Printer Friendly

Renal hucreli karsinomda karbonik anhidraz 9 ve HIF-l[alpha]'nin prognostik degeri / Prognostic value of carbonic anhydrase IX and HIF-l[alpha] in renal cell carcinoma.

ABSTRACT

Objective: In this study, we evaluated the prognostic value of carbonic anhydrase IX (CA9) and HIF-la and their relations with anatomic. histopathologic and clinic prognostic factors.

Materials and Methods: Immunohistochemical analysis was performed on paraffin-embedded specimens from 39 patients treated with a nephrectomy for renal cell carcinoma. The immunoreactivity levels of CA9 and H1F-l[alpha] were classified into four groups: 0%, 1-25%, 26-50%, >50% for CA9; and s1-10%, 11-50%. 51-80%, >80% for H1F-1[alpha]. The CA9 and HIF-la stains were compared with the patient's age, sex, tumor volume, recurrence status. T stage and Fuhrman grade.

Results: The age distribution of all patients with clear cell renal cell carcinoma (RCC) was as follows: 23 (59%) were older than 50, and 16 (41%) were younger. Twenty-eight patients (71.8%) were male. and 11(282%) were female. Among these patients, 34 (87.2%) survived, and 5 (12.8%) died because of RCC. Seven (17.9%) patients had a recurrence after undergoing a nephrectomy. Twenty-four (61.5%) patients were classified as stage Ti and 15 (38.2%) as stage 12. Thirty-three (84.6%) patients were classified as Fuhrman grade 2 and six (15.4%) patients as Fuhrman grade 3. Although there were different degrees of staining, immunohistochemical staining was positive in all pathological samples for either CA9 or H1F-1[alpha] (7 1-25%, 15 26-50%, 17 >%50 for CA9; 11 <10%. 10 10-50%, 14 50-80%, 4 >80% for HIF-l[alpha]). Among the CA9 immunoreactive-positive patients, the number of male patients was statistically higher in the 1.-25% group than the 26-50% and >50% groups (p=0.019). Among HI F-l[alpha] immunoreactive-positive patients, the s%10 group had a statistically lower number of tumors sized >4 cm than the other groups (p=0.01).

Conclusions: We noted that there was no relationship between CA9 and HIF-l[alpha] expression with other prognostic clinicopathologic features.

Key words: Carbonic anhydrase IX; clear cell cancer; hypoxia inducible factor-l[alpha]; kidney.

(QZET)

Amac: Bu calismada. Karbonik anhidraz-IX (CA9) ve hipoksi induklenebilir faktor 1-[alpha] (HIF-1[alpha])nin prog-nostik degeri ile anatomik, histopatolojik ve klinik prognostik faktorlerle arasindaki ilikiyi degerlendirdik.

Gerec ve yontem: Bobrek kanseri tanisi lie racdikal nefrektomi yapilmis olan ve patolojisi berrak hucrel renal kanser gelen 39 hastanin parafine gomulu doku Orneklerinden immUnohistokimyasal analiz yapldi. CA9 ve HIF-1[alpha] immtinoreaktivite duzeyleri dort grupta siniflandirildi: CA9 icin %0, %1-25, %26-50, >%50; HIF-l[alpha] icin [less than or equal to] 1-10, %11-50, %51-80, >%80. CA9 ve HIF-l[alpha] boyanmalari hasta yasi, cinsiyet, tumor hacmi ve nuks durumu, T evresi ve Fuhrman derecesi lie karsilastirildi.

Bulgalar: Berrak hucreli bobrek kanserli tum hastalarin yas. dagiliminda 23'u (%59) 50 yasindan buyuk; 16'si (%41) 50 yaindan kuciiktii. Yirmi-sekiz (%71.8) hasta erkek ye 11 (%28.2) hasta kadindi. Bu hastalarin 3411 (%87.2) hayatta; 5'i (%12.8) bobrek hucreli kanser (BHK) nedeniyle exitus idi. 7 (%17.9) hastada nefrektomi sonrasi rekurrens olmutu. Yirmi-dort (%61.5) hasta T1; 15 (%38.2) hasta 12 evreydi. 33 (%84.6) hasta Fuhrman derece 2; 6 (%15.4) hasta Fuhrman dereee Yirmi. Boyanma dereceleri farkli olduysa da, tum patolojik preparatlarda hem CA9 hem de HIF-l[alpha] 1cm immtinohistokimyasal boyanma pozitifti (7 %1-25. 15 %26-50, 17> %50 CA9 icin; 11 <%10, 10 %10-50, 14 %50-80, 4 >%80 HIF-la icin). CA9 pozitiehastalar arasinda, %1-251.ik zruptaki erkek hasta sayisi %26-50 ye >%50'lik gruptan istatistiksel olarak daha fazlaydi (p=0.019). Tumor hacmine gore. HIF-[alpha] immunoreaktivitesi pozitif hastalarda, 1mmunoreaktivitesi .%10 olan grupta >4 cm tumor bulunma oram istatistiksel olarak diger gruplardan artlamh olarak azdi (p=0.01).

