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Relationship between Epstein-Barr virus and cancer development/Virus de Epstein-Barr y su relacion con el desarrollo del cancer/O Virus de Epstein-Barr e sua relacao com o desenvolvimento do cancer.

INTRODUCCION

Existen mas de 100 agentes infecciosos pertenecientes a la familia Herpesviridae, que se divide en tres subfamilias: Alfa-, Beta- y gamma-herpesviridae, esta ultima incluye el herpesvirus humano tipo 4 o virus de Epstein-Barr (VEB) que tiene un acentuado tropismo por linfocitos B, aunque tambien puede infectar celulas T, NK y epiteliales (1-3).

Segun la estadistica mundial, en paises en vias de desarrollo 90 % de los ninos se infectan con VEB desde edades tempranas (menos de 3 a 16 anos); mientras que en paises desarrollados, la infeccion primaria se presenta en mas del 50 % de los casos a edades mas tardias (adolescencia y adultez) (4-7). En Colombia, y concretamente en el departamento del Cauca, no existen cifras sobre la epidemiologia del VEB, lo que refleja un vacio de conocimiento en este asunto de salud publica y la importancia de abordar este problema en nuestra region.

El VEB se transmite de persona a persona por contacto con la saliva durante el beso, por la sangre, el contacto sexual, los trasplantes o la via perinatal (7). La mayoria de las personas toleran la infeccion durante toda la vida, sin consecuencias adversas para la salud, porque el sistema inmune controla la produccion de viriones (8); sin embargo, el virus se puede reactivar periodicamente, como resultado de la alteracion en la inmunidad celular (9). Durante la infeccion cronica activa se detectan titulos elevados de anticuerpos contra antigenos de la capside viral y antigenos tempranos del VEB, asi como una gran cantidad de ADN y ARN del virus; ademas, histologicamente son evidentes la linfadenitis, hemofagocitosis, meningoencefalitis o hepatitis persistente (10). El cuadro clinico varia segun el estado inmunitario del hospedero; la infeccion primaria en ninos inmunocompetentes suele ser asintomatica, y en adolescentes y adultos jovenes las manifestaciones clinicas corresponden principalmente a mononucleosis infecciosa (MI) (4,11,12).

Desde 1970 se han publicado investigaciones sobre la relacion entre VEB y cancer (13); la recopilacion de estos resultados llevo a la Agencia Internacional para la Investigacion del Cancer (IARC, por su sigla en ingles) y a la Organizacion Mundial de la Salud (OMS) a clasificarlo como agente carcinogeno de tipo I (14). Esta revision recopila, expone y analiza los antecedentes que relacionan la presencia del VEB con el desarrollo de linfomas, carcinoma nasofaringeo, cancer de mama, cancer gastrico y cancer de pulmon; ademas, informa sobre las tecnicas moleculares ideales para identificar el virus en pacientes con cancer. Se espera despertar en el lector el interes por profundizar en este campo, teniendo en cuenta que las investigaciones son escasas en Colombia y principalmente en el departamento del Cauca. Por otra parte, debido a que la relacion VEB-cancer es un punto critico de discusion, el reconocimiento temprano de esta interaccion podria mejorar el tratamiento y el pronostico del paciente con cancer.

