Printer Friendly

Resistencia a Medicamentos en Mycobacterium tuberculosis: contribucion de mecanismos constitutivos y adquiridos.

Drug resistance in Mycobacterium tuberculosis: contribution of constituent and acquired mechanisms

Para la revision tematica se utilizaron las bases de datos de Scopus y Pubmed. En los criterios de inclusion se consideraron los articulos cientificos y de revision que tuvieran los terminos: "tuberculosis" y "Mycobacteryum tuberculosis" relacionados con los terminos "drug resistant" y "molecular mechanism". Se realizo busqueda boleana y se utilizaron diferentes combinaciones de terminos en lenguaje controlado y natural. Se excluyeron los documentos en idioma diferente a ingles a espanol y no hubo restriccion temporal en los resultados de la busqueda. Se encontraron 186 documentos, de los cuales 33 son especificos a abordar el entendimiento de los mecanismos y las bases moleculares de la resistencia de MTB a medicamentos anti-TB.

La Organizacion Mundial de la Salud (OMS) declaro en 1993 la tuberculosis (TB) como una emergencia sanitaria mundial y es considerada como la segunda causa de muerte por enfermedad infecciosa, despues del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (1,2). Segun reportes de la OMS, un tercio de la poblacion mundial esta infectada con Mycobacterium tuberculosis (MTB) y aproximadamente el 10% desarrollara la enfermedad a lo largo de su vida (3). En el ano 2015, se reportaron 10,4 millones de casos incidentes y 1.4 millones de muertes a causa de esta enfermedad (4).

El esquema terapeutico en Colombia para pacientes con TB farmaco-susceptible, se basa en el tratamiento acortado directamente supervisado (DOTS/TAES) el cual incluye dos fases: una fase inicial de dos meses con los medicamentos de primera linea: isoniacida (INH), rifampicina (RIF), etambutol (EMB) y pirazinamida (PZA), seguida de una fase de tratamiento continuo de cuatro meses con INH y RIF (5). Este esquema puede alcanzar tasas de curacion superiores al 90% (6). Sin embargo, la convergencia de multiples factores como esquemas de tratamiento inapropiados, falta de supervision en la administracion de los antibioticos, dificultad de acceso a los servicios de salud y al tratamiento, se asocian con irregularidades en la toma de los medicamentos, abandonos de tratamiento y fracasos terapeuticos. La interrupcion del tratamiento puede resultar en la supresion parcial del crecimiento bacteriano, generando condiciones favorables para la aparicion y diseminacion de casos de TB multifarmaco-resistentes (TB-MDR), la cual es definida como aquella que presenta resistencia a INH y RIF (1,5-9). Los datos de la OMS de 2014, indicaron que el 3.5% de los nuevos casos de TB y el 20.5% de casos previamente tratados tuvieron TB-MDR (4,10).

El tratamiento de la TB-MDR se basa en los llamados medicamentos de segunda linea: fluoroquinolonas (FQS), aminoglicosidos (AMGS), etionamida (ETH), D-cicloserina (DCS) y acido p-amino salicilico (PAS). Este grupo de antibioticos produce mas reacciones adversas que implican interrupciones en el tratamiento, son mas costosos y pueden ser incluso menos efectivos contra MTB (6,8). Una desafortunada consecuencia en el tratamiento de TB-MDR, es que estos medicamentos tambien han generado resistencia (11), conllevando a la aparicion de casos de TB con resistencia extendida (TB-XDR), un termino definido en el 2006 como aquellos casos de TB que son resistentes a INH y RIF, a una FQ y un AMGS inyectable (12). Para el ano 2013, la OMS reporto que la proporcion de casos de TB-MDR con TB-XDR fue 9%. (4,10).

En Colombia en el 2014, se notificaron 12 415 casos de TB donde la incidencia fue de 26 casos por 100 000 habitantes (13). La ultima encuesta nacional de TB-MDR realizada en el ano 2005 reporto una incidencia de 2.38% para casos nuevos y 31,44% para casos previamente tratados. Entre los grupos mas afectados para la TB-MDR estan los co-infectados con VIH y los privados de la libertad en donde la incidencia llega al 5,6%. Tambien se han reportado casos de TB-XDR, los cuales a finales del 2012 sumaban ya 32 casos. (14-16).

La circulacion de aislamientos de MTB-MDR/XDR se convierte en una situacion preocupante, debido a la complejidad para hacer los diagnosticos oportunos, por los riesgos de transmision, lo complejo y prolongado del tratamiento y el impacto economico que puede tener esta enfermedad en el sistema de salud de un pais (17-19). Con el objetivo de mejorar el entendimiento sobre los mecanismos de resistencia utilizados m. tuberculosis presentamos la siguiente revision de tema.

Mecanismos de resistencia a medicamentos antituberculosos en Mycobacterium tuberculosis

Varios factores que promueven la resistencia antimicrobiana (RAM) podrian estar implicados en el aumento de los casos de TB-MDR/XDR en diversas regiones del mundo. Dentro de las propiedades de las micobacterias, se incluyen factores que se han relacionado con resistencia constitutiva y resistencia adquirida a medicamentos anti-TB (20-22).