Sonuc: CA9 ve HIF-l[alpha] ekspresyonunun diger prognostik klinikopatolojik Ozelliklerle arasmda bir iliki olmadtgin saptadik.

Anahtar sozciikler: Berrak hucreli Unser; bobrek; hipoksi indtiklenebilir faktor-l[alpha]; karbonik anhidraz IX.

Giri

Bobrek hucreli kanser (BHK) erikin tumorlerinin yaklalk %3'unu, tum bobrek kanserlerinin ise %85'ini olusturan ve %40'tan fazla olum orantyla urolojik tumorlerin icinde en olumcul olandir.(1-3) Renal hucreli kanser tedavisinde radikal nefrektomi, beklenen yasam suresi ve eslik eden morbiditeler goz onune alinarak silikla uygulanmaktadir. Ancak radikal nefrektomi sonrasinda hastalarin bir kisminda postoperatif ileri donemlerde lokal veya sistemik nuksler gortilmektedir. (2) Guniimtizde hastalarin prognozunu ongormede birtakim anatomik, histolojik ve klinik prognostik falctorler mevcuttur. Preoperatif ve/veya postoperatif donemde hangi hastada lokal veya sistemik ongorebilecek molekiuer belirtecler ise halen arasirmlmaktadtr.

Karbonik anhidraz-IX (CA9) hipoksik durumlara cevapta hucre cogalmasini duzenleyen karbonik anhidraz ailesinden bir pro-teindir ve onkogenez ile tammor progresyonunda rol oynaya-bilecegi ileri surulmektedir. (2) Hipoksik duiumlarda, Hipoksi indilklenebilir faktor 1-[alpha] (HIF-1[alpha]) Vaskuler endotelyal buyume faktoru (VEGF), Trombosit turevi buyume faktoru (PDGF) ve CA9 gibi proteinlerin transkripsiyonunda rol almaktadir ve tumoral adaptasyonu sag1amaktadir.(3-5)

Bu calismada amac, radikal nefrektomi uygulanmis hastalarin doku orneklerinde CA9 ve HIF-1[alpha] ekspresyonlarini immunohistokimyasal yontemlerle saptamak ve bobrek kanserinin anatomik, histolojik ve klinik prognostik faktorleri ile iliskisini arastirmaktir.

Gerec ve yontem

Kurumumuz Etik Kurulu'ndan onay alindiktan sonra calismaya baslandi. Ocak 2001 ile Aralik 2009 tarihleri arasinda klinigimize bobrek kanseri on tanisi ile radikal nefrektomi operasyonu uygulanmis, patolojisi berrak hucreli kanser gelen ve kadar takiplerine duzenli olarak gelmis 39 hasta calismaya dahil edildi. Calismaya dahil olan tum hastalarn patolojileri tek bir patoloji uzmani (EZ) tarafmdan onceki patoloji sonucu bilinmeksizin tekrar degerlendirildi. Otuz-dokuz olguya alt hematoksilen-eosin (H&E) boyali kesitler incelenerek, vakalara ait bloklar arasindan her bir vaka icin tumoru en iyi ornekleyen, immunohistokimyasal calismasi icin uygun yeterlilikte doku bulunduran bloklar calt[section]ma icin secildi. calismaya secilen blok-lardaki doku ornekleri tumoral ve nontLimoral alanlari birlikte icermekteydi. Takiben aynt patoloji uzmani tarafindan bobrek dokularinda CA9 ve HIF-l[alpha] antikorlari hastalarin kliniginden ve takibinden habersiz olarak immunohistokimyasal yontemler-le degerlendirildi.

immunhistokimyasal boyama ilemleri

Secilen parafin bloklardan elde edilen 5 mikrometre kalinliktaki kesitler, onceden poly-L-Lysin ile kaplanmis lamlara almdi. Kesitler bir gece once 57[degrees]C'lik sicaklikta etuvde bekletildi. Deparafinizasyon ilemi icin etuvden alinan kesitler 30 dakika suresince 3 ayri sale ile ksilolden gecirildi. Daha sonra derecesi azalan alkollerden 20 dakikada gecirilen kesitler distile su ile yikandi. Antijen retrieval amaciyla plastik tasiyiciya alinan kesitler, kesit yuzeyini ortecek sekilde (pH6) sitrat tampon solusyonu icine yerletirildi. Uc kez 5'er dakikalik surelerle toplam 15 dakika mikrodalga finnda soklandi. Oda sicakhginda 10 dakika bekletildikten sonra kesitler distile su ile yikandi. Dokularin etrafi hidrofobik kalem ile cizildi ve kesitler phosphate buffered saline (PBS) ile yikandi. Dokudaki endojen peroksidaz aktivitesini ortadan kaldirmak amaciyla, kesitlerin uzerine hidrojen peroksidin %0.3'luk cozeltisi damlatilarak 15 dakika bekletildi. Kesitler tekrar PBS ile yikandi. Nonspesifik baglanmalari engellemek amaciyla kesitler uzerine Ultra V Block Nonspesific Blocking Reagent (Lab Vision Corporation, CA, USA) 10 dakika uygulandi. Ardmdan CA9 (NB100-417, rabbit polyclonal antibody, Novus Biologicals, Littleton, CO) ve HIF-l[alpha] (Mouse monoclonal antibody, Thermo Fisher Scientific Anatomical Pathology, CA, USA) damlatilip 60 dakika bekletildi. Dort ayri PBS banyosunda 10 dakika yikandi. Sekonder antikor olarak Biotinylated Goat Anti- Polyvalent (Lab Vision Corporation, CA USA) uygulandi ve 15 dakika bekletildi. Kesitler tekrar 4 ayri PBS banyosunda yikandi ve kesitlerin uzerine immun reaksiyonu gozlemlemek icin ipretleyici (label) olarak Streptavidin Peroxidase (Lab Vision Corporation, CA. USA) damlatilarak 15 dakika beklendi. PBS ile yika0nan kesitlerin uzerine immun reaksiyonu gozlemlemek icin AEC kromojen sistemi (Lab Vision Corporation Large volume AEC Substrate System, Thermo Fisher Scientific Anatomical Pathology, CA, USA) kullanildi. Yirmi mikrolitre AEC kromojen, 1 mL AEC substrat ile karistirildiktan sonra kesitlere 10 dakika sure ile uygulandi. Daha sonra kesitler distile su ile yikamp zit boya olarak 1,5 dakika hematoksilen ile boyandi. Su bazh kapama maddesi damlatilarak kesitler kapatildi.