ASOCIACION DEL VIRUS DE EPSTEIN-BARR CON CANCER

En las ultimas decadas se ha logrado demostrar la causalidad y los mecanismos por los cuales algunos virus pueden llevar al desarrollo de cancer; el VEB no ha sido la excepcion, y como resultado, se han propuesto nuevas estrategias preventivas y terapeuticas para abordar esta asociacion. El VEB puede infectar celulas epiteliales y de la linea linfoide, con especial tropismo por celulas B (3,4,9,15). Una vez en el interior celular, el virus es regulado por mecanismos epigeneticos y ha evolucionado para aprovechar la maquinaria epigenetica de la celula huesped, establecer una infeccion latente y posteriormente avanzar a la fase productiva del ciclo litico (16). Durante este proceso, el virus inmortaliza a la celula, estimula la proliferacion, induce la expresion de BCL-2 y favorece la evasion de la apoptosis y la respuesta inmune (4,15). La infeccion latente se caracteriza por la persistencia viral con expresion restringida, ya que el sistema inmune del hospedero inmunocompetente reduce la replicacion viral despues de la infeccion y el VEB permanece en el individuo por el resto de la vida, sin causar sintomas agudos de la infeccion ni dar lugar a antigenos detectables, aunque con el potencial de reactivacion y replicacion litica (3,4,9,17,18). Los linfocitos B con infeccion latente dejan de proliferar, forman centros germinales, se diferencian a linfocitos B de memoria que contienen el genoma del VEB en forma de episomas, y expresan determinadas proteinas latentes de membrana (LMP), proteinas de localizacion nuclear o antigenos nucleares (EBNA) y dos micro-ARN (EBER-1 y -2), dependiendo del programa de latencia en que se encuentren (I, II, III). Estas moleculas estan implicadas en la alteracion de las vias de senalizacion celular y pueden promover el desarrollo de diferentes tipos de tumores de origen epitelial, linfoide o mesenquimal (tabla 1) (9,19-21). Por ejemplo, durante la latencia de tipo I el patron de expresion de EBNA-1 y EBER se asocia con el cancer gastrico y el linfoma de Burkitt (LB); la latencia de tipo II se encuentra estrechamente relacionada con el linfoma de Hodgkin y el carcinoma nasofaringeo; y la latencia tipo III esta ligada a enfermedades linfoproliferativas postrasplante y a linfomas asociados con el VIH/SIDA (tabla 1) (4,6).

VEB Y LINFOMAS

El patron de reconocimiento del VEB en enfermedades linfoproliferativas esta definido por los genes que se expresan o permanecen latentes; asi, en la latencia tipo I se expresan predominantemente EBNA-1, EBER y BARF, como en el LB; la latencia tipo II se presenta cuando el VEB infecta linfocitos B primarios y se expresan principalmente EBNA-1, LMP-1, -2A y 2B, por ejemplo en el linfoma de Hodgkin y el linfoma de celulas T/NK; y la latencia tipo III se presenta cuando se expresan todos los genes latentes (EBNA-1, -2, -3A, -3B, -3C,-LP; LMP-1, -2A, -2B; EBER-1, -2, y BART), este patron se encuentra tipicamente en enfermedades linfoproliferativas postrasplante asociadas a VEB, linfomas asociados con el SIDA y lineas celulares linfoblastoides (tabla 1) (22,23).

EL VEB fue el primer virus asociado a tumores humanos al ser detectado en linfoblastos cultivados de LB (24). Posteriormente, las observaciones de cultivos celulares de LB, mediante microscopia electronica, permitieron determinar la morfologia y biologia del virus (25). Mas adelante, Zur Hausen y colaboradores (13) corroboraron la presencia del VEB en biopsias de LB y, ademas, demostraron su presencia en carcinoma nasofaringeo; y Weiss y colaboradores (26) demostraron por primera vez la presencia de VEB en linfoma de Hodgkin, especificamente en celulas de Reed Sternberg que expresan EBER, EBNA-1, LMP-1 y 2 (27).

En 1997, Glaser y colaboradores (28) hicieron un estudio epidemiologico internacional para hallar la relacion entre el VEB y el linfoma de Hodgkin; el estudio conto con 1546 pacientes clasificados por sexo, edad, etnia, subtipo histologico, pais de residencia y grado de infeccion por VEB (determinado por los niveles de expresion de EBER y LMP-1). Los resultados mostraron que 50 % de los pacientes eran positivos para VEB y que este se relaciono mayormente con hispanos, con el subtipo celular mixto, con ninos de recursos economicos bajos y provenientes de regiones menos desarrolladas y con hombres jovenes. Estos resultados mostraron la complejidad de la asociacion entre el VEB y el cancer, y la importancia de nuevos estudios para establecer variables epidemiologicas de mayor asociacion.