Farmaco-resistencia constitutiva

La resistencia constitutiva o intrinseca, se define como la farmaco-resistencia de cualquier especie bacteriana que no ha sido adquirida como resultado de la exposicion a antibioticos (20).

Permeabilidad reducida de la pared celular micobacteriana

La resistencia intrinseca en MTB se ha atribuido al hecho de poseer una pared celular compleja constituida por una gran cantidad de lipidos, proteinas y polisacaridos que le confieren una caracteristica hidrofoba con permeabilidad celular restringida para un gran numero de compuestos antibacterianos (23-25). Las capas de peptidoglicano y arabinogalactano limitan la entrada de moleculas hidrofobas, mientras que la capa de acidos micolicos limita el acceso de ambas moleculas (26). Antibioticos hidrofobicos pueden ingresar a la celula por difusion a traves de la bicapa hidrofobica, mientras que los antibioticos hidrofilicos que no se pueden difundir a traves de la pared celular utilizan canales como las porinas (27). Hasta la fecha, las porinas MspA y OmpATb han sido identificadas y caracterizadas en m. smegmatis y MTB, respectivamente (27), aunque no es claro cual es el papel que desempenan estas proteinas en la farmaco-resistencia de micobacterias, especificamente en MTB.

Modificacion y degradacion enzimatica de medicamentos

La produccion de enzimas es quiza un mecanismo de respuesta bacteriana a los antibioticos, ya que estas utilizan una serie de estrategias para superar las propiedades toxicas de los antibioticos. Un ejemplo de esto, es la modificacion de medicamentos a traves de kinasas, acetiltransferasas, adenilitransferasas, glicosiltransferasas y ADP-ribosiltransferasas (28). En MTB, la modificacion enzimatica de medicamentos se debe principalmente a la metilacion del ARNr. Por ejemplo, la resistencia intrinseca de MTB a los macrolidos y lincosamidas, se debe al gen erm37, el cual codifica una metiltransferasa ARNr (29). Esta enzima altera las estructuras de los ribosomas de MTB a traves de la metilacion del 23S ARNr reduciendo la afinidad de los macrolidos y lincosamidas a los ribosomas e impidiendo su actividad iNHibitoria en la sintesis de proteinas (30). Otro ejemplo es la metilacion del ARNr que genera resistencia a capreomicina (CAP) y viomicina, dos medicamentos utilizados para tratar la TB-MDR. La CAP interactua con las helices 69 y 44 de las proteinas ribosomales 16S y 23S RNAr respectivamente, resultando en la INHibicion de la sintesis de proteinas (31). Estudios geneticos, han sugerido que la resistencia a estos dos medicamentos se debe a mutaciones en el gen tlyA, el cual codifica para una metiltransferasa (2'- O-metiltransferasa) (32). El gen tlyA metila los nucleotidos C1409 en la helice 44 de la proteina 16S ARNr y C1920 en la helice 69 de la proteina 23S ARNr. La perdida de estas metilaciones confiere resistencia a cap y viomicina (33) La degradacion enzimatica de medicamentos, es un mecanismo que se ha estudiado principalmente en los [beta]-lactamicos. Las [beta]-lactamasas, hidrolizan el anillo [beta]-lactamico proporcionando resistencia a este grupo de medicamentos (34). La [beta]-lactamasa mas importante en MTB es la BlaC (35,36), la cual tiene actividad contra los carbapenemicos, que son generalmente resistentes a las p-lactamasas de otras bacterias. Adicionalmente, MTB codifica otros tres genes con funcion [beta]-lactamasa: blaS, rv0406c y rv3677c, los cuales han mostrado menor actividad que BlaC (37).

Bombas de eflujo como mecanismo de resistencia a medicamentos anti-TB

Las bombas de eflujo, son proteinas transportadoras localizadas en la membrana citoplasmatica de todos los tipos de celulas y actuan como transportadores activos, ya que requieren una fuente de energia para realizar su funcion. En sistemas de eflujo bacterianos, probablemente su papel fisiologico, es proteger a la celula contra moleculas toxicas, incluyendo antibioticos clinicamente importantes, al transportarlos una vez que ingresan a la celula bacteriana hacia el ambiente extracelular (38,39). Esta caracteristica reduce la concentracion intracelular de los antibioticos a niveles sub-INHibitorios y de esta manera se piensa que promueven la emergencia de farmaco-resistencia (40,41). Genes que codifican bombas de eflujo estan constitutivamente expresados en celulas wild-type; por lo que se ha sugerido que dichos sistemas confieren resistencia de bajo nivel a multiples medicamentos, sus actividades brindan una mejor tolerancia a los medicamentos y potencian la adquisicion y acumulacion de mutaciones cromosomales que confieren altos niveles de resistencia (39,42). Se ha observado que de los aislamientos de MTB resistentes a medicamentos anti-TB, entre un 20-30% de los resistentes a INH, aproximadamente el 5% con resistencia a RIF y alrededor de un 15-58% de aquellos resistentes a FQS no presentan alteraciones geneticas asociadas con dicha farmaco-resistencia (11,43-45), lo que sugiere que otros mecanismos pueden contribuir a la farmaco-resistencia en MTB, dentro de los cuales se incluyen las bombas de eflujo.