immunoreaktivitenin degerlendirilmesi

Bu calismada pozitif kontrol icin cevre bobrek dokusu dikkate alindi. CA9. HIF-1[alpha] immunoreaktivitesi nukleer boyanmanin varliginda pozitif kabul edildi. Boyanma yaygmlik ve boyanma siddeti acismdan degerlendirildi.

CA9 degerlendirmesi ile ornekler immunoreaktivite duzeyi acismdan 4 farkli gruba ayrildr, 0 (immunoreaktivite yok), + (%1-%25), ++ (%26-%50), +++ (>%50). HIF-l[alpha] degerlendirilmesi ile ise ornekler immunoreaklivite duzeyi acismdan 4 gruba aynldi: ([less than or equal to]%10) +(11-50), ++ (51- 80), +++ (>%80).

Otuz dokuz hastaya ait duzenli takiplerden yas, cinsiyet, saglim, nuks durumu, tumor boyutu, T evreleri, Fuhrman grade degerleri elde edildi.

istatistiksel degerlendirme

Bu calismada istatistiksel analizler NCSS 2007 paket programt ile yapilmistir. Verilerin degerlendirilmesinde tanimlaytct istatistiksel metotlarin (ortalama, standart sapma, siklik dagilimlari) yani sira gruplar arasi karsilastirmalarda Kruskal Wallis testi alt grup karsilastirmalarinda Dunn's coklu karilatirma testi, nitel verilerin karilastirmalarmda ki-kare testi, degikenlerin birbirleri ile iliskilerini belirlemede Spearman korelasyon testi kullanulmistir. Sonuclar, anlamlilik p<0.05 duzeyinde degerlen-dirilmitir.

Bulgular

Calismaya BHK tanisi olan 39 hasta dahil edildi. Hastalardan 28'i (%71.8) erkek ve 11 'i (%28.2) kadin idi. Elli yaindan buyuk olan hasta sayisi 23 (%59) iken, 50 yasindan kucuk olan hasta sayisi 16 (% 41) idi. Hastalardan (%87.2) yasiyor ve 15'i (%12.8) BHK nedeni ile exitus idi. Nuks eden hastalari sayisi ise 7 (%17.9) idi. Tm boyutu [less than or equal to] 4 cm olan hasta sayisi 12 (%30.8), 4-7 cm olan hasta sayisi 13 (%33.3) ve >7 cm olan-larin sayisi 14 (%35.9) idi. T evrelerine bakildiginda 24 hasta (%61.5) T1 ve 15 hasta (%38.5) T2 ve daha uzeri evre idi.

Fuhrman grade 2 olan hasta sayisi 33 (%84.6) ve Fuhrman grade 3 olan hasta sayisi 6 (%15.4) idi.

Olgulardan 7'si (%17.9) CA9 ile %1-25 oratunda immunoreak-tivite gosterirken; 15'i ( %38.5) %26-50 oramnda immunoreak-tivite gosterdi. 17 olgu ise ( %43.6 ) %50'den daha fazla immu-noreaktivite gosterdi (Tablo 1, Sekil 1). Olgulardan (%28.2) HIF-l[alpha] ile %10'dan daha az irnmunoreativite gosterirken 10'u (%25.6) %10-50 araliginda immunoreaktivite gosterdi. On-dort olgu (%35.9 ) %50-80 araliginda immunoreaktivite gosterdi. Dort olgu (%10.3) ise %80'den daha fazla immunoreaktivite gosterdi (Tablo 2, Sekil 2).
Tablo 1. CA9 immunoreaktivite derecelerinin yas, cinsiyet,
status, nuks durumu, boyut, T evre ve Fuhrman grade
dagtilimlari

CA9 %l-25 26-50% >%50


Yas [less than 3 %42.9 8 %53.3 5 %29.4
 or equal
 to] 50
 Yas
 >50Yas 4 %57.1 7 %46.7 12 %70.6

Cinsiyet Erkek 2 %28.6 12 %80.0 14 %82.4
 Kadm 5 %71.4 3 %20.0 3 %17.6

Status Yasiyor 5 %71.4 14 %93.3 15 %88.2
 Exitus 2 %28.6 1 %6.7 2 %11.8

Nuks Yok 5 %71.4 14 %93.3 13 %76.5
 Var 2 %28.6 1 6.7% 4 %23.5

Boyut [less than 2 %28.6 6 %40.0 4 %23.5
 or equal
 to] 4 cm
 4-7 cm 1 %14.3 5 %33.3 7 %41.2
 >7 cm 4 %57.1 4 %26.7 6 %35.3

Boyut [less than 2 %28.6 6 %40.0 4 %23.5
 or equal
 to] 4 cm
 >4 cm 5 %71.4 9 %60.0 13 %76.5

Boyut [less than 3 %42.9 11 %73.3 11 %64.7
 or equal
 to] 7 cm
 >7 cm 4 %57.1 4 %26.7 6 %35.3

TEvre Tl 3 %42.9 11 %73.3 10 %58.8
 [greater 4 %57.1 4 %26.7 7 %41.2
 than or
 equal to]
 T2

Fuhrman Grade 2 7 % 14 %93.3 12 %70.6
Grade 100.0
 Grade 3 0 %0.0 1 %6.7 5 %29.4

CA9

Yas [x.sup.2]:1.89
 p=0.387

Cinsiyet [x.sup.2]:7.89
 p=0.019

Status [x.sup.2]:2.07
 p=0.354

Nuks [x.sup.2]:2.19
 p=0.334

Boyut
 [x.sup.2]:3.03
 P=0.553

Boyut [x.sup.2]:1.03
 p=0.596

Boyut [x.sup.2]:1.93
 p=0.381

TEvre [x.sup.2]:1.96
 p=0.374

Fuhrman [x.sup.2]:4.87
Grade
 p=0.095

CA9: Karbonik nhidra-IX


[ILLUSTRATION OMITTED]
Tablo 2. HIF-1[alpha] immunoreaktivite derecelerinin yas, cinsivet,
status, nuks durumu, boyut, T ever ve Fuhrman grade

HIF-l[alpha] <%10 %<11-50 %11-50 >80%

Yas [greater 4 %36.4 3 %30.0 7 %50.0 2 %50.0
 than or
 equal
 to]50Yas
 >50Yas 7 %63.6 7 %70.0 7 %50.0 2 %50.0

Cinsiyet Erkek 8 %72.7 7 %70.0 10 %71.4 3 %15X)
 Kadin 3 %27.3 3 %30.0 4 %28.6 1 %25.0

Status Yasiyor 10 %90.9 9 %90.0 12 %85.7 3 %75.0
 Exitus 1 %9.1 1 %10.0 2 %14.3 1 %25.0

Nuks Yok 10 %90.9 7 %70.0 11 %78.6 4 %100.0
 Var 1 %9.1 3 %30.0 3 %21.4 0 %0.0

Boyut [less than 7 %63.6 4 %40.0 1 %7.1 0 %0.0
 or equal
 to] 4cm
 4-7 cm 1 %9.1 3 %30.0 7 %50.0 2 %50.0
 >7 cm 3 %27.3 3 %30.0 6 %42.9 2 %50.0

Boyut [less than 7 %63.6 4 %40.0 1 %7.1 0 %0.0
 or equal
 to] 4 cm
 >4 cm 4 %36.4 6 %60.0 13 %92.9 4 %
 100.0

Boyut [less than 8 %72.7 7 %70.0 8 %57.1 2 %50.0
 or equal
 to] 7 cm
 >7 cm 3 %27.3 3 %30.0 6 %42.9 2 %50.0

T Evre Tl 8 %72.7 7 %70.0 7 %50.0 2 %50.0
 [greater 3 %27.3 3 %30.0 7 %50.0 2 %50.0
 than or
 equal
 to]T2

Fuhrman Grade 2 10 %90.9 9 %90.0 10 %71.4 4 %100.0
Grade Grade 3 1 %9.1 1 %10.0 4 %28.6 0 %0.0

HIF-l[alpha]

Yas [x.sup.2]:1.2

 p=0.753

Cinsiyet [x.sup.2]:0.04
 p=0.998

Status [x.sup.2]: 0.766
 p=0.858

Nuks [x.sup.2]:2.56
 p=0.464

Boyut

 [x.sup.2]:12.11
 p=0.059

Boyut [x.sup.2]:11.42

 p=0.01

Boyut [x.sup.2]:1.14

 p=0.766

T Evre [x.sup.2]:1.89
 p=0.594

Fuhrman [x.sup.2]=:3.15
Grade p=0.368

HIF-1[alpha] Hipoksi induklenedilir faktor-1[alpha]


[ILLUSTRATION OMITTED]

CA9 ile immunoreaktivite degerlendirildiginde %1-25, %26-50, >%50 gruplannin yas daglimlari arasinda istatistiksel olarak farklihk gozlenmedi (p=0.387). Bu gruplarda cinsiyet dagilimlari arasinda ise %1-25 grubunda erkek hasta sayisi %26-50 ve >%50 gruplarindan istatistiksel olarak yuksek bulundu (p=0.019). Immunoreaktivite gruplannda status dagilimlari, nuks dagilimlari, boyut dagtlimlari, T evre dagilimlari, Fuhrman grade dagthmlarinda istatistiksel acidan farklilik gozlenmedi (Tablo 1).

HIF-l[alpha] ile immunoreaktivite degerlendirildiginde s%10, %1150, %50-80 ve >%80 gruplartnda yas dagthmlari, cinsiyet dagrlimlari, status dagiltmlari, nuks dagilimlari, T evre dagilunlari, Fuhrman grade dagihmlart acisindan istatistiksel olarak anlamh fark gozlenmezken, boyut dagthmlanna bakilditnda immuno-reaktivite duzeyi s% [less than or equal to] 10 olan grupta tumor boyutu >4 cm olan olgularin sayisi istatistiksel olarak diger gruplardan anlamli derecede az bulundu (p=0.01) (Tablo 2).

CA9 lie HIF-1[alpha] degerleri arasinda istatistiksel olarak pozitif yonde anlamli korelasyon gozlenmikair (r=0.392. p=0.014). HIF-1[alpha] lie CA9 degerleri arasmda istatistiksel olarak pozitif yonde anlarnli korelasyon gozlenmistir (r=0.392 p=0.014).

Tartisma

Gorulme sikligi on 20 yilda giderek artan BHK'de, molekuler biyoloji lie ilgili bilgilerin artmasi sonucunda BHK'in tanisi, tedavi yontemleri ve prognoz tayininde onemli ilerlemeler kaydedilmistir. Lam ve ark. 2005 yilinda yaptiklari calismada BHK orneklerinde CA9 ekspresyonunun oranini %86; normal bobrek dokusunda ise %9 olarak saptamislardir. (6) Uemura ve ark.'nin (7) 147 adet BHK iceren calislmasinda da primer ve metastatik BHK'lerde CA9 ekspresyonunu %80'den fazla rapor etmiler ve onkositom gibi benign tumorlerde CA9 ekspresyonunun olmadigini belirtmislerdir. Bobrekten farkli organlann tumorlerinde de (ozefagus. akcier. beyin, serviks, vulva) CA9 ekspresyonunu gosteren calismalar mev-cuttur. (8), (9) Leibovich ve ark. 240 hastanin farkli dokulanndan akliklari orneklerde normal gastrik mukozada, ince barsak kriptlerinde ve pankreatikobilyer epitelde CA9 ekspresyonu goz1emisler ancak normal bobrek dokusunda ekspresyon goz-lememislerdir. (10)

CalIsmamtzda da literaturlerle benzer sonuclar elde edilmis berrak hucreli BHK vakalarinin tamamunda CA9 ekspresyonu saptanmis olup ayni preparatlarda tumor cevresi normal bobrek dokularinda ise boyanma izlenmemistir.

Bui ve ark. (4) BEM tanili 321 hasta ile yaptiklari calismada, yuksek CA9 ekspresyonunun metastatik BHK grubunda uzun sureli kansere ozgu sagkalimda iyilesmeyi gosteren bagimsiz bir ongorucu faktor oldugunu bildirmislerdir. Sandlung ve ark. (11 yaptiklari benzer bir calismada 183 lokalize BHK olgusunda CA9 ekspresyonunun rekarrenssiz sagkalimda iyilesmeyi gosteren bagimstz bir prognostik faktor oldugunu tespit etmislerdir. Patard ve ark. (2) 2008 yilindaki caltsmalarinda 100 berrak hucreli BHK tanili hastada dusuk CA9 ekspresyonunu kansere ozgu sagka-lumda azalma ile korele oldugunu saptamislardir. Fakat yakin zamanda Leibovich ve ark. (10) 730 berrak hucreli BHK hastasini incelemisler ve tek degiskenli analizlerde dusuk CA9 ekspres-yonunu berrak hucreli BHK'de dusuk kansere Ozgu sagkalimla uyumlu saptamislarken cok degiskenli analizlerde (nukleer grade. tumor nekrozu ve sarkomatoid diferansiyasyon) CA9 ekspresyonu ile kansere ozgu sagkalim arasinda istatisiksel anlamlilik saptamamislardir. Bu farkliligin nedeni bu calisma-daki hastalarin sadece %11 'inin metastatik BHK olmasi ile CA9 ekspresyonunun tayinininde diger galismalardaki gibi immuno-histokimyasal boyanmanin degil. TMA'nin (Tissue microarray) kullanilmasi olabilir. Calismamizda CA9 ekspresyonu immu-nohistokimyasal yontemlerle degerlendirmistir. Hasta sayisinin kisitli olmam nedeniyle CA9 ekspresyonu oram ile tumor nuksu ve kansere ozgu sagkalim arasinda herhangi bir istatistiksel anlam bulunamamistir.

CA9 BHK taiusinda oldugu kadar adjuvan tedaviye yanitin belir-lenmesinde oldukca yararli bir belirtectir. Atkins ve ark.'i 2005 yihnda yayinladiklari 66 BHK hastasi iceren calignalarinda CA9 ekspresyonunun IL-2 tedavisinin basansinda ongorucu bir faktor oldugunu rapor etmislerdir. (13) Bu konuda daha genis bir hasta serisi iceren randomize olmayan bir calisma halen devam etmektedir. (14) CA9 ekspresyonunun hedefe yonelik tedavi ajan-lariundan mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitorleri-nin tedavi basansinin ongorusu incelenmistir. CA9 ekspresyonu lie sunitinib tedavisinin basarisini ongormede korelasyon sap-tanmazken, sorafenib tedavisinde ise korelasyon saptanmisnr. (15) Atkins ve ark'nin bu konuyla ilgili yaptiklari faz 2 calismasinda temsirolimusun tedavi etkinligi lie CA9 ekspresyonu arasmdaki iliski incelenmis ve korelasyon saptanmamistint. (16) Ancak bu calismaya cogunlugu berrak hucreli olmayan BHK tanili ve kotu prognostik faktorleri iceren hastalar dahil edilmistir. Bu nedenle CA9 ekspresyonuyla hedefe yonelik ajanlarla tedaviye yanit arasindaki iliskiyi irdeleyen daha fazla hasta iceren ve uzun sureli calismalara ihtiyac vardir.

In vitro calismalarda G250'nin simerik varyanti (cG250)'nin antikor bagunli hucresel sitotoksiteyi sagladigi tespit edil-dikten sonra. CA9 ekspresyonunu gosteren hacrelere yonelik eG250 tedavisi calismalari yapilmistir. Davis ve ark, 'nin 11 metastatik BHK tanili hasta lie yaptiklan faz 1 caltsmasinda bir hastada tam cevap alinmis, 9 hastada ise hastalik duragan hale geimistir. (17) Bleumer ark.'nin yaptiklari faz 2 calismada 36 hasta calismaya dahil edilmis, hastalarin %80'i calisma oncesi hizli progresyon gosterirken, birinci kur tedaviden sonra %28 hasta duragan hale gelmis. bir hastada tam ve bir hastada kismi cevap izlenmistir. (18) Bu calismalann isiginda faz 3 ve cG250 ile EL-2'nin kombinasyonunu iceren tedaviyle ilgili callsmalar halen devam etmektedir. (19) (20)

BHK molekuler biyolojisinde onemli molekuler belirteclerin-den bin de HIF-1[alpha]'dir. Lidgren ve ark. 2005 yilinda Western blot analizi kullanarak 66 berrak hucreli, 20 papiller ve 6 kro-mofob BULK olgusunda HIF-1[alpha] ekspresyonunu incelemisler ve daha onceki calismalar gibi en yuksek HIF-1[alpha] ekspresyonu berrak hacreli BHK olgularincla gozlemislerdir. Tumoral doku-lardaki HIF-l[alpha] ekspresyonu malign olmayan renal korteks dokusundan belirgin bicimde fazla tespit etmislerdir. HIF-1[alpha] ekspresyonuyla; TNM evresi, grade, tumor cam, yen invazyonu ve DNA ploidisi arasinda herhangi bir i1iski saptamamioardir. Sag kalim analizinde ise yuksek HIF-1[alpha] ekspresyonu gozledik-leri olgularda istatistiksel olarak anlamli oranda kansere ozgu sagkalim avantaji goz1emis1erdir. (21) Yine Lidgren ve ark. (22) 2006 yilinda 176 berrak hucreli BHK olgusunu immunohisto-kimyasal yontemlerle degerlendirerek HIF- 1[alpha] ekspresyonunu gozlemlemisler ve bu caltsmada bir onceki calimalannin aksine HIF-l[alpha] ekspresyonu yuksek olan grup ile dusuk olan grup arasinda kansere ozgu sagkalim farki saptamatmslar ancak HIF-1[alpha] ekspresyonunun yuksek olan grupta daha iyi prognoz rapor etmislerdir. Ancak Birner ve ark.'nin (23) yaptiklari calisma sonucunda HIF-l[alpha] ekspresyonu yiksek olan grupta kotu prognoz tespit edilmistir. Bu karsit iki sonucun nedeni Lidgren ve ark.'ntn HIF-l[alpha] ekspresyonu tespitinde sitoplazmik boyanmayi. Birner ve ark.'nin ise nukleer boyanmayi dikkate almalari olabilir. Cunku HIF-1[alpha], nukleusa transloke oldugunda aktif olan bir transkripsi-yon faktorudur ve HIF- 1[alpha]'nin yuksek sitoplazmik seviyelerinin olmasi HIF-1[alpha] sitoplazmaya transloke oldugunu gusterir. Sitoplazmik HIF-1[alpha] ise DNA transkripsiyonu yaprnaz. Bu nederde Lidgren ve ark.'1 yuksek sitoplazmik HIF-1[alpha] tespit ettik-leri grupta daha iyi prognoz tespit etmis olabilirler. Calismamizda nukleer HIF-l[alpha] ekspresyonu degerlendirildi ve nukleer HIF-1[alpha] ekspresyonuyla; T evresi, grade, tumor capi, nuks durumu ve kansere ozgu sagkalim arasinda herhangi bir iliski saptanmadi.

Tobias ve ark.'1 357 BHK hastasi iceren calismalarinda lokali-ze BHK hastalarinda CA9 ve HIF-l[alpha] ekspresyonunu belirgin bicimde korele saptamislarken, metastatik BHK hastalarinda ise bu korelasyonu saptamamislardir. Aksine metastatik hastalarda CA9 ekspresyonu artisi artmis sagkalimla i1iski1i iken, HIF-l[alpha] ekspresyonundaki artis ise azahnis sagkahmla iliskilendirlmistir. (24) Lokalize BHK hastalarinda CA9 ekspresyonu VHL geni-nin inaktivasyonu mekanizmasi ile artarken, HIF-l[alpha] ekspresyonu icin muhtemel baska mekanizmalar da one surulmustur.

Sontic

Berrak hucreli BHK'de CA9 ve HIF-1[alpha] ekspresyonlari ile klinikopatolojik ozellikler arasinda istatistiksel fark saptana-mamistir Spearman sirali korelasyon testi uygulandiginda CA9 ve HIF-l[alpha] ekspresyonlari arasinda korelasyon saptanmistir.

Calismaya alinan hasta sayisinin az olmasi, hastalarin cogun-lugunun lokalize hastahk olmasi ve takip suresinin uzun olma-masi bu sonuclarda etkili olabilir. Literaturde CA9 'un ve HIP-1[alpha]'nin prognostik degeri konusunda belirsizlik halen devam etmektedir. Bu konuda prospektif, cok sayida hasta iceren ve uzun takip sureli calimalara ihtiyac duyulmaktadtr.

Cikar catismasi

Yazarlar herhangi bir cikar catismasi bildirmemislerdir.

Submitted: 04.11.2011

Accepted: 05.01.2012

Correspondence: Asif Yildirim Hamidiye Mah, Barisyolu Cad, Dumankaya Cekmekoy Evleri, A6-20, Cekmekoy 34782 Istanbul, Turkey Phone: +90 216 642 55 56 E-mail: asifyildirim@yahoo.com

[c]Copyright 2012 by Turkish Association of Urology

Available online at www.turkishjournalofurology.com

Turkish Journal of Urology 2012: 38(1): 1-7 * doi:10.5152/tud.2012.001

Kaynaldar

(1.) Ivanov S. Liao SY. Ivanova A, Danilkovitch-Miagkova A. Tarasova N, Weirich G, et al. Expression of hypoxia-inducible cell-surface transmembrane carbonic anhydrases in human cancer. Am j Pathol 2001;158:905-19.

(2.) Liao SY, Aurelio ON, Jan K. Zavada J. Stanbridge EJ. Identification of the MN/CA9 protein as a reliable diagnostic biomarker of clear cell carcinoma of the kidney. Cancer Res 1997;57:2827-31.

(3.) Ivanov S. Kuzmin I, Wei MH, Pack S. Geil L. Johnson BE, et al. Down-regulation of transmembrane carbonic anhydrases in renal cell carcinoma cell lines by wild-type von Hippel-Lindau transgenes. Proc Nati Acad Sci USA 1998:95:12596-601.

(4.) Bui MH, Seligson D, Han KR, Pantuck Ai. Dorey FJ, Huang Y, et al. Carbonic anhydrase IX is an independent predictor of survival in advanced renal clear cell carcinoma: implications for prognosis and therapy. CI in Cancer Res 2003;9:802-11.

(5.) Wang GL, Semenza GL. Purification and characterization of hypoxia-inducible factor 1. J Biol Chem 1995;270:1230-7.

(6.) Lam JS, Leppert JT. Figlin RA, Belldegrun AS. Role of molecular markers in the diagnosis and therapy of renal cell carcinoma. Urology 2005;66(5 Suppl): 1-9.

(7.) Uemura H, Nakagawa Y, Yoshida K. Saga S. Yoshikawa K, Hirao Y. et at. MN/CA IX/G250 as a potential target for immunotherapy of renal cell carcinomas. Br J Cancer 1999;81:741-6.

(8.) Saarnio J, Parkkila S, Parkkila AK, Pastorekova S, Haukiptiro K. Pastorek J. et al. Transmembrane carbonic anhydrase, MN/ CA IX. is a potential biomarker for biliary tumours. J Hepatol 2001 :35:643-9.

(9.) Saarnio J. Parkkila S, Parkkila AK. Haukipuro K, Pastorekova Pastorek J. et at Immunohistochemical study of colorectal tumors for expression of a novel transmembrane carbonic anhydrase, MN/ CA IX, with potential value as a marker of cell proliferation. Am Pathol 1998;153:279-85.