Se ha demostrado que el VEB es un cofactor importante en el linfoma de Burkitt endemico (africano) y que esta presente en 65 % de los linfomas de Hodgkin (9,29); ademas, esta implicado en 50 % de los linfomas sistemicos de linfocitos B, no Hodgkin, de celulas NK/T y en el total de los linfomas primarios del sistema nervioso central (23,30,31). El linfoma de Burkitt se clasifica en tres variantes clinicas, de las cuales la endemica y la esporadica se han asociado predominantemente a la infeccion por VEB, mientras que la tercera es la asociada al virus de la inmunodeficiencia humana (32). Estudios posteriores demostraron que el VEB actua como un factor de crecimiento transformante en celulas B primarias; todos los casos de LB estan relacionados con translocaciones cromosomicas que resultan en la activacion constitutiva del oncogen c-MYC (33).

En general, los linfocitos B y las celulas epiteliales infectados por el VEB mantienen una infeccion latente por la union del virus al receptor CD21 y por la activacion de CD23, lo que se relaciona con la inmortalizacion de las celulas B (34). Para evadir el sistema inmune, el virus expresa oncogenes como LMP-1 (receptor de CD40), que activa las vias de senalizacion NF-kp, JAK/STAT y BCL-2 relacionadas con la produccion de citocinas (IL-10) y que influyen en la proliferacion celular, la angiogenesis y la respuesta inflamatoria (22,35). Por otra parte, el gen EBNA induce la expresion de genes celulares para la produccion de ciclina D y de genes virales como vIL-10 (viroquina), que inhiben la activacion de monocitos a traves de celulas T (36), accion fundamental para la transformacion maligna de los linfocitos B. Por ultimo, EBER-1 y -2, presentes en el nucleo de las celulas infectadas, se unen al ADN para proporcionar estabilidad y mantener la integridad del genoma viral en la division celular (37).

VEB Y CARCINOMA NASOFARINGEO (CNF)

El CNF se diferencia en tres variantes histologicas o tipos, a saber: I, carcinoma queratinizante de celulas escamosas; II carcinoma no queratinizado mal diferenciado; III, carcinoma nasofaringeo indiferenciado (60 % de los casos). De estos, los de tipos II y III muestran una fuerte asociacion con VEB, mientras que el tipo I se relaciona con el tabaquismo y el alcohol (38). El CNF es endemico en el Norte de Africa, el Sureste de Asia y otras regiones orientales, y son raros los casos reportados en Europa Occidental, America del Norte y America del Sur (39).

Zur Hausen y colaboradores (13) describieron en 1970 la primera evidencia de la asociacion entre VEB y CNF En el mismo ano, Henle y colaboradores (40) hicieron un estudio para cuantificar anticuerpos anti-VEB en pacientes de Africa Oriental, Hong Kong, India y Francia que padecian tumores de cabeza y cuello. Los resultados mostraron que 84 % de los pacientes con CNF tenian titulos altos para VEB, a diferencia de los que padecian otros tipos de tumores; ademas, demostraron que al agrupar los pacientes con CNF por estadios de la enfermedad, los titulos anti-VEB aumentaban con la gravedad del carcinoma. Se encontraron diferentes patrones de expresion molecular asociados al VEB en muestras de CNF; la deteccion de EBER mostro que el virus infectaba practicamente todas las celulas tumorales, por lo que se catalogo este micro-ARN temprano del virus como marcador de infeccion latente tipo II, acompanado de la transcripcion de EBNA-l, LMP-l y -2. La expresion de LMP-1 fue variada dentro de celulas del mismo tumor, lo que podria interpretarse como un patron mixto de latencia tipos I y II (41).

La deteccion del VEB en celulas de CNF se hace comunmente al identificar el antigeno nuclear EBNA-1, presente en mas de 80 % de las muestras (42); mientras que no se han detectado los genes que codifican para EBNA-2, -3 y -LMP por lo que se presume que son silenciados en las celulas tumorales (43,44). Otro indicador especifico de la presencia del VEB en el CNF es la expresion de EBER, debido a que no se detecta en epitelios respiratorio y nasofaringeo normales, ni en tejido adyacente al tumor (45). Matalka y colaboradores (46) detectaron EBER en 92,3 % de las biopsias de CNF; los resultados indicaron que no existe diferencia en la tasa de deteccion entre hombres y mujeres o adultos y ninos; ademas, observaron que el VEB se localizaba de preferencia en el espacio nasal posterior, mientras que biopsias obtenidas de nodulos linfaticos cervicales fueron negativas

Las LMP-1 y -2 tambien se han identificado en CNF aunque existe controversia con respecto a su expresion por la marcada variabilidad entre los resultados de diversos estudios (47,48). La expresion de LMP-1 es mas uniforme en etapas tempranas del CNF y en carcinoma in situ, lo que sugiere que esta proteina puede facilitar la progresion de la enfermedad (49), debido a que concentraciones bajas de la proteina son suficientes para inducir cambios morfologicos y fenotipos invasivos en celulas de CNF in vitro (50,51). LMP-1 contribuye a la inmortalizacion de celulas B y a la transformacion y proliferacion de fibroblastos (in vivo)y de ciertas lineas de celulas epiteliales (in vitro) (52), promueve la motilidad, la invasion, las metastasis (53,54), la transicion epitelio-mesenquimal (55) y la angiogenesis (56,57).

Una caracteristica adicional de la expresion genica de VEB en CNF es la intensa produccion de transcritos BARF1 con sentido positivo mediante la endonucleasa de restriccion BamH. Se ha encontrado BARF1 en mas de 85 % de las biopsias de CNF en humanos y se ha demostrado que actua como oncogen, con la capacidad de inducir proliferacion y trasformacion celulares y de conferirle mayor agresividad al tumor infectado (58).

La figura 1 esquematiza la manera como el VEB, despues de infectar las celulas del epitelio nasofaringeo, podria dar lugar al desarrollo del cancer.

VEB Y CANCER DE MAMA (CM)

En 1995, Labreque y colaboradores (59) publicaron el primer informe de la asociacion VEB-CM y demostraron que 21 % de los 91 tumores evaluados fueron positivos para el virus. Bonnet y colaboradores (60) sugirieron en 1999 el posible rol del virus en la patogenesis del CM, ya que mas de 50 % de las biopsias con CM invasivo primario presentaron amplificacion de tres regiones del genoma del VEB: EBER-2, BZLF1 (BamHIZ Leftward Frame 1) y BNLF1 (BamHI N Leftward Frame), mientras que solamente se detecto el virus en el tejido sano peritumoral en 10 % de los casos. En 2012, Glenn y colaboradores (61) detectaron el VEB en 68 % de las muestras de CM evaluadas y analizaron 32 estudios publicados sobre la asociacion VEB-CM, 25 de los cuales se basaron en analisis por reaccion en cadena de la polimerasa (PCR) convencional; de estos, 84 % fueron positivos para VEB en tejido canceroso. En ese mismo ano, Zekri y colaboradores (62) detectaron EBNA-1 y EBER en 45 % de mujeres egipcias y en 28 % de mujeres iraquies con CM invasivo; lo anterior indica que la presencia del ADN viral en pacientes con CM puede diferir entre grupos con distribucion y caracteristicas demograficas distintas, lo que podria explicarse por las variaciones del HLA en la poblacion.

Diferentes estudios publicados en las ultimas decadas han sustentado el potencial oncogenico de este virus en tejidos mamarios humanos (63-65); sin embargo, aun existe controversia, porque algunos informes no demuestran la asociacion (66,67); por ejemplo, Khan y colaboradores (68) detectaron el VEB en 50 % de los casos de CM, pero el analisis histologico mostro que el virus estaba presente en linfocitos infiltrantes del tumor y no en celulas malignas. Algunos autores explican las discrepancias respecto a la asociacion VEBCM, por el uso de diferentes tecnicas de deteccion, los genes virales evaluados, los tipos histologicos tumorales, la variacion epidemiologica de la infeccion y el origen geografico de los casos (8,62,63,68,69).

Pese a la disparidad de los antecedentes, no se debe descartar que la infeccion por VEB tenga un papel en el CM porque existe evidencia de caracteristicas virales que podrian conferirle potencial oncogenico. El VEB codifica para la proteina BARF0, que promueve la actividad oncogenica de las celulas tumorales cultivadas mediante la activacion de senales HER-2 y HER-3; a su vez, estas senales favorecen la activacion de las cascadas ERK/Akt y el crecimiento celular independiente de anclaje (70). Tambien se ha demostrado in vitro que la oncoproteina LMP-1 interactua con el virus del papiloma humano, disminuye la apoptosis y favorece la proliferacion de las celulas cancerigenas, por lo que la coexistencia de los dos virus podria contribuir al desarrollo de algunos tipos de CM (62).

VEB Y CANCER GASTRICO (CG)

Helicobacter pylori es el principal factor de riesgo para el desarrollo de CG (71); no obstante, se ha demostrado que polimorfismos geneticos y la infeccion por VEB tambien tienen un papel importante en esta enfermedad (72). En 1990, Burke y colaboradores (73) describieron la asociacion VEB-CG: detectaron el virus mediante PCR en pacientes con CG linfoepitelial indiferenciado. Posteriormente, en 1998, Hsieh y colaboradores (74) detectaron el virus en 20,7 % de las muestras de adenocarcinoma de tipo difuso, y en 5,9 % de muestras no tumorales, lo que sugiere que la infeccion pudo haber ocurrido en la etapa temprana del desarrollo del CG. Truong y colaboradores (75) detectaron VEB en 83 % de pacientes con CG y observaron ausencia de la proteina LMP-1, lo que sugiere que no es necesaria en el sostenimiento del estado maligno del tumor, pero podria participar en la fase temprana y posteriormente ser regulada a la baja.

Recientemente, dados los soportes de la asociacion VEB-CG, la nueva clasificacion molecular del CG incluye un subtipo denominado CaGVEB (76), del cual se conocen dos tipos histologicos: el carcinoma gastrico similar al linfoepitelioma o carcinoma gastrico con estroma linfoide (85 % a 95 % de los casos) y el adenocarcinoma (5 % a 15 % de los casos) (77-79). Se sabe que el CaGVEB se presenta en 2 % a 20 % de la poblacion mundial. Anualmente se diagnostican de 200 000 a 876 000 casos nuevos de CaGVEB, que causan 69 081 a 90 000 muertes cada ano (77,80-83). En Colombia, la tasa mas alta de mortalidad por CaGVEB se reporta en regiones montanosas y la mas baja, en regiones planas; es mas frecuente en hombres jovenes y el subtipo histologico predominante es el adenocarcinoma de tipo difuso (84).

Se han propuesto dos mecanismos por los que el virus podria desencadenar el CG: 1) por accion independiente; 2) por sinergia con H pylori. En cuanto al primer mecanismo, se ha encontrado que EBNA-1 es esencial para mantener el estado de latencia del VEB en el CG y es el unico antigeno del virus expresado en todas las neoplasias asociadas al mismo (85,86). Los EBER estan sobreexpresados en el CG de tipo intestinal cuando se compara con el de tipo difuso; se ha demostrado que estos micro-ARN estan involucrados en los siguientes fenomenos: oncogenesis, adhesion celular, senales de transduccion, regulacion de la apoptosis, expresion y secrecion del factor de crecimiento similar a la insulina y del factor de crecimiento autocrino de las celulas gastricas cancerigenas (75,85,87).

Respecto a la sinergia con H pylori, se han planteado algunas hipotesis sobre como la interaccion entre los dos patogenos podria favorecer el desarrollo del CG: a) un efecto aditivo de la inflamacion (gastritis grave) producida por los dos agentes infecciosos incrementaria el dano tisular, con mayor riesgo de desarrollar lesiones precancerosas; b) interaccion entre moleculas del VEB (Zta, factor de transcripcion involucrado en el ciclo litico) y de H pylori (CagA, oncoproteina que induce perdida de la polaridad de las celulas epiteliales) mediada por la proteina cinasa C (72,88-90); c) produccion de monocloroamina oxidante por parte de H pylori, compuesto que favorece la replicacion del VEB latente en el epitelio gastrico; induce cambios morfologicos y la expresion del antigeno temprano (EA) del virus en celulas cancerigenas (91); sin embargo, se desconocen las implicaciones directas que tendria este ultimo mecanismo en el desarrollo del CG.

VEB Y CARCINOMA PULMONAR (CP)

No se considera al VEB como un factor de riesgo principal en el desarrollo de CP; sin embargo, algunas investigaciones evidencian la asociacion VE-CP En 1978 se informo (92) el caso de un hombre de 40 anos con una neoplasia primaria en el lobulo superior del pulmon izquierdo; diferentes caracteristicas indicaron que podria estar relacionada con el VEB: morfologicamente el tumor recordaba una variante no queratinizada del CNF y el perfil serologico mostro un drastico incremento en los titulos de anticuerpos contra el antigeno de capside viral (VCA, por su sigla en ingles), EA y EBNA durante la evolucion de la enfermedad. Chen y colaboradores analizaron diferentes tipos de CP en busca de VEB, por medio de PCR e hibridacion in situ (ISH) para EBER-1 y encontraron que todos los carcinomas similares a linfoepitelioma (LE) eran positivos para el virus y para la oncoproteina bcl-2 (93); esto sugiere que el virus podria tener un rol importante en la carcinogenesis (94). Aunque el LE es el subtipo de CP mas asociado a la infeccion por VEB (95), dicha asociacion ha sido controversial. En 2001 se analizaron seis pacientes con LE primario de pulmon y no se detecto el genoma viral en ninguno de ellos; los autores, basados en el analisis de informacion previa, sugirieron que la asociacion entre VEB y LE de pulmon podria estar influenciada por factores raciales y geograficos, pues se ha detectado el virus en pacientes asiaticos y no en occidentales diagnosticados con este tipo de cancer (96). De igual manera, Chu y colaboradores (97) evaluaron en 2004 la infeccion por VEB en 23 casos de pacientes americanos con carcinoma de celulas pequenas, usando diferentes metodologias; solamente nueve de ellos fueron positivos con una sola tecnica. Dada la falta de concordancia entre los ensayos, estos resultados se interpretaron como falsos positivos y se concluye que la evidencia de la infeccion no es convincente.

La discrepancia en la asociacion aun se mantiene. En 2011, Koshiol y colaboradores (98) utilizaron tecnologia de ultima generacion (microarreglos y PCR en tiempo real) para la deteccion del VEB en CP; sin embargo, los resultados no fueron consistentes entre las dos tecnicas, lo que se explicaria probablemente por la falta de correlacion entre los niveles de pre-micro-ARN (cuantificados por microarreglos) y micro-ARN maduros (cuantificados por PCR) en el CP En 2013, Jafarian y colaboradores (99) encontraron el genoma del VEB solo en 5 de 48 muestras de CP y en 2 de los 42 controles, por lo que concluyeron que el virus no tiene un papel importante en el cancer no similar a LE, pero podria participar en el desarrollo de otros tipos de CP como el carcinoma de celulas escamosas. Controles con infiltrados linfopolimorfonucleares cronicos podrian haber influido en los resultados y reflejar diferencias no significativas entre los grupos.