Basado en perfiles estructurales y bioenergeticos, las bombas de eflujo se clasifican en dos grupos: (i) transportadores primarios, a los cuales pertenece la familia de casete de union a ATP (ABC) y utilizan la energia libre de la hidrolisis de ATP (46); y (ii) transportadores secundarios, que se caracterizan por utilizar el gradiente de protones o iones de sodio como fuente de energia (39,41) y se dividen en 4 familias: Superfamilia de Maximo Facilitador (MFS), Familia Multi-farmaco Resistencia Pequena (SMR), Resistencia a Division por Nodulacion (RND) y Familia de Expulsion de Compuestos Toxicos y multi-farmacos (MATE) (39,41,47) (Tabla 1).

Farmaco-resistencia adquirida

En bacterias, la resistencia genetica generalmente es mediada a traves de la adquisicion de genes exogenos a traves de plasmidos, transposones, integrones y bacteriofagos (21). Sin embargo, en MTB no se han reportado mecanismos de adquisicion de genes de resistencia por dichos elementos. Por lo tanto, la resistencia a medicamentos anti-TB se debe principalmente a alteraciones en genes que codifican blanco de antibioticos, en productos geneticos involucrados en la activacion de pro-farmacos o regiones reguladoras (9,11,48). No obstante, no se conoce una alteracion genetica que por si misma, de lugar al fenotipo de TB-MDR/XDR. Sin embargo, numerosos estudios se han realizado para describir los mecanismos geneticos de resistencia en MTB, en los cuales se ha observado que la acumulacion de mutaciones en diferentes loci de genes especificos dan origen a los fenotipos resistentes MDR y XDR (Tabla 2) (9,11,49). La transmision y adquisicion de farmaco-resistencia puede depender del linaje genetico. Se ha sugerido, que diferentes linajes pueden compensar el "costo del fitness" de la resistencia adquirida, lo cual contribuye a mejorar la transmision de aislamientos farmaco-resistentes o en otros casos llevando a la rapida aparicion de farmaco-resistencia durante el tratamiento anti-TB debido a mayores tasas de mutacion (50,51). Esta observacion, es apoyada por el hecho de que en aquellas zonas con mayor proporcion de aislamientos de MTB-MDR se han asociado con aislamientos que pertenecen al linaje Beijing (52,53).

A continuacion, se explicaran brevemente los mecanismos geneticos conocidos que confieren resistencia a los principales medicamentos anti-TB (INH, RIF, FQS y AMGS).

Resistencia a isoniacida

La INH es un profarmaco que es activado por la enzima catalasa-peroxidasa (KatG), la cual es codificada por el gen katG para generar una gran variedad de especies reactivas las cuales atacaran multiples blancos en MTB (5456). Aunque el mecanismo de accion de la inh asi como los mecanismos que confieren resistencia son complejos ya que se ven involucrados varios blancos en la micobacteria, se cree que el principal blanco de este medicamento es la enzima enoil-ACP reductasa (INHA), la cual esta involucrada en la elongacion de los acidos grasos de cadena larga y la sintesis de acidos micolicos (57). Las especies reactivas producidas como consecuencia de la accion del katG sobre INH, reaccionan con el NAD(H) para formar el aducto INH-NAD, el cual detiene la actividad de la enzima INHA (58). Mutaciones en varios genes, incluyendo katG, ahpC, INHA, kasA y ndh se han asociado con resistencia a INH (59-61). Sin embargo, dos mecanismos moleculares han mostrado ser la principal causa de resistencia a este medicamento: mutaciones en los genes katG, INHA y su region promotora.

Resistencia a rifampicina

Debido a su eficiente accion antimicrobiana, la RIF junto con la INH, es considerada el nucleo del tratamiento acortado debido a su alta accion bactericida (62). La resistencia a RIF aparece despues de la resistencia a otros medicamentos anti-TB, y es por esto que se ha convertido en un marcador de TB-MDR (63). El mecanismo de accion de la RIF es INHibir la subunidad [beta] de la enzima ARN polimerasa (codificada por el gen rpoB), impidiendo que esta enzima se una al ADN, bloqueando el inicio de la transcripcion del ARN (64).

Resistencia a fluoroquinolonas

La actividad de las FQS contra MTB, su buena distribucion tisular y celular, asi como los bajos efectos adversos hacen que las fqs sean utilizadas para el tratamiento de aislamientos de MTB-MDR, el tratamiento empirico en comunidades con una alta tasa de mdr o el tratamiento de pacientes con reacciones adversas a los medicamentos de primera linea (6, 65 - 67).

Las fqs tienen como blanco las topoisomerasas bacterianas II y IV (67,68). En las celulas, su funcion especifica es catalizar la relajacion y el super enrollamiento del ADN (80). MTB carece de la topoisomerasa iv e incluye solo la topoisomerasa II o ADN girasa, un tetramero que consiste en dos subunidades A y dos subunidades B, codificadas por los genes gyrA y gyrB respectivamente (11,69).