(10.) Leibovich BC, Sheinin Y, Lohse CM, Thompson RH, Cheville Zavada J. et al. Carbonic anhydrase IX is not an independent predictor of outcome for patients with clear cell renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2007;25:4757-64.

(11.) Sandlund J, Oosterwijk E. Grankvist K. Oosterwijk-Wakka J, Ljungberg B, Rasm.uson T. Prognostic impact of carbonic anhydrase IX expression in human renal cell carcinoma. BJU Int 2007;100:556-60.

(12.) Patard JJ, Fergelot P. Karakiewicz PI, Klatte T, Trinh QD, Rioux-Leclercq N. et al. Low CA9 expression and absence of VHL gene mutation are associated with tumor aggres-siveness and poor survival of clear cell renal cell carcinoma. Int J Cancer 2008;123:395-400.

(13.) Atkins M, Regan M, McDermott D, Mier J, Stanbridge E. Youmans A. et al. Carbonic anhydrase IX expression predicts outcome of interleukin 2 therapy for renal cancer. Clin Cancer Res 2005;113714-21.

(14.) McDermott D. The High-Dose Aldesleukin (IL-2) "Select" Trial for Patients With Metastatic Renal Cell Cancer (SELECT).http://clinicaltrials.govict2/show/NCT00554515. Accessed March 9.2010.

(15.) Choueiri TK. Regan M, Oh W, Clement J, Amato A. McDermott D, et al. Prognostic and predictive values of carbonic anhydrase IX (CA9) and pathologic features in patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma receiving targeted therapy [abstract]. J Clin Oncol 2009;27 (Suppl):16067.

(16.) Atkins MB, Hidalgo M, Stadler WM, Logan IF, Dutcher JP, Hudes GR. et al. Randomized phase 11 study of multiple dose levels of CCI-779. a novel mammalian target of rapamycin kinase inhibitor, in patients with advanced refractory renal cell carcinoma. .J Clin Oncol 2004;22:909-18.

(17.) Davis ID, Wiseman GA, Lee FT, Gansen DN, Hopkins W, Papenfuss AT, et al. A phase I multiple dose, dose escalation study of cG250 monoclonal antibody in patients with advanced renal carcinoma. Cancer Immun 2007;7;13.

(18.) Bleumer I, Knuth A, Oosterwijk E, Hofmann R, Varga Z, Lamers C, et al. A phase H trial of chimeric monoclonal antibody G250 for advanced renal cell carcinoma patients. Br J Cancer 2004;90:985-90.

(19.) Monoclonal Antibody Therapy (Rencarex) in Treating Patients Who Have Undergone Surgery for Non-Metastatic Kidney Cancer. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00087022. Accessed March 9.2010.

(20.) Bleumer I. Oosterwijk E. Oosterwijk-Wakka JC, faller MC. Melchior S. Warnaar SO, et al. A clinical trial with chimeric monoclonal antibody WX-G250 and low dose inter-leukin-2 pulsing scheme for advanced renal cell carcinoma. J Urol 2006;175:57-62.

(21.) Lidgren A. Hedberg Y, Grankvist K. RasmusonT, Vasko J. Ljungberg B. The expression of hypoxia-inducible factor 1 alfa is a favorable independent prognostic factor in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2005;11:1129-35.

(22). Lidgren A. Hedberg Y, Grankvist K, Rasmuson T, Bergh A, Ljungbcrg B. Hypoxia-inducible factor lalpha expression in renal cell carcinoma analyzed by tissue microarray. Eur Urol 2006;50:1272-7.

(23.) Birner P. Schindl M, Oberinair A, Plank C, Breitenecker G, Oberhuber G. Overexpression of hypoxia-inducible factor lalpha is a marker for an unfavorable prognosis in early-stage invasive cervical cancer. Cancer Res 2000:60:4693-6.

(24.) Klatte T, Seligson DB, Riggs SB. Leppert .IT, Berkman MK, Kleicl MD, et al. Hypoxia-inducible factor 1 alpha in clear cell renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2007;13:7388-93.

Bilal Gunaydin (1), Asif Yildirim (1), Ebru Zemheri (2), Seyma Ozkanli (2), Serhat Cocer(1), Sarp Korcan Keskin(1), Erem Kaan Basok(1)

(1) Department of Urology, Istanbul Medeniyet University Goztepe Training and Research Hospital, Istanbul

(2) Department of Pathology, Istanbul Medeniyet University Goztepe Training and Research Hospital, Istanbul
COPYRIGHT 2012 AVES
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2012 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Title Annotation:UROONCOLOGY
Author:Gunaydin, Bilal; Yilaorim, Asif; Zemberi, Ebru; Ozkanli, Seyma; Gocerl, Serhat; Keskin, Sarp Korcan;
Publication:Turkish Journal of Urology
Article Type:Report
Date:Mar 1, 2012
Words:4449
Previous Article:Editorial.
Next Article:Robot yardimli radikal prostatektomi: cerrahi, onkolojik ve fonksiyonel sonuclar / Robot-assisted radical prostatectomy: surgical, oncological, and...
Topics:

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2022 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters |