprofloxacina pero no a levofloxacina cuando se emplean dosis de 750 mg/d.

Estreptococos betahemoliticos. Las cepas de Streptococcus pyogenes (Grupo A de Lancefield) mantienen sensibilidad total a la penicilina. En cambio, la eficacia de macrolidos y azalidos se ve perjudicada por los mecanismos de resistencia a macrolidos-lincosamida-estreptogramina b (MLSB) constitutiva o inducible y por eflujo, lo que dificulta su uso empirico.

En el caso de cepas de Streptococcus agalactiae (estreptococo betahemolitico del grupo B) debe tomarse en cuenta que, si bien no se han aislado cepas plenamente resistentes a penicilina, si surgen con cierta frecuencia aislados tolerantes, en los que la penicilina tiene accion bacteriostatica pero no bactericida. Esto es de suma importancia para el tratamiento de la meningitis y la sepsis neonatal. Tambien es muy importante conocer la CIM y la concentracion bactericida minima (CBM) del aislado, aunque esta determinacion no esta siempre al alcance de los laboratorios clinicos. Por ello, en las meningitis neonatales debidas a S. agalactiae (o a enterococos), el tratamiento empirico inicial debe consistir en penicilina o ampicilina asociada a gentamicina, al igual que en los cuadros de sepsis. Debe prestarse especial cuidado al empleo de macrolidos, azalidos o clindamicina en el tratamiento de infecciones por S. agalactiae, ya que la resistencia por metilasa o eflujo se da con cierta frecuencia. La prueba D es imprescindible.

Estreptococos del grupo viridans. Este grupo de microorganismos tiene trascendencia clinica debido a que puede causar endocarditis infecciosa y sepsis en pacientes con neutropenia tras quimioterapia. Existen aislados con resistencia a penicilina (CIM [mayor que o igual a] 2 mg/l); frecuentemente, los aislados de Streptococcus sanguis y Streptococcus mitis son tolerantes y requieren el auxilio de gentamicina o estreptomicina, para lo cual es necesario saber si los aislados presentan resistencia de alto nivel por enzimas que desactivan la gentamicina o por interaccion ribosomica con estreptomicina. En estos casos, la determinacion de la sensibilidad a penicilina debe efectuarse por metodos de dilucion (CIM y CBM) y no por difusion (discos); en cambio, es valido determinar la resistencia de alto nivel a los aminoglucosidos por difusion. Finalmente, todos los aislados de estreptococos del grupo viridans hasta ahora estudiados han resultado sensibles a ceftriaxona.

Enterococos

Hoy en dia, no se puede admitir la informacion del laboratorio que no especifica la especie (Enterococcus spp.), ya que una de las diferencias mas relevantes entre las especies de este genero es, justamente, la sensibilidad a los antibacterianos. A partir de la decada de 1980, ocurrieron dos hechos relevantes: 1) aumento la incidencia de infecciones por Enterococcus faecium en Europa y los Estados Unidos (26) y 2) aparecieron aislados de E. faecium y, en menor medida, de Enterococcus faecalis resistentes a la vancomicina y, con menos frecuencia, a la teicoplanina. La mayor parte de los aislados resistentes a ambos farmacos corresponde a la especie E. faecium.

La resistencia a vancomicina es mediada por numerosos componentes geneticos, de los cuales van A y van B codifican la expresion genetica de la resistencia, ya que determinan el sitio diana de accion de los glucopeptidos (27, 28).

La frecuencia de la resistencia a vancomicina en los Estados Unidos (25% a 30%) es mucho mayor que en la Argentina, donde en 2005 fue de menos de 5%, similar a la de otros paises de Sudamerica (5). Se ha sugerido que la resistencia a glucopeptidos se origino en Europa debido al empleo de avoparcina para el engorde de animales, y que ese clon se traslado a los Estados Unidos donde fue seleccionado en el medio hospitalario por el uso excesivo de metronidazol, ceftriaxona, ticarcilina/clavulanato o clindamicina (7).

En Sudamerica, la incidencia de enterococos resistentes a glucopeptidos es menor y hay varias opciones para su tratamiento, como linezolid, tigeciclina o, en el caso de infecciones urinarias, nitrofuranos.