Resistencia a aminoglucosidos

Dentro del grupo de los AMGS, la amicacina (AMK) y la kanamicina (KAN) son los medicamentos inyectables de segunda linea mas usados para el tratamiento de la TB-MDR. Se ha sugerido, que la resistencia a kan, es una de las caracteristicas que define la presencia de aislamientos de MTB-XDR (70). El mecanismo de accion de los amgs es iNHibir la sintesis de proteinas al actuar sobre la subunidad pequena 30S del ribosoma, especificamente en las proteinas ribosomales S12 y 16S ARNr codificadas por los genes rpsL y rrs, respectivamente. La union al ribosoma interfiere con la elongacion de la cadena peptidica causando lecturas incorrectas del codigo genetico generando proteinas anomalas (71).

La resistencia fenotipica de alto nivel a los AMGS (MIC > 80 [micron]/g/ml) se ha asociado principalmente a mutaciones en la region de 1.400-bp del rrs (72). La mutacion A1401G es la alteracion mas reportada, se ha identificado entre el 30-90% de los aislamientos de MTB resistentes a KAN y se ha asociado con resistencia cruzada a la AMK y CAP (73,75).

DOI: https://doi.org/10.15446/rsap.V20n4.50575

REFERENCIAS

(1.) Chiang C-Y, Centis R, Migliori GB. Drug-resistant tuberculosis: past, present, future. Respirol Carlton Vic. 2010 Apr;15(3):413-32.

(2.) Frieden TR, Sterling TR, Munsiff SS, Watt CJ, Dye C. Tuberculosis. Lancet. 2003 Sep 13;362(9387):887-99.

(3.) World Health Organization. Global tuberculosis control 2008: surveillance, planning, financing. Geneva: WHO; 2008.

(4.) World Health Organization: Global tuberculosis report 2016. Geneva: WHO; 2016.

(5.) Organizacion Panamericana de la Salud, Instituto Nacional de Salud, Ministerio de la Proteccion Social (Colombia). Esquemas de tratamiento para tuberculosis en Colombia. Bogota: OPS; 2007.

(6.) World Health Organization. Treatment of tuberculosis: guidelines. 4. ed. Geneva, Switzerland: WHO; 2009.

(7.) Wade MM, Zhang Y. Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Front Biosci J Virtual Libr. 2004 Jan 1;9:975-94.

(8.) Dorman SE, Chaisson RE. From magic bullets back to the magic mountain: the rise of extensively drug-resistant tuberculosis. Nat Med. 2007 Mar;13(3):295-8.

(9.) Iseman MD. Evolution of drug-resistant tuberculosis: a tale of two species. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Mar 29;91(7):2428-9.

(10.) World Health Organization. Drug-Resistant TB Surveillance & Response. WHO/HQ/TB/2014.

(11.) Malik S, Willby M, Sikes D, Tsodikov OV, Posey JE. New insights into fluoroquinolone resistance in Mycobacterium tuberculosis: functional genetic analysis of gyrA and gyrB mutations. PloS One. 2012;7(6):e39754.

(12.) World Health Organization. Anti-tuberculosis Drug resistance in the world report 4. Geneva: WHO; 2008.

(13.) Instituto Nacional de Salud. Subdireccion de Vigilancia y Control de Salud Publica. Cumplimiento en la notificacion, semana epidemiologica 52. Boletin Epidemiologico Semanal. 2014 Dic 21-27(52):1-28.

(14.) Gomez IT, Llerena CR, Zabaleta AP. Tuberculosis y tuberculosis farmacorresistente en personas privadas de la libertad. Colombia, 20102012. Rev. Salud Publica. 17(1): 97-105, 2015

(15.) Garzon MC, Angee DY, Llerena C, Orjuela DL, Victoria JE. Vigilancia de la resistencia del Mycobacterium tuberculosis a los farmacos antituberculosos, Colombia 2004-2005. Biomedica. 2008 Sep 1;28(3):319-26.

(16.) Instituto Nacional de Salud. Protocolo de vigilancia en salud publica: Tuberculosis farmacoresistente. Colombia. INS; 2014.

(17.) Brudney K, Dobkin J. Resurgent tuberculosis in New York City. Human immunodeficiency virus, homelessness, and the decline of tuberculosis control programs. Am Rev Respir Dis. 1991 Oct;144(4):745-9.

(18.) Palomino JC. Nonconventional and new methods in the diagnosis of tuberculosis: feasibility and applicability in the field. Eur Respir J. 2005 Aug; 26(2):339-50.

(19.) Hernandez Sarmiento JM, Martinez Negrete MA, Castrillon Velilla Diana M, Mejia Espinosa Sergio A, Mejia Mesa GI. Zapate Fernandez EM. et al. Agar de capa delgada: Una opcion costo-efectiva para el diagnostico rapido de tuberculosis multirresistente. Rev. Salud Publica. (Bogota). 2014; 16(1):101-113.