Pese a lo anterior, recientemente se ha encontrado que la activacion y sobreexpresion de EBI3 es determinante en la progresion del CP; esta proteina se asocia a un mal pronostico y podria ser un biomarcador incluso en etapas tempranas de CP o como un blanco terapeutico molecular para este tipo de cancer (100).

TECNICAS DE DETECCION DE VEB EN TUMORES

Hay varias tecnicas para la deteccion de VEB en tumores. Desde los anos 90 se han usado metodologias moleculares como Southern blot, PCR, inmunohistoquimica, ISH para la deteccion de los antigenos virales y amplificacion basada en secuencia de acidos nucleicos (9,11). Para detectar anticuerpos especificos (IgG, IgM o IgA) dirigidos contra los antigenos VCA, EA y EBNA, se han empleado inmunofluorescencia indirecta, aglutinacion, ensayo por inmunoabsorcion ligado a enzimas (ELISA), inmunocromatografia y Western blot. Los primeros que se detectan son los anticuerpos IgM frente a los VCA y, posteriormente, aparecen los IgG anti-EA e IgG anti-VCA (figura 2) (9,15).

En algunos tipos de cancer (por ejemplo, CM) la deteccion del virus es laboriosa debido a la baja carga viral (61); para superar este inconveniente se han utilizado tecnicas como PCR in situ con el fin de lograr mayores sensibilidad y especificidad (60), pues la PCR convencional no puede probar la presencia del virus en celulas tumorales (8,66). De igual manera, la ISH para la deteccion de EBER (conocida como EBERISH) es una de las tecnicas recomendadas para estas investigaciones y se ha convertido en el estandar de oro para la deteccion del virus, dada la mayor especificidad en cuanto a localizacion celular, y la alta sensibilidad, como resultado de la abundante expresion de estas moleculas en el lugar de la infeccion (14). Recientemente se ha estado utilizando la captura por microdiseccion laser, posterior a la amplificacion por PCR, con el fin de hacer un analisis molecular preciso de las poblaciones celulares purificadas, confirmar la localizacion del virus en el tejido tumoral (64) y sacar conclusiones contundentes respecto a la asociacion de la infeccion viral con el desarrollo de cancer.

CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS FUTURAS

Esta revision abre muchas preguntas que podrian abordarse en el futuro, tales como: ?realmente es el VEB el agente causal de todos los tipos de cancer con los que se ha asociado? ?El cuadro clinico del paciente con cancer VEB positivo empeora respecto a un VEB negativo? ?Dada la prevalencia del VEB en la poblacion habria mayor riesgo de desarrollar CNF dentro de algunos anos, tal como sucede en paises asiaticos? ?H pylori actua en sinergia con VEB en el desarrollo del CG y, si es asi, de que forma? ?El tratamiento de la infeccion viral en los pacientes con cancer podria mejorar su pronostico y calidad de vida? ?Existe un mecanismo molecular comun que explique el papel del VEB en las diferentes malignidades? ?Puede el virus interactuar con biomarcadores expresados en los diferentes tipos de cancer?

Los avances tecnologicos recientes posibilitan abordar estas preguntas y asumir los retos de la deteccion del VEB en tejidos tumorales. Como resultado de esta revision, nuestro grupo de investigacion en Inmunologia y Enfermedades Infecciosas de la Universidad del Cauca iniciara un proyecto para detectar este herpesvirus en biopsias de pacientes con adenocarcinoma gastrico de tipo intestinal, una enfermedad prevalente en el Suroccidente colombiano. De resultar positiva la asociacion, investigaciones posteriores se deberan enfocar en el analisis exhaustivo de genes y proteinas virales que alteran las vias de senalizacion celula--matriz extracelular--celula, favoreciendo la transformacion maligna y la perpetuacion del microambiente tumoral. La investigacion sobre estas asociaciones es de gran significancia ya que podria ser un indicador de utilidad pronostica y diagnostica; ademas, podria ser un blanco molecular para lograr mejores terapias y justificar campanas de prevencion de la transmision de virus con potencial oncogenico (8,101).

Dado que el rol del VEB en el desarrollo de cancer ha sido bien documentado mundialmente, es necesario incrementar los esfuerzos en la investigacion de este problema en nuestro pais y a nivel regional, debido al gran impacto social que tendria sobre los comportamientos culturales inadecuados que en la actualidad favorecen la transmision del virus. Esperamos que la presente revision sea de utilidad para ampliar el conocimiento de los lectores, actualizar la informacion sobre algunos conceptos especificos, metodos diagnosticos y aspectos patogenicos del VEB en la carcinogenesis. Todo lo anterior con el fin de establecer estrategias de prevencion, diagnosticos acertados, desarrollar terapias mas eficaces y ofrecer mejores pronosticos en pacientes oncologicos VEB positivos.

DOI10.17533/udea.iatreia.v30n2a03

Recibido: febrero 17 de 2016

Aceptado: agosto 12 de 2016

CONFLICTOS DE INTERESES

Ninguno que declarar.

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Angela Patricia Medina-Ortega [1,4], David Lopez-Valencia [1,4], Sara Lucia Mosquera-Monje [1,4], Diana Lorena Mora-Obando [2,4], Rosa Amalia Duenas-Cuellar [3,4]

[1] Estudiante de Medicina, Universidad del Cauca, Popayan, Colombia.

[2] Magister en Ciencias Biomedicas con enfasis en Bioquimica y Fisiologia celular, Departamento de Patologia, Universidad del Cauca, Popayan, Colombia.

[3] Doctora en Ciencias Biologicas con enfasis en Biologia molecular, Departamento de Patologia, Universidad del Cauca, Popayan, Colombia.

[4] Grupo de Investigacion en Inmunologia y Enfermedades Infecciosas, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayan, Colombia.

Correspondencia: Rosa Amalia Duenas Cuellar; raduenasc@unicauca.edu.co

Caption: Figura 1. Evolucion caracteristica de la respuesta humoral tras primoinfeccion por VEB

Caption: Figura 2. Rol del VEB en el carcinoma nasofaringeo. Una vez el VEB invade las glandulas salivales o el epitelio faringeo, se multiplica en ellos para luego liberarse en la saliva y secreciones respiratorias. En ocasiones, el virus transforma las celulas del epitelio faringeo para dar origen al carcinoma nasofaringeo. El VEB Infecta linfocitos B, que posteriormente sufren activacion policlonal y semanas despues producen anticuerpos IgG. Estas celulas estimulan la produccion de linfocitos atipleos, que eliminan e Inhiben las celulas B Infectadas por el virus y suprimen la produccion de inmunoglobullnas
Tabla 1. Tipos de latencia, moleculas del VEB y malignidades
asociadas

Tipo de    Moleculas    Tipos de cancer asociados
latencia   expresadas

           EBNA-1       Carcinoma gastrico
I          EBER         Linfoma de Burkitt
                        Linfoma de celulas B grande difuso
           EBNA-1       Linfoma de Hodgkin
II         EBER         Linfoma de celulas T/NK
           LMP-1,2,3    Carcinoma nasofaringeo
III        EBNA, EBER   Enfermedades linfoproliferativas
                          postrasplante
           LMP          Linfomas asociados con el VIH/SIDA

EBER: ARN pequenos codificados por VEB
EBNA: antigenos nucleares del VEB
LMP: proteinas latentes de membrana
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Author:Medina-Ortega, Angela Patricia; Lopez-Valencia, David; Mosquera-Monje, Sara Lucia; Mora-Obando, Dian
Publication:Iatreia
Date:Apr 1, 2017
Words:8196
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