Otras causas de resistencia de las bacterias grampositivas a los antibacterianos

Biopeliculas. La primera etapa de una invasion bacteriana es la adherencia a celulas del huesped donde, si la bacteria produce sustancias mucoides en su superficie (exopolisacaridos, mucoproteinas, etc.), puede formar una biopelicula en la que se multiplican y acumulan las bacterias, pero quedan aisladas de los metodos defensivos naturales (fagocitos, anticuerpos, otros) o impiden el contacto entre el antibiotico y la bacteria. Esto sucede en casos de infecciones tales como endocarditis, osteomielitis, infecciones relacionadas con elementos protesicos o invasivos. De este modo, las bacterias evaden la accion de los antibacterianos y pueden renovar la infeccion dando la falsa impresion clinica de que ha ocurrido seleccion de resistencia.

Variantes de colonias pequenas. En la poblacion bacteriana (por ejemplo, S. aureus) pueden existir celulas que tienen defectos en el transporte de electrones y forman colonias enanas. Si los bacteriologos no toman los recaudos necesarios, como el uso de lupa, esas colonias pueden pasar desapercibidas. Estos microorganismos suelen ser persistentes y recurrentes y dar la sensacion de falsa resistencia (29).

RESISTENCIA DE BACILOS GRAMNEGATIVOS: ENTEROBACTERIAS

La resistencia de las bacterias gramnegativas de importancia clinica a los antibacterianos se presenta fundamentalmente en la familia Entobacteriaceae y en bacilos gramnegativos no fermenta dores (BGNNF).

Enterobacteriaceae

En esta familia, las especies Escherichia coli y Proteus mirabilis son las mas frecuentes como causa de infecciones urinarias, tanto en la comunidad como en el hospital. Las cepas de Klebsiella spp. y Enterobacter spp. son agentes etiologicos importantes en casos de neumonia, y todas las enterobacterias estan implicadas en infecciones intraabdominales y bacteriemias. Las bacterias de los generos Salmonella spp., Shigella spp. y E. coli pueden producir gastroenteritis. Las causas de resistencia son multiples.

La resistencia a betalactamicos puede ocurrir por impermeabilidad, alteracion de las PBP, eflujo y produccion de betalactamasas. No hay duda de que este ultimo mecanismo es el de mayor importancia clinica. Los betalactamicos actuan uniendose covalentemente a las PBP localizadas sobre la membrana citoplasmatica, por lo que no requieren atravesarla ni penetrar en el citoplasma bacteriano. Las PBP son las enzimas (transpeptidasas, carboxipeptidasas, endopeptidasas) encargadas del ensamble de la matriz rigida que forma la pared celular bacteriana, es decir, el peptidoglicano. Los betalactamicos son bactericidas lentos que solo actuan en la fase de division celular. Este es un aspecto trascendente en la practica clinica, ya que la resistencia a los betalactamicos puede deberse a que las bacterias se encuentran en fase de reposo, como sucede en las vegetaciones cardiacas, secuestros oseos o bien cuando estan localizadas intracelularmente (17).

Con respecto a la disminucion de la permeabilidad de la pared celular, las bacterias gramnegativas poseen, a diferencia de las grampositivas, una membrana externa por encima del peptidoglicano. La mayoria de los betalactamicos son hidrofilos y de tamano molecular inferior a 600 D, por lo que atraviesan la membrana externa de las bacterias gram-negativas a traves de canales proteicos o porinas. Si la molecula no es hidrofila, como la penicilina, no puede atravesar la membrana externa de las enterobacterias; la incapacidad de penetracion tambien puede deberse a que la molecula es demasiado voluminosa y no puede introducirse en las porinas, como sucede con la oxacilina, cloxacilina, meticilina o nafcilina. Es posible tambien que las porinas, debido a mutaciones cromosomicas, no se sinteticen o bien produzcan porinas alteradas, en cuyo caso el farmaco betalactamico no podra atravesar la membrana externa o lo hara en concentraciones disminuidas, inadecuadas para bloquear las PBP. En las enterobacterias, las mutantes porinicas suelen sumarse al mecanismo de produccion de betalactamasas y aumentar las CIM.

En cuanto a la modificacion de las PBP, si bien se ha descrito la disminucion de sensibilidad a betalactamicos en enterobacterias por la perdida de afinidad de estas proteinas, este mecanismo no tiene la relevancia que hemos mencionado para las bacterias grampositivas.

El mecanismo de eflujo consiste en bombas de expulsion de antibacterianos que son parecidas a las porinas, pero funcionan en sentido inverso (en lugar de permitir la entrada, expulsan el farmaco antibacteriano) y estan encadenadas desde la membrana citoplasmatica al espacio periplasmico y de alli a la membrana externa. Mediante estas bombas de eflujo las bacterias eliminan desechos, conjuntamente con algunos antibacterianos. Al igual que con las PBP, este mecanismo puede sumarse a la produccion de betalactamasas y elevan las CIM.

Betalactamasas

Betalactamasas de espectro ampliado (BLEA). Las betalactamasas rompen el puente amida del anillo betalactamico, con lo que el antibacteriano no puede unirse a las PBP, y no se produce el impedimento de la sintesis de la pared celular (29). Las primeras betalactamasas reconocidas fueron las penicilinasas, que no afectan a los microorganismos gramnegativos. Luego de la introduccion de la ampicilina en los inicios del decenio de 1960, se describio una betalactamasa que la hidrolizaba, que se denomino betalactamasa TEM-1 (30). Posteriormente, se descubrio una enzima relacionada, la TEM-2. Ambas enzimas son de codificacion plasmidica y transferibles a otras bacterias por conjugacion, lo que explico su rapida dispersion. En aislados de Klebsiella pneumoniae se encontro otro tipo de betalactamasa denominado SHV-1, que si bien inicialmente fue cromosomica, hoy en dia es codificada generalmente en plasmidos transferibles. Estas betalactamasas son capaces de hidrolizar a las aminopenicilinas y frecuentemente, pero no siempre, a los antibacterianos descubiertos posteriormente, como las cefalosporinas de primera generacion, carboxipenicilinas y ureidopenicilinas. Dado que estas betalactamasas ampliaban el espectro de hidrolisis de la penicilinasa, se las denomino betalactamasas de espectro ampliado (BLEA). Pronto se comprobo que los inhibidores de betalactamasas, como el clavulanato, sulbactam y tazobactam, eran capaces de unirse irreversiblemente a las BLEA. Sin embargo, las BLEA no afectan a las oximinocefalosporinas de tercera y cuarta generacion. Las BLEA son casi siempre de codificacion plasmidica y transferibles a otras bacterias por conjugacion.

Betalactamasas de espectro extendido (BLEE). En 1983, Knothe y Shah (31) aislaron una cepa de Klebsiella ozaenae resistente a cefotaxima; la enzima tenia propiedades relacionadas con la BLEA SHV-1. Esta nueva betalactamasa fue denominada SHV-2 (32). Posteriormente, surgio una serie de nuevas betalactamasas capaces de hidrolizar las cefalosporinas de tercera y cuarta generacion y los monobactames, pero no los carbapenemes ni cefamicinas, que eran inhibidos por el clavulanato. Como se extendio el espectro de la hidrolisis con respecto a las BLEA, fueron denominadas betalactamasas de espectro extendido (BLEE). Hoy en dia se conocen mas de 140 BLEE diferentes de la familia TEM, que generalmente tienen mayor actividad sobre la ceftazidima que sobre la cefotaxima y prevalecen en los Estados Unidos y Europa. Hay mas de 50 BLEE de tipo SHV, que tienen efecto similar sobre la cefotaxima y la ceftazidima y son de distribucion universal, y un nuevo grupo que prevalecio en Sudamerica y Europa del Este, las BLEE CTX-M (32), cuya designacion se refiere a su efecto particular sobre la cefotaxima y la ceftriaxona. Ya se conocen cerca de 40 BLEE CTX-M. En America Latina, la proporcion de cepas de K. pneumoniae productoras de BLEE es de mas 40% del total de las cepas de K. pneumoniae aisladas (5). La recuperacion de aislados productores de BLEE empezo a aumentar en el decenio de 1990 y coincidio con el uso extendido de ceftriaxona (33, 34). La mayor seleccion que ejerce la ceftriaxona en relacion con otras cefalosporinas de tercera y cuarta generacion y piperacilina + tazobactam, se debe a su excrecion biliar. La ciprofloxacina, tambien de uso generalizado en el medio hospitalario, es una selectora importante de aislados productores de BLEE (35). En un estudio internacional, 36,4% de los pacientes que recibieron una quinolona para el tratamiento de infecciones por K. pneumoniae BLEE murieron en un plazo de 14 dias (36, 37). Probablemente, estas bacterias sean causa de la reciente aparicion de brotes por enterobacterias productoras de BLEE en la comunidad, en su mayoria infecciones urinarias y debidas a BLEE del tipo CTX-M (resistentes a ceftriaxona y ciprofloxacina). Debe prestarse atencion a la aparicion en America Latina de aislados de Salmonella spp., Shigella spp., E. coli elaboradores de toxina Shiga y de Vibrio cholerae productores de BLEE (33).

Las infecciones debidas a bacterias productoras de BLEE pueden tratarse con carbapenemes, fosfomicina o tigeciclina y, eventualmente, con colistina. Aunque estas bacterias tengan sensibilidad aparente a cefoxitina, no debe emplearse este antibiotico, ya que selecciona rapidamente mutantes deficientes en porinas (33). No se debe utilizar ninguna cefalosporina, monobactam ni penicilina con inhibidores de las betalactamasas aunque se informe sensibilidad, debido a la seleccion de aislados con CIM elevadas por el efecto inoculo (33, 35-39). Similarmente y debido a la coexpresion de resistencia, particularmente por los megaplasmidos que codifican CTX-M que conllevan resistencia a aminoglucosidos, cloranfenicol, tetraciclinas clasicas o trimetoprima/sulfametoxazol, debe evitarse el uso de estos antibioticos. Ya mencionamos los inconvenientes de las quinolonas. Ni la tigeciclina ni la colistina tienen actividad contra las bacterias de la tribu Proteae.

Betalactamasas cromosomicas AmpC. Otro tipo de betalactamasas son las serinoenzimas de clase C, que se codifican cromosomicamente y, en forma generalmente inducible, las betalactamasas denominadas AmpC. Estas enzimas son elaboradas por cepas de Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella spp., Providencia spp. y Serratia spp., entre las enterobacterias. El genero que tiene mayor significacion clinica entre los mencionados es Enterobacter spp., particularmente E. cloacae. Cuando estas bacterias se exponen a betalactamicos se induce su expresion, con la consiguiente resistencia a cefalosporinas de tercera generacion. Lo mas importante es que pueden originarse las llamadas mutantes derreprimidas con hiperproduccion de AmpC. En los Estados Unidos la incidencia de Enterobacter spp. es mas alta que en varios paises de America Latina. En un estudio se observo hiperproduccion de AmpC en 20% de los pacientes con bacteriemia por cepas de Enterobacter spp. tratados con ceftriaxona o ceftazidima (39). A diferencia de los clasicos productores de BLEE, los productores de AmpC son resistentes a cefoxitina. Aunque frecuentemente presentan sensibilidad a cefepima, su uso no se recomienda si la CIM es [mayor que o igual a] 8 mg/l (39). Los productores de AmpC presentan sensibilidad a tigeciclina y pueden ser sensibles a aminoglucosidos o trimetoprima/ sulfametoxazol. Un problema de importancia clinica potencial en el futuro es la presencia de plasmidos codificadores de BLEE en aislados productores de AmpC, particularmente en cepas de E. cloacae, hecho que ya ocurre en America Latina (33).

Carbapenemasas en enterobacterias

La resistencia de las enterobacterias a los carbapenemes era, hasta la decada de 1990, un acontecimiento infrecuente en muchos paises y generalmente se debia a la produccion de BLEE o AmpC sumada a la perdida de porinas en la membrana externa (40). La resistencia de aislados de K. pneumoniae debida a metalocarbapenemasas (clase B) fue inicialmente referida en Asia; mas recientemente se ha encontrado tambien en el Brasil (41). Un problema con estas carbapenemasas es que la CIM (o el metodo de difusion) puede mostrar sensibilidad falsa, ya que se ha observado un importante efecto de inoculo (38). En anos mas recientes, en los Estados Unidos se han presentado numerosos brotes de infecciones por cepas de K. pneumoniae productoras de carbapenemasas que son serinoenzimas (clase A) y que han sido denominadas Kpc (42). Recientemente se han descrito tambien en Colombia, Argentina y otros paises de America Latina (43). Las carbapenemasas Kpc generan multirresistencia (piperacilina/tazobactam, cefalosporinas de tercera y cuarta generacion, fluoroquinolonas y aminoglucosidos). La fosfomicina disodica endovenosa ha mostrado ser de utilidad frente a cepas Kpc (44). Las unicas opciones terapeuticas son tigeciclina y colistina. En 2010 se descubrio la carbapenemasa de tipo metaloenzima NDM-1 en pacientes procedentes de Nueva Delhi, India. Esta metaloenzima confiere multirresistencia y ha mostrado tener la capacidad de trasladarse a distancia con los viajeros.

Resistencia de enterobacterias a otros antibacterianos

Ya se ha descrito la resistencia a aminoglucosidos, tetraciclinas, cloranfenicol y trimetoprima/sulfametoxazol (15), asi como la resistencia a ciertas especies de enterobacterias a colistina (45). Se ha mencionado el aumento de la resistencia a quinolonas, cuyo mecanismo es similar al descrito para microorganismos grampositivos. En el caso de las bacterias gramnegativas, debe sumarse la posibilidad de la mutacion en las porinas por las que penetran las fluoroquinolonas a traves de la membrana externa. En Latinoamerica, cerca de 20% de las cepas de E. coli de la comunidad son resistentes a fluoroquinolonas (5). Un hecho alarmante ha sido la descripcion en los Estados Unidos y Europa de plasmidos que codifican multirresistencia transferible, denominados plasmidos qnr. Esta resistencia parece relacionarse con la inhibicion de la union de la quinolona a la ADNgirasa, dando lugar a CIM muy elevadas cuando este mecanismo se asocia a mutantes deficientes en porinas (46, 47).

RESISTENCIA DE BACILOS GRAMNEGATIVOS NO FERMENTADORES

En el medio hospitalario de Latinoamerica, el mayor problema de resistencia es ocasionado por las infecciones por bacilos gramnegativos no fermentadores. Si bien este grupo de bacterias es numeroso, las especies mas problematicas, por su resistencia extrema, son Acinetobacter spp. y Pseudomonas aeruginosa. Ambas son multirresistentes, aunque tienen diferencias notables en su virulencia. Mientras que las especies de Acinetobacter son inmoviles, poseen limitados factores de adherencia, tienen una pobre dotacion de exotoxinas y el lipido A de su LPS (endotoxina) de la membrana externa no es tan agresivo, las cepas de P. aeruginosa son muy moviles, lo cual favorece su capacidad de invadir el tracto respiratorio y las vias urinarias, produce exotoxinas citotoxicas, es sumamente adherente y forma biopeliculas densas. Como consecuencia, los aislados de Acinetobacter spp. son frecuentemente colonizadoras, en tanto que los de P. aeruginosa suelen ser patogenos. Estas especies tienen dos factores en comun que facilitan su permanencia en el hospital: 1) capacidad de crecer con fuentes muy simples de nitrogeno y carbono (48). Pueden utilizar fuentes exoticas y complejas de carbono, y 2) tienen capacidad de resistir la desecacion y la humedad, ya que el suelo y el agua son su habitat natural.

Acinetobacter spp.

El genero Acinetobacter incluye actualmente mas de 20 genoespecies; la bioespecie mas frecuente en infecciones hospitalarias (> 90%) corresponde al complejo Acinetobacter baumannii-calcoaceticus, de facil diagnostico, y cuya resistencia a antibacterianos ha sido bien estudiada.

Complejo Acinetobacter baumannii-calcoaceticus (Abc): resistencia a betalactamicos. Se han descrito numerosas betalactamasas en las cepas del complejo Abc. Una de ellas, cromosomica, es ancestral e inherente a todos los aislados de Abc. Hoy dia se la incluye en un subgrupo especial (ADC) dentro de las enzimas Amp C (49). Otras betalactamasas encontradas en Abc incluyen las BLEA, TEM-1 y SHV-1 y las BLEE TEM, SHV o CTX-M derivadas, asi como las BLEE PER-1 y VEB-1 (50) que suman su accion a la de la cefalosporinasa cromosomica, por lo que la casi totalidad de estos aislados (> 80%) son resistentes a las aminopenicilinas, piperacilinatazobactam, ticarcilina-clavulanato, cefalosporinas de primera a cuarta generacion y los monobactames. Su aspecto mas problematico es la reciente aparicion de numerosas betalactamasas OXA (clase D) (50). De hecho, el abuso de carbapenemes para tratar infecciones por Abc ha resultado en brotes de infecciones por enzimas del grupo ARI (que son de tipo OXA) en Escocia y tambien en la Argentina (50). La mayor parte de las betalactamasas OXA se codifican en integrones, lo que explica su amplia dispersion. Ademas se han descrito dos metalobetalactamasas: los grupos IMP y VIM, ahora diseminados en todo el mundo. Estas enzimas se encuentran en integrones de clase 1 insertadas por transposones (50).

Otro mecanismo importante de la resistencia a betalactamicos en aislados de Abc es la reduccion del transporte al espacio periplasmico consecuente con modificaciones de las porinas, con lo que se reduce la union del betalactamico a las PBP. Se ha demostrado la expresion reducida de varias porinas en aislados de Abc en los Estados Unidos (51) y en Rosario, Argentina (52).

Acinetobacter baumannii-calcoaceticus: resistencia a otros antibacterianos. Estos microorganismos presentan resistencia muy alta (> 70%) a fluoroquinolonas, las que, ademas de ser ineficaces frente a cepas de Abc, son probablemente selectores de este complejo en las unidades de cuidados intensivos. La mayoria de los aislados presentan mutaciones dobles gyr A/par C o triples, incluido el eflujo (52). En America Latina, las cepas de Abc presentan alta resistencia a los aminoglucosidos (> 80%), en la que participan los tres tipos de enzimas inactivantes: adenilantes, acetilantes y fosforilantes. Estas cepas son naturalmente resistentes a trimetoprima/ sulfametoxazol, tetraciclinas clasicas, nitrofuranos, macrolidos, azalidos, cetolidos y estreptograminas.

Opciones de tratamiento. Antibacterianos antiguos. Son dos los grupos que pueden ser considerados aqui: sulbactam y polimixinas.

a) Sulbactam y Abc. Desde hace largo tiempo se ha comprobado la actividad intrinseca de sulbactam sobre Abc (53), debido a la capacidad de ese farmaco de bloquear las PBP2 y 3 de esa especie. El estudio de la sensibilidad a sulbactam no se efectua con este producto solo, sino que se analiza la combinacion con aminopenicilinas, que no ejercen ningun tipo de inhibicion sobre la cefalosporinasa cromosomica inherente en esta especie. Durante anos se uso esta combinacion para el tratamiento empirico inicial de infecciones en unidades de cuidados intensivos, pero recientemente se ha comprobado que la actividad es muy diversa en distintas regiones de America Latina, donde en algunas partes su utilidad se conserva y en otras ha perdido notoriamente su actividad (54). Para el tratamiento de infecciones por Acinetobacter, esta en estudio la combinacion de carbapenemes con sulbactam (8 mg/l). En un trabajo reciente, hemos comprobado que esta combinacion tiene buen resultado en 90% de los aislados del complejo Acinetobacter baumannii-calcoaceticus (53, 55).

b) Colistina. Esta y la polimixina B son las unicas polimixinas disponibles en la mayoria de paises de Latinoamerica, donde la sensibilidad de los aislados del complejo Abc es de 95%, segun los metodos de dilucion o Etest (no puede utilizarse el metodo de discos). La limitacion para el uso de polimixinas es su concentracion baja en el fluido lineal epitelial. Sin embargo, cuando se trata de infecciones del tracto urinario, piel y partes blandas, intraabdominales y aun meningeas o bacteriemias, la colistina ha resultado sumamente eficaz. El producto actualmente en uso, metansulfonato de colistina, no produce neurotoxicidad ni nefrotoxicidad, atribuidas al antiguo sulfato de colistina que se comercializaba en Latinoamerica (45).

Existen experiencias que muestran la eficacia de la combinacion de rifampicina e imipenem para el tratamiento de infecciones por cepas del complejo Abc (56).

Acinetobacter baumannii-calcoaceticus: nuevos antimicrobianos. El unico farmaco antibacteriano nuevo ante el cual las cepas del complejo Abc presentan buena sensibilidad es la tigeciclina. En funcion de la CIM, mas de 90% de los aislados son sensibles con un punto de corte para sensibilidad de [mayor que o igual a] 1 mg/l con base a los datos farmacocineticos y farmacodinamicos disponibles (57). El metodo de disco ha dado resultados inconclusos con cepas que estan en el limite de la sensibilidad.

Pseudomonas aeruginosa

Esta es la bacteria patogena humana que reune mecanismos de virulencia y panresistencia mas graves. Los avances de la biologia molecular han permitido comprender muchos aspectos desconocidos de la expresion de resistencia de los aislados de P. aeruginosa (58). El acceso de los antibacterianos al sitio diana de esta especie, las PBP, es extremadamente dificil; como consecuencia, diversos antibacterianos presentan altos valores de CIM. La especie P. aeruginosa expresa la porina Opr [D.sub.2], que permite la entrada de aminoacidos basicos a la celula y, por analogia, tambien dificulta la entrada del imipenem, esto ultimo mediante dos mecanismos por los cuales puede desregularse la porina Opr D2. Si esta circunstancia se combina con la hiperproduccion de Amp C, genera un alto grado de resistencia en el aislado. Se ha mostrado que esta resistencia afecta hasta 38% de los pacientes con neumonia debida a P. aeruginosa tratados con imipenem (59). Debe destacarse que las CIM de meropenem son mas bajas que las de imipenem y un porcentaje ligeramente menor de resistencia en cepas de P. aeruginosa. Por este motivo, y por la accion convulsiva del imipenem, el meropenen es el farmaco de eleccion para las infecciones pediatricas. Recientemente se ha introducido el doripenem en unos pocos paises de America Latina. Este es el mas activo de los carbapenemes frente a las cepas de Pseudomonas aeruginosa en termino de CIM, pero se requiere mas experiencia clinica. El ertapenem carece de actividad frente a los aislados de P. aeruginosa, por lo que no debe utilizarse para tratar las infecciones de pacientes internados en unidades de cuidados intensivos. Si bien algunos aislados de P. aeruginosa producen BLEA o BLEE de tipo TEM o SHV, ello es infrecuente. En los ultimos anos, han surgido BLEE de tipo CTX-M en esta especie (60). Otra BLEE presente en el este de Europa es la denominada PER-1, que se ha encontrado en cerca de 10% de los aislados de P. aeruginosa procedentes de hospitales turcos (31). En la Argentina, la BLEE PER-2 es relativamente frecuente en enterobacterias, pero no en cepas de P. aeruginosa (33). Existen otras BLEE menos frecuentes, como GES, VEB, IBC (58).

Entre las BLEA hay cuatro enzimas de clase D, hoy denominadas PSE-1 a PSE-4 (antes CARB), que inactivan a los derivados penicilinicos pero no a las cefalosporinas, al aztreonam ni a los carbapenemes y son inhibidas por los inhibidores de las betalactamasas (58). Del mismo grupo son las BLEA tipo OXA. Algunas OXA recientemente descritas actuan como BLEE al hidrolizar las cefalosporinas de tercera generacion y el aztreonam, como es el caso de OXA-31 (61).

El problema mas agudo que plantean actualmente los aislados de P. aeruginosa es la resistencia por carbapenemasas, debida mayormente a metalocarbapenemasas de varios tipos (IMP, VIM, SPM, GIM). Estas enzimas hidrolizan el imipenem, meropenem y todas las cefalosporinas, pero no destruyen al aztreonam; no son inhibidas por inhibidores de betalactamasas.

Pseudomonas aeruginosa: resistencia a otros antibacterianos. Al igual que lo que ocurre con los aislados del complejo Abc, esta bacteria presenta resistencia elevada a los aminoglucosidos debido a impermeabilidad. Cerca de 20% de los aislados de P. aeruginosa recuperados en la Argentina presentan este mecanismo de resistencia. Otros mecanismos de resistencia presentes en nuestro medio son multiples sistemas de eflujo y degradacion de los aminoglucosidos por numerosas enzimas inactivantes. Se han descubierto casetes cromosomicos que codifican resistencia a aminoglucosidos en los mismos integrones codificantes de la sintesis de metalobetalactamasas (58).

La resistencia de las cepas de P. aeruginosa a fluoroquinolonas es muy alta en la mayoria de paises latinoamericanos y se debe a mutaciones de los genes que codifican gyr A, par C o los sistemas de eflujo. En America Latina, la resistencia de esta bacteria a ciprofloxacina sobrepasa de 70% en algunos centros hospitalarios (5). La sensibilidad de las cepas de P. aeruginosa a colistina es de mas de 95% (58), pero ocasionalmente surgen aislados resistentes. La fosfomicina sodica es activa sobre 50% o mas de los aislados de P. aeruginosa.

REFLEXIONES FINALES

En relacion con las cepas del complejo Abc, la tigeciclina y la colistina son dos opciones de tratamiento. La primera logra mayor concentracion pulmonar y la segunda, mayor concentracion urinaria. Otros antibacterianos no son mayormente utiles. Cabria evaluar las combinaciones dobles y triples con rifampicina. Con respecto a tigeciclina, existen bombas de expulsion activa en las cepas del complejo Abc, lo que ha llevado a algunos investigadores a sugerir que la resistencia puede surgir durante el tratamiento (58). Por lo tanto, es necesario vigilar cuidadosamente y ser muy cautos en el empleo de tigeciclina para el tratamiento de infecciones por estos aislados con CIM [mayor que o igual a] 2 mg/l. En el caso de las infecciones por P. aeruginosa, el panorama es mas sombrio. La tigeciclina no es eficaz y la resistencia a los carbapenemes es cada vez mayor. Los aislados de P. aeruginosa panresistentes que solo son sensibles a polimixinas son cada vez mas frecuentes en America Latina (5). Es mas, las polimixinas no son muy eficaces para tratar las infecciones nosocomiales mas graves por cepas de P. aeruginosa, como la neumonia debida a asistencia respiratoria mecanica; esto se debe a las bajas concentraciones que alcanzan las polimixinas en el fluido epitelial pulmonar. El doripenem, un carbapenem que se encuentra en fase 3 de investigacion clinica, presenta CIM mas bajas que las de imipenem y meropenem, pero no hay que crear falsas expectativas, ya que es tan sensible a la hidrolisis por metalobetalactamasas como sus congeneres (58).

La unica forma de comprender realmente la microbiologia es como una ciencia ecologica. Los mecanismos de resistencia no son sino la expresion de los medios ancestralmente logrados por ciertas especies bacterianas para sobrevivir en un ambiente que les resulta agresivo. En este momento, la explosion de informacion sobre genetica bacteriana y el aumento de la capacidad de programar la sintesis de compuestos organicos ofrecen la posibilidad de descubrir nuevos sitios diana o nuevos inhibidores de los mecanismos de resistencia empleados por las bacterias panresistentes. Simultaneamente, hay un campo de investigacion abierto sobre la prevencion de las infecciones; vacunacion; inhibicion de biopeliculas y otras formas de adherencia a los tejidos humanos, e impedimentos a la deteccion de quorum o al sistema de emergencia celular que permite la supervivencia de la bacteria ante la detencion de la replicacion del ADN danado por agentes genotoxicos o sistema SOS bacteriano. Las proximas decadas, sin duda, traeran avances que cambiaran el panorama del tratamiento de las infecciones bacterianas.

Conflictos de interes. El autor ha recibido subsidios de Pfizer (ex Wyeth); laboratorios Bago; laboratorios ELEA; laboratorios Sanofi-Aventis y laboratorios LUAR.

Manuscrito recibido el 5 de mayo de 2011. Aceptado para publicacion, tras revision, el 15 de diciembre de 2011.

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Jose Maria Casellas [1]

[1] Asociacion Panamericana de Infectologia (API), Comite de Resistencia a Antimicrobianos. La correspondencia debe dirigirse a Jose Maria Casellas, jmcasellassr@yahoo.com.ar
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Title Annotation:Informe especial
Author:Casellas, Jose Maria
Publication:Revista Panamericana de Salud Publica
Article Type:Report
Date:Dec 1, 2011
Words:8979
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