(20.) Fajardo A, Martinez-Martin N, Mercadillo M, Galan JC, Ghysels B, Matthijs S, et al. The neglected intrinsic resistome of bacterial pathogens. PloS One. 2008; 3(2):e1619.

(21.) Giedraitiene A, Vitkauskiene A, Naginiene R, Pavilonis A. Antibiotic resistance mechanisms of clinically important bacteria. Med Kaunas Lith. 2011; 47(3):137-46.

(22.) Jalal KCA, Akbar B, Kamaruzzaman BY, Kathires K. Emergence of Antibiotic Resistant Bacteria from Coastal Environment--A Review. In: Pana M, editor. Antibiotic Resistant Bacteria--A Continuous Challenge in the New Millennium [Internet]. Hampshire, England: InTech; 2012 [cited 2014 Jun 23]. Available from:http://www.intechopen.com/ books/howtoreference/antibiotic-resistant-bacteria-a-continuous-challenge-in-the-new-millennium/emergence-of-antibiotic-resistant-bacteria-from-coastal-environment-a-review.

(23.) Jarlier V, Nikaido H. Mycobacterial cell wall: structure and role in natural resistance to antibiotics. FEMS Microbiol Lett. 1994 Oct 15; 123(1-2):11-8.

(24.) Nguyen L, Thompson CJ. Foundations of antibiotic resistance in bacterial physiology: the mycobacterial paradigm. Trends Microbiol. 2006 Jul; 14(7):304-12.

(25.) Niederweis M, Danilchanka O, Huff J, Hoffmann C, Engelhardt H. Mycobacterial outer membranes: in search of proteins. Trends Microbiol. 2010 Mar; 18(3):109-16.

(26.) Brennan PJ, Nikaido H. The envelope of mycobacteria. Annu Rev Biochem.1995; 64:29-63.

(27.) Niederweis M. Mycobacterial porins--new channel proteins in unique outer membranes. Mol Microbiol. 2003 Sep; 49(5):1167-77.

(28.) Wright GD. Bacterial resistance to antibiotics: enzymatic degradation and modification. Adv Drug Deliv Rev. 2005 Jul 29; 57(10):1451-70.

(29.) Buriankova K, Doucet-Populaire F, Dorson O, Gondran A, Ghnassia J-C, Weiser J, et al. Molecular basis of intrinsic macrolide resistance in the Mycobacterium tuberculosis complex. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Jan; 48(1):143-50.

(30.) Madsen CT, Jakobsen L, Buriankova K, Doucet-Populaire F, Pernodet J-L, Douthwaite S. Methyltransferase Erm(37) slips on rRNA to confer atypical resistance in Mycobacterium tuberculosis. J Biol Chem. 2005 Nov 25; 280(47):38942-7.

(31.) Akbergenov R, Shcherbakov D, Matt T, Duscha S, Meyer M, Wilson DN, et al. Molecular basis for the selectivity of antituberculosis compounds capreomycin and viomycin. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Oct;55(10):4712-7.

(32.) Maus CE, Plikaytis BB, Shinnick TM. Mutation of tlyA confers capreomycin resistance in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Feb; 49(2):571-7.

(33.) Johansen SK, Maus CE, Plikaytis BB, Douthwaite S. Capreomycin binds across the ribosomal subunit interface using tlyA-encoded 2'-O- methylations in 16S and 23S rRNAs. Mol Cell. 2006 Jul 21;23(2):173-82.

(34.) Chambers HF, Moreau D, Yajko D, Miick C, Wagner C, Hackbarth C, et al. Can penicillins and other beta-lactam antibiotics be used to treat tuberculosis? Antimicrob Agents Chemother. 1995 Dec;39(12):2620-4.

(35.) Voladri RK, Lakey DL, Hennigan SH, Menzies BE, Edwards KM, Kernodle DS. Recombinant expression and characterization of the major beta-lactamase of Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 1998 Jun;42(6):1375-81.

(36.) Wang F, Cassidy C, Sacchettini JC. Crystal structure and activity studies of the Mycobacterium tuberculosis beta-lactamase reveal its critical role in resistance to beta-lactam antibiotics. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Aug;50(8):2762-71.

(37.) Flores AR, Parsons LM, Pavelka MS. Genetic analysis of the beta-lactamases of Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium smegmatis and susceptibility to beta-lactam antibiotics. Microbiol Read Engl. 2005 Feb;151(Pt 2):521-32.

(38.) Louw GE, Warren RM, Gey van Pittius NC, McEvoy CRE, Van Helden PD, Victor TC. A balancing act: efflux/influx in mycobacterial drug resistance. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Aug;53(8):3181-9.

(39.) Piddock LJV. Clinically relevant chromosomally encoded multidrug resistance efflux pumps in bacteria. Clin Microbiol Rev. 2006 Apr; 19(2):382-402.

(40.) Kumar A, Schweizer HP. Bacterial resistance to antibiotics: active efflux and reduced uptake. Adv Drug Deliv Rev. 2005 Jul 29;57(10):1486-513.

(41.) Marquez B. Bacterial efflux systems and efflux pumps inhibitors. Biochimie. 2005 Dec; 87(12):1137-47.

(42.) Gupta AK, Katoch VM, Chauhan DS, Sharma R, Singh M, Venkatesan K, et al. Microarray analysis of efflux pump genes in multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis during stress induced by common anti-tuberculous drugs. Microb Drug Resist Larchmt N. 2010 Mar;16(1):21-8.

(43.) Ramaswamy S, Musser JM. Molecular genetic basis of antimicrobial agent resistance in Mycobacterium tuberculosis: 1998 update. Tuber Lung Dis Off J Int Union Tuberc Lung Dis. 1998; 79(1):3-29.

(44.) Ramaswamy SV, Reich R, Dou S-J, Jasperse L, Pan X, Wanger A, et al. Single nucleotide polymorphisms in genes associated with isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2003 Apr; 47(4):1241-50.

(45.) Telenti A, Imboden P, Marchesi F, Lowrie D, Cole S, Colston MJ, et al. Detection of rifampicin-resistance mutations in Mycobacterium tuberculosis. Lancet. 1993 Mar 13; 341(8846):647-50.

(46.) Rees DC, Johnson E, Lewinson O. ABC transporters: the power to change. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009 Mar; 10(3):218-27.

(47.) Nikaido H, Zgurskaya HI. Antibiotic efflux mechanisms. Curr Opin Infect Dis. 1999 Dec; 12(6):529-36.

(48.) Muller B, Borrell S, Rose G, Gagneux S. The heterogeneous evolution of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Trends Genet TIG. 2013 Mar; 29(3):160-9.

(49.) Araya P, Velasco M, Tognarelli J, Arias F, Leiva T, Sccapatticio A, et al. [Detection of genes associated with drug resistance in Mycobacterium tuberculosis strains isolated in Chile]. Rev Medica Chile. 2011 Apr; 139(4):467-73.

(50.) Borrell S, Gagneux S. Infectiousness, reproductive fitness and evolution of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis Off J Int Union Tuberc Lung Dis. 2009 Dec; 13(12):1456-66.

(51.) De Steenwinkel JEM, ten Kate MT, de Knegt GJ, Kremer K, Aarnoutse RE, Boeree MJ, et al. Drug susceptibility of Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype and association with MDR TB. Emerg Infect Dis. 2012 Apr; 18(4):660-3.

(52.) Baranov AA, Mariandyshev AO, Mannsaker T, Dahle UR, Bjune GA. Molecular epidemiology and drug resistance of widespread genotypes of Mycobacterium tuberculosis in northwestern Russia. Int J Tuberc Lung Dis Off J Int Union Tuberc Lung Dis. 2009 Oct; 13(10):1288-93.

(53.) Kubica T, Agzamova R, Wright A, Aziz MA, Rakishev G, Bismilda V, et al. The Beijing genotype is a major cause of drug-resistant tuberculosis in Kazakhstan. Int J Tuberc Lung Dis Off J Int Union Tuberc Lung Dis. 2005 Jun; 9(6):646-53.

(54.) Acevedo GA, Vega A, Ribon W. Tuberculosis Multidrogoresistente. rev.univ.ind.santander.salud. 2013 Sep; 45(3):87-92.

(55.) Shoeb HA, Bowman BU, Ottolenghi AC, Merola AJ. Peroxidase-mediated oxidation of isoniazid. Antimicrob Agents Chemother. 1985 Mar; 27(3):399-403.

(56.) Youatt J. A review of the action of isoniazid. Am Rev Respir Dis. 1969 May; 99(5):729-49.

(57.) Banerjee A, Dubnau E, Quemard A, Balasubramanian V, Um KS, Wilson T, et al. inhA, a gene encoding a target for isoniazid and ethionamide in Mycobacterium tuberculosis. Science. 1994 Jan 14; 263(5144):227-30.

(58.) Rawat R, Whitty A, Tonge PJ. The isoniazid-NAD adduct is a slow, tight-binding inhibitor of InhA, the Mycobacterium tuberculosis enoyl re ductase: adduct affinity and drug resistance. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Nov 25; 100(24):13881-6.

(59.) Heym B, Stavropoulos E, Honore N, Domenech P, Saint-Joanis B, Wilson TM, et al. Effects of overexpression of the alkyl hydroperoxide reductase AhpC on the virulence and isoniazid resistance of Mycobacterium tuberculosis. Infect Immun. 1997 Apr; 65(4):1395-401.

(60.) Lee AS, Teo AS, Wong SY. Novel mutations in ndh in isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2001 Jul; 45(7):2157-9.

(61.) Slayden RA, Barry CE. The role of KasA and KasB in the biosynthesis of meromycolic acids and isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis. Tuberc Edinb Scotl. 2002; 82(4-5):149-60.

(62.) Hazbon MH, Brimacombe M, Bobadilla del Valle M, Cavatore M, Guerrero MI, Varma-Basil M, et al. Population genetics study of isoniazid resistance mutations and evolution of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Aug; 50(8):2640-9.

(63.) Vareldzis BP, Grosset J, de Kantor I, Crofton J, Laszlo A, Felten M, et al. Drug-resistant tuberculosis: laboratory issues. World Health Organization recommendations. Tuber Lung Dis Off J Int Union Tuberc Lung Dis. 1994 Feb; 75(1):1-7.

(64.) Campbell EA, Korzheva N, Mustaev A, Murakami K, Nair S, Goldfarb A, et al. Structural mechanism for rifampicin inhibition of bacterial rna polymerase. Cell. 2001 Mar 23; 104(6):901-12.

(65.) Iseman MD. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis. N Engl J Med. 1993 Sep 9; 329(11):784-91.

(66.) Berning SE. The role of fluoroquinolones in tuberculosis today. Drugs. 2001; 61(1):9-18.

(67.) Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, Daley CL, Etkind SC, Friedman LN, et al. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003 Feb 15; 167(4):603-62.

(68.) Hawkey PM. Mechanisms of quinolone action and microbial response. J Antimicrob Chemother. 2003 May;51 Suppl 1:29-35.

(69.) Cole ST, Brosch R, Parkhill J, Garnier T, Churcher C, Harris D, et al. Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete genome sequence. Nature. 1998 Jun 11; 393(6685):537-44.

(70.) World Health Organization. Global tuberculosis control-epidemiology, strategy, financing. World Report. Geneva, Switzerland: WHO; 2009.

(71.) Almeida Da Silva PEA, Palomino JC. Molecular basis and mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis: classical and new drugs. J Antimicrob Chemother. 2011 Jul; 66(7):1417-30.

(72.) Alangaden GJ, Kreiswirth BN, Aouad A, Khetarpal M, Igno FR, Moghazeh SL, et al. Mechanism of resistance to amikacin and kanamycin in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 1998 May; 42(5):1295-7.

(73.) Maus CE, Plikaytis BB, Shinnick TM. Molecular analysis of cross-resistance to capreomycin, kanamycin, amikacin, and viomycin in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Aug; 49(8):3192-7.

(74.) Via LE, Cho S-N, Hwang S, Bang H, Park SK, Kang HS, et al. Polymorphisms associated with resistance and cross-resistance to aminoglycosides and capreomycin in Mycobacterium tuberculosis isolates from South Korean Patients with drug-resistant tuberculosis. J Clin Microbiol. 2010 Feb; 48(2):402-11.

(75.) Musser JM. Antimicrobial agent resistance in mycobacteria: molecular genetic insights. Clin Microbiol Rev. 1995 Oct; 8(4):496-514.

Veronica J. Gomez-Tangarife, Alex J. Gomez-Restrepo, Jaime Robledo-Restrepo y Jose M. Hernandez-Sarmiento

Recibido 22 julio 2015 / Enviado para modificacion 19 mayo 2016 / Aceptado 12 febrero 2018

VG: Bacteriologa y Laboratorista Clinico. M. Sc. Ciencias Medicas--Microbiologia Corporacion para Investigaciones Biologicas. Medellin, Colombia. vero84gomez@hotmail.com

AG: Bibliotecologo. M. Sc. Bibliotecologia y Ciencias de la Informacion, Medellin, Colombia. Institucion: Corporacion para Investigaciones Biologicas. agomez@cib.org.co

JR: MD. Ph. D. Ciencias Medicas.--Microbiologia, Institucion: Universidad Pontificia Bolivariana y Corporacion para Investigaciones Biologicas. Medellin, Colombia. jrobledo@cib.org.co

JH: MD. M. Sc.; Ph. D. Ciencias Medicas--Microbiologia., Institucion: Universidad Pontificia Bolivariana. Medellin, Colombia. josem.hernandez@upb.edu.co
Tabla 1. Transportadores involucrados con farmaco-resistencia en
Mycobacterium tuberculosis

Descripcion del gen                      No H37Rv      Familia del
                                                      Transportador

Multidrug-efflux transporter             Rv1258c           MFS
Tap

Multidrug-efflux transporte               Rv1634           MFS

MFS-type transporter                   Rv2846c-efpA        MFS

MFS-type transporter                      Rv2459           MFS

Aminoglycosides/tetracycline-          Rv1410c-P55         MFS
transport integral membrane protein

Multidrug resistance protein Mmr        Rv3065-Mmr         SMR

Transmembrane transport protein        Rv2942 MmpL7        RND

Daunorubicin ABC transporter ATP-      Rv2936-drrA         ABC
binding protein DrrA

Daunorubicin ABC transporter           Rv2937-drrB         ABC
permease DrrB

Daunorubicin ABC transporter           Rv2938-drrC         ABC
permease DrrC

Descripcion del gen                     Posible medicamento
                                             expulsado

Multidrug-efflux transporter             INH, RIF, EMB, OFL
Tap

Multidrug-efflux transporte                      FQ

MFS-type transporter                          INH-ETH

MFS-type transporter                          INH, EMB

Aminoglycosides/tetracycline-                TET, RIF,
transport integral membrane protein       aminoglicosidos

Multidrug resistance protein Mmr              ER, THZ

Transmembrane transport protein                 INH

Daunorubicin ABC transporter ATP-      EMB, FQ, STR, INH, RIF
binding protein DrrA

Daunorubicin ABC transporter           EMB, FQ, STR, INH, RIF
permease DrrB

Daunorubicin ABC transporter               EMB, FQs, STR,
permease DrrC

Descripcion del gen              NoH37Rv   No CDC1551 a

Tetronasin-transport integral    Rv1217c      Mt1255
membrane protein ABC
transporte

tetronasin-transport ATP-        Rv1218c      Mt1256
binding protein ABC
transporte

Antibiotic ABC transporter       Rv1456c      Mt1503
permease

Antibiotic ABC transporter       Rv1457c      Mt1504
permease

Antibiotic-transport ATP-        Rv1458c      Mt1505
binding protein ABC
transporter

Antibiotic ABC transporter       Rv2686c      Mt2790
permease

Antibiotic ABC transporter       Rv2687c      Mt2761
permease

Antibiotic ABC transporter       Rv2688c      Mt2762
ATP-binding protein

Descripcion del gen               Familia del    Posible medicamento
                                 Transportador        expulsado

Tetronasin-transport integral         ABC             INH, RIF
membrane protein ABC
transporte

tetronasin-transport ATP-             ABC             INH, RIF
binding protein ABC
transporte

Antibiotic ABC transporter            ABC        RIF, INH, EMB, STR
permease

Antibiotic ABC transporter            ABC        RIF, INH, EMB, STR
permease

Antibiotic-transport ATP-             ABC        RIF, INH, EMB, STR
binding protein ABC
transporter

Antibiotic ABC transporter            ABC                FQ
permease

Antibiotic ABC transporter            ABC                FQ
permease

Antibiotic ABC transporter            ABC           FQ, RIF, STR
ATP-binding protein

ABC, Casete de union a ATP; MFS, Superfamilia de Maximo Facilitador;
SMR, Familia Multi-farmaco Resistencia Pequena; RND, Resistencia a
Division por Nodulacion; FQ, fluoroquinolona; RIF, rifampicina; STR,
estreptomicina; EMB, etambutol; OFL, ofloxacina; KAN, kanamicina;
TET, tetraciclina; ER, eritromicina; THZ, thioridazina; AMP,
ampicilina; CLO, cloranfenicol; NOV, novobiacina ND, no determinado;
ATP, trifosfato de adenosina; PMF, fuerza motriz de protones.

* Genes evaluados en este estudio. a Se determino el No del gen al
que corresponde en la cepa de referencia CDC1551, solo para los genes
que codifican bombas de eflujo tipo ABC, ya que son los genes de
interes en este estudio.

Tabla 2. Genes asociados con resistencia a medicamentos
anti-tuberculosos

Antibiotico           Gen            Mecanismo de accion

                                   Codifica para la enzima
                     katG      catalasa-peroxidasa: transforma
                                la INH en el principio activo,
                               inhibiendo la sintesis del acido
                                           micolico

isoniazida           inhA         Codifica la sintesis de la
                                proteina enoil ACP reductasa,
                                implicada en la produccion de
                                     acidos grasos de la
                                         micobacteria

                               Codifica para la subunidad p de
rifampicina          rpoB      la RNA polimerasa, a la cual se
                                     une la rifampicina,
                                interfiriendo en la sintesis
                               del acido nucleico en el proceso
                                  de replicacion bacteriana

Fluoroquinolonas   gyrA/gyrB         Inhiben la actividad
                                      de la ADN girasa.

kanamicina/        rpsL/ rrs   Impiden la sintesis de proteinas
amikacina                         en el ribosoma bacteriano
                                 (inhiben la traduccion del
                               ARNm. El sitio de accion es la
                               subunidad pequena del ribosoma
                                30S (rpsL) y el ARNr 16S (rrs)

Antibiotico            Mecanismo de resistencia       Frecuencia
                                                      mutaciones

                    Mutaciones en este gen impiden      30-60%
                    la activacion de la isoniacida

isoniazida            Mutaciones, inducen sobre         20-35%
                   expresion del gen sintetizando
                   altos niveles de la enzima enoil
                     reductasa en cantidades que
                   superan el poder inhibitorio de
                                 INH

rifampicina             Mutaciones, impiden la          96-98%
                   interaccion de la RIF con la ARN
                             polimerasa.

Fluoroquinolonas      Referirse al punto 1.6.2.1        42-85%

kanamicina/           Mutaciones en estos genes         > 60%
amikacina          producen una disminucion de la
                   union de los medicamentos a la
                           unidad ribosomal
COPYRIGHT 2018 Universidad Nacional de Colombia, Facultad de Medicina
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2018 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Author:Gomez-Tangarife, Veronica J.; Gomez-Restrepo, Alex J.; Robledo-Restrepo, Jaime; Hernandez-Sarmiento,
Publication:Revista de Salud Publica
Date:Aug 1, 2018
Words:5601
Previous Article:Caracteristicas de personas que retornan voluntariamente a repetirse la prueba de VIH, 2012-2015.
Next Article:Instrumentos que valoran las funciones de la atencion primaria de salud: perspectiva de los usuarios.
Topics:

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2020 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters