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Regulacion epigenetica en cancer de pulmon: implicaciones para el clinico.

Title: Epigenetics Regulation of Lung Cancer: Implications for Clinical Doctor

Introduccion

Para el 2012, GLOBOCAN, la agencia para la investigacion en cancer de la Organizacion Mundial de la Salud, reporto 1,8 millones de nuevos casos de cancer de pulmon en el mundo (12,9% del total). De estos casos, el 58% se presento en las regiones menos desarrolladas. Mundialmente, esta enfermedad es el cancer mas comun en los hombres, con las tasas de incidencia estandarizadas por edad mas altas en Europa del este (53 casos por cada 100.000 habitantes). En las mujeres, la tasa de incidencia es generalmente menor, y ello esta asociado a la diferencia en la exposicion para fumar tabaco [1,2]. En Colombia, la tasa de incidencia ajustada por edad no ha cambiado desde 1975: se ha encontrado una tasa de 20 por cada 100.000 habitantes, donde el grupo etario mas afectado es la poblacion por encima de los 65 anos [3]. En el periodo comprendido entre 2007 y 2011 se establecio una tasa de incidencia de 117,9 por cada 1000.000 habitantes para los hombres y de 61,5 para las mujeres. Antioquia y la zona del Eje Cafetero lideran estas cifras por regiones en el pais [3].

El cancer de pulmon es la causa mas comun de muerte por cancer en el mundo. Este fenomeno se debe a que su deteccion ocurre en los estadios mas avanzados de la enfermedad (III o IV) [1,2]. Se ha establecido que la relacion global entre la mortalidad y la incidencia es de 0,87 [1,2]. En Colombia, el impacto en mortalidad de la enfermedad en no se ha modificado de forma sustancial, por lo menos en el periodo 2007-2011, con una tasa de letalidad muy cercana al 100 % [3]. La mayor parte de tumores diagnosticados hoy en dia corresponden a carcinomas de celulas no pequenas de pulmon (NSCLC). Dentro de estos el adenocarcinoma es la variedad histopatologica mas frecuente [3]. Desde el 2008, se ha demostrado que la separacion de adenocarcinoma y carcinoma de celulas escamosas es importante para determinar la terapia optima para la enfermedad en estadio IIIb o IV [4].

El desarrollo de la terapia dirigida para mutaciones geneticas especificas ha dado lugar a la existencia de la terapia adaptada individualmente. Los analisis de subtipo especifico han llevado a subdividir la enfermedad en pacientes con alteracion en mutaciones en los receptores del factor de crecimiento epidermico (EGFR), en pacientes con cambios por reordenamiento en la cinasa del linfoma anaplasico (ALK) y en pacientes con mutaciones del oncogen ROS1. Actualmente, la deteccion de estas alteraciones es fundamental para definir el tratamiento [4].

El advenimiento de nuevas terapias capaces de modificar el entorno tumoral como un metodo tan o mas eficaz que la quimioterapia han hecho que se desarrollen nuevas moleculas dirigidas a regular el control de la respuesta inmunologica en cancer (por ejemplo, tratamientos con farmacos anti-PD1 y anti-PDL1, en cancer de pulmon escamocelular en segunda linea) [4].

Conocer el entorno que regula las caracteristicas transcripcionales de los genes involucrados con la proliferacion celular, apoptosis, transicion epitelio-mesenquima, metastasis y reparacion le permitira al clinico, en un futuro cercano, realizar un diagnostico temprano y determinar la mejor terapia disponible en cada paciente.

Epigenetica y cancer de pulmon

El termino epigenetica se refiere al estudio de los cambios en la expresion genica que ocurren sin alteraciones en la secuencia de ADN [5]. Para entender este proceso se puede usar una metafora musical: la partitura corresponderia al componente genetico (secuencia del ADN), y los instrumentos musicales, a las celulas y organelos que regulan la expresion de los genes y, en consecuencia, le dan una interpretacion diferente a la partitura. De esta manera, la partitura contendria la misma informacion o melodia; pero la orquesta puede hacer diferentes interpretaciones. Esto es lo que ocurre en la epigenetica: la expresion genica puede verse alterada sin que la estructura del ADN cambie o se modifique. La epigenetica cumple un papel fundamental en el desarrollo embrionario, en el sistema inmune, en la inactivacion del cromosoma X y en el inicio y progresion de enfermedades como el cancer [6].

Los mecanismos epigeneticos involucran la metilacion del ADN, las modificaciones covalentes de las histonas (acetilacion, metilacion, fosforilacion, entre otras) y la presencia de ARN no codificantes [6]. En el inicio y progresion del cancer de pulmon se ha demostrado la participacion de alteraciones geneticas y epigeneticas que resultan en la desregulacion de oncogenes, genes supresores de tumores y genes involucrados con los sistemas de reparacion del ADN, entre otros [6]. A pesar de que las aberraciones geneticas somaticas, como la mutacion y alteraciones en el numero de copias, cumplen un papel importante en la oncogenesis, en el cancer pulmonar las alteraciones epigeneticas son mas frecuentes que las mutaciones somaticas (figura 1) [7].

Metilacion del ADN

La metilacion del ADN consiste en la adicion de grupos metilo al carbono 5 de las citosinas presentes en secuencias CpG [8]. En el genoma humano se ha identificado la existencia de secuencias con alto contenido de dinucleotidos CpG denominadas islas CpG. Son regiones donde existe una gran concentracion de pares de citosina y guanina enlazados por fosfatos. La p en CpG representa que estan enlazados por un fosfato. A pesar de que se ha establecido que estas secuencias se encuentran aproximadamente en el 1 % de la secuencia del genoma humano, se ha identificado su presencia en el 50 % de los promotores. Lo anterior explica la importancia de este mecanismo en la regulacion de la expresion genica [8,9]. La reaccion de metilacion del ADN es catalizada por las ADN-metiltransferasas e involucra la transferencia del grupo metilo de la S adenosil-L-metionina al carbono 5 de la citosina [10]. En celulas de mamiferos se han identificado tres enzimas diferentes que llevan a cabo esta reaccion y se han clasificado en dos grupos: las ADN-metiltransferasas de mantenimiento (DNMT1) y las ADNmetiltransferasas de novo (DNMT3A, DNMT3B, DNMT3L) [11].

La metilacion del ADN es un proceso relacionado con represion de la expresion genica. Este proceso puede ocurrir inhibiendo directamente la union de la maquinaria transcripcional o reclutando otras proteinas o complejos represores [6]. En cancer, se ha reportado la existencia de patrones aberrantes de metilacion. Estas alteraciones incluyen la perdida de metilacion en secuencias normalmente metiladas (hipometilacion) y la metilacion de secuencias usualmente no metiladas (hipermetilacion) [11]. Ademas, se ha demostrado que la metilacion aberrante tambien puede ocurrir en ARN no codificantes que pueden cumplir una funcion importante en la progresion tumoral [12].

Algunos de los genes estudiados en el contexto de hipermetilacion de sus promotores en cancer de pulmon incluyen: CDKNA/P16INK4a, RASSF1, MGMT, APC, DAPK, FHIT, CDH13, RAR [beta], SHOX2, RUNX3, CDH1, TSCL1, ASC/TMS1, DAL1, PTEN, GSTP1. Tal como se describe en la tabla 1, la hipermetilacion es un proceso que puede ocurrir en genes supresores de tumores, genes involucrados con el control del ciclo celular, proliferacion, apoptosis, adhesion celular, movilidad y reparacion del ADN [7]. De igual manera, en algunos casos la hipermetilacion de algunos genes en el cancer de pulmon esta relacionada con los diferentes estadios de este cancer (I, II, III o IV). Por ejemplo, se ha reportado que la hipermetilacion de CDKN2A es un evento que ocurre muy temprano (fase premaligna); mientras que la metilacion de los genes RASSF1A, APC, ESR1, ABCB1, MT1G y HOXC9 esta asociada con NSCLC estadio I. Por otra parte, la hipermetilacion de los genes hDAB21P, H-Cadherin, DAL-1 y FBN2 esta asociada con fases avanzadas del NSCLC [7].

En contraste con la hipermetilacion, la hipometilacion es un evento asociado con estadios avanzados en el cancer pulmonar, al menos en adenocarcinoma. Este mecanismo esta relacionado con la activacion de oncogenes y con la perdida de impronta genica. En el cancer pulmonar se ha reportado hipometilacion de los genes MAGEA, TKTL1, BORIS, DDR1, TMSB10, ROR1, entre otros (tabla 2) [13-17]. En algunos casos, la metilacion del ADN no es el mecanismo que inicia el silenciamiento genico, sino que realmente constituye un componente util para mantenerlo [11,18]. En estos casos se ha demostrado que para que ocurra la metilacion del ADN se requiere la presencia de modificaciones represoras en algunos residuos de las colas de las histonas. En contraste, el enriquecimiento en los niveles globales de marcas activadoras como la acetilacion tambien esta estrechamente relacionado con la hipometilacion del ADN y con la activacion transcripcional de algunos genes involucrados con la progresion tumoral [18].

Modificacion covalente de histonas en cancer de pulmon

En los eucariotas, el ADN se empaqueta al asociarse con proteinas denominadas histonas. Asi se constituyen los nucleo somas. Cada uno de estos esta formado por un octamero de histonas que contiene dos subunidades de cada tipo. Sobre este octamero se enrollan 147 pb de ADN. Los extremos N-terminal de las histonas, que forman el nucleosoma, protruyen de esta estructura y son blanco de modificaciones postraduccionales como acetilaciones, metilaciones, fosforilaciones, entre otras, que pueden favorecer o desfavorecer la compactacion de la cromatina y, en consecuencia, cambiar la accesibilidad de la maquinaria transcripcional [6,19].

La acetilacion de histonas, en general, esta asociada con activacion genica. Esta modificacion puede ser removida por otras enzimas denominadas deacetiltransferasas (HDAC), las cuales al remover una marca activadora son consideradas represoras transcripcionales [20]. Por el contrario, la metilacion en las histonas puede estar relacionada con estados activos o inactivos de expresion genica, dependiendo del residuo modificado y del numero de grupos metil (monometil, dimetil, trimetil) [21]. Existen dos mecanismos mediante los cuales las modificaciones covalentes de histonas ejercen su funcion. El primero es por medio de la alteracion del contacto entre histonas ubicadas en nucleosomas adyacentes, o entre histonas y la hebra de ADN [6]. Para este caso, la acetilacion de histonas, mediante la adicion de una carga negativa, tiene un mayor potencial para relajar la estructura de la cromatina [6]. El segundo mecanismo por el cual las modificaciones covalentes ejercen su funcion es mediante el reclutamiento de proteinas no histonicas que favorecen o no la transcripcion mediante su actividad enzimatica [20].

La metilacion como modificacion covalente no altera la carga del residuo, pero genera un cambio en el tamano y la basicidad, lo que interfiere con interacciones intra- e intermoleculares dentro de la fibra cromatinica. Alternativamente puede crear nuevos sitios de union para proteinas que reconocen especificamente proteinas metiladas por medio de dominios denominados cromodominio, PHD, Tudor, entre otros [20]. Esta modificacion es catalizada por proteinas con actividad histona-metiltransferasa (HMT) y puede ocurrir en residuos de lisina y arginina. Las histonas metiltransferasas de lisinas (KMT) catalizan la metilacion en el N-terminal de la histona H3 y H4 y puede ocurrir en los residuos K4, K9, K27, K36 Y K79. Estos pueden ser mono, di o trimetilados [6]. La metilacion puede ser removida por enzimas demetilasas, cuya caracteristica es su especificidad por el sustrato. Dado que la metilacion de las histonas puede estar relacionada con activacion o represion transcripcional, dependiendo del residuo modificado y el grado de metilacion (si es mono, di o trimetilado), en la literatura estan bien descritas las modificaciones asociadas con actividad y represion. Asi, las modificaciones asociadas con actividad son H3K4Me3, H3K9Ac, H3K27Ac, entre otras. Por otra parte, las asociadas con represion son H3K27Me3, H3K9Me3, H3K9Me2, H3K9Me, H3K4Me, entre otras [20].

En cancer se ha reportado la existencia de patrones epigeneticos aberrantes en las histonas, los cuales se caracterizan por la sobrexpresion de enzimas modificadoras de histonas (metiltransferasas, acetilasas, demetiltransferasas o deacetiltransferasas) y aumentos o reducciones en modificaciones asociadas a represion o activacion de genes involucrados con el proceso tumoral [11,19]. Por ejemplo, en pacientes de cancer gastrico y de seno se han detectado reducciones globales en los niveles de trimetilacion de H4K20 (H4K20Me3) y acetilacion de H4K16 (H4K16Ac), acompanados con hipometilacion del ADN [6].

En el cancer de pulmon se ha reportado la existencia de patrones de modificaciones aberrantes en la histona H4; especificamente hiperacetilaciones de H4K5/H4K8, hipoacetilacion de H4K12/H4K16 y perdidas de trimetilacion de H4K20 [7]. En celulas normales del epitelio pulmonar se han detectado altos niveles de enriquecimientos de H4K20Me3; en contraste, pacientes con adenocarcinoma presentan una disminucion de esta modificacion, con una frecuencia del 28 %, y en cancer escamocelular, perdidas con una frecuencia del 67 %. De esta manera, se ha planteado esta modificacion como un posible biomarcador para la deteccion temprana de cancer pulmonar [7]. Por otra parte, respecto a los cambios que involucran la histona H3, se han relacionado los bajos niveles de H3K4Me2, H3K9 Ac y H3K18Ac con marcadores pronostico de pacientes con cancer de pulmon NSCLC estadio I [9].

Adicionalmente, se ha determinado que el epitelio respiratorio puede sufrir alteraciones epigeneticas asociadas a componentes ambientales, como el humo de tabaco u otros agentes cancerigenos asociados. Al respecto Stojanovic y colaboradores [22] demostraron que los iones de niquel presentes en el humo del tabaco inducen deacetilacion de las histonas H2A, H2B, H3 y H4, e incrementos en la marca H3K9Me2 (marcas asociadas a represion transcripcional).

Referente a la expresion alterada de enzimas modificadoras de histonas en cancer de pulmon, Sasaki y colaboradores [23] reportaron que la expresion de HDACI puede estar relacionada con el tamano del carcinoma pulmonar. Bartling y colaboradores [24] informaron respecto a aumentos en los niveles de HDAC3 en cancer de pulmon escamo celular, y Minamiya y colaboradores [25] resportaron sobrexpresiones de HDACI y HDAC3 en pacientes con adenocarcinoma pulmonar. Estos resultados permiten establecer que la regulacion transcripcional mediada por las HDAC en el cancer pulmonar es fundamental para el desarrollo de la enfermedad. Estos resultados respaldan el uso de inhibidores de HDAC (HDACi) para terapia futura [9].

Otros modificadores de histonas detectados en cantidades aumentadas en el cancer pulmonar son las enzimas pertenecientes al grupo Polycomb [7]. Este grupo es un complejo de enzimas fundamentales para mantener la pluripotencia y sobrevivencia de celulas madre. Este complejo esta formado por las enzimas EZH2, Eed y Suz12 [20]. La enzima EZH2 es una histona metiltransferasa que cataliza la presencia de la marca represora H3K27Me3 en los promotores. En cancer de pulmon se han detectado aumentos en la expresion de esta enzima y, en consecuencia, incrementos el de H3K27Me3 en los promotores de algunos genes supresores de tumores [7].

ARN no codificantes

Los ARN no codificantes son secuencias de ARN que no codifican para proteinas. Los micro-ARN son pequenas moleculas de ARNA (~18-22 nt) que regulan negativamente la expresion de algunos ARN mensajeros y que en cancer de pulmon se encuentran frecuentemente desregulados [6]. En la tabla 3 se encuentran algunos micro-ARN reportados para cancer pulmonar. Algunos de ellos tienen importancia como potenciales marcadores pronostico. Tal es el caso de mir-155, cuya sobrexpresion fue detectada en 104 pacientes con cancer de pulmon primario [26] y posteriormente confirmado en 32 pacientes con adenocarcinoma pulmonar en otro estudio [27]. La presencia de micro-ARN se ha detectado directamente en el tejido tumoral e incluso en muestras de sangre periferica de pacientes con diagnostico de cancer de pulmon. Al respecto se ha establecido que la presencia de miR-96, miR-182, miR-183, miR-486, miR-30d, miR-1 y miR-499 pueden tener un valor pronostico en sangre para este tipo de neoplasia. Dichos resultados los reporto un estudio en el que se trabajo con una cohorte de 243 pacientes con NSCLC [28].

Los ARN no codificantes largos (lncRNA) son secuencias de ARN de longitud superior a los 200 nucleotidos que estan involucrados en procesos biologicos importantes como el desarrollo embrionario, la diferenciacion celular, la inactivacion del cromosoma X, fenomenos de impronta genica, inicio y progresion del cancer [6]. En general, en cancer se ha determinado que los lncRNA pueden cumplir una funcion reguladora en la expresion de genes supresores de tumor y oncogenes [6]. En cancer pulmonar se ha reportado la desregulacion de PVT1 y ADAMTS9AS2 comparada con la expresion detectada en tejido epitelial pulmonar normal [29]. Por otra parte, en cancer de pulmon NSCLC se ha establecido que la sobrexpresion de los lncRNA MALAT1 y HOTAIR esta asociada con metastasis y mal pronostico, respectivamente [7] (tabla 4).

Modificadores de la cromatina y terapia en cancer de pulmon

Gracias a la reversibilidad de las modificaciones epigeneticas, los modificadores de la cromatina son blancos potenciales para el desarrollo de estrategias terapeuticas mas efectivas contra el cancer [12]. Dentro de las estrategias terapeuticas reportadas, se encuentran los inhibidores de las histonas deacetilasas (HDACi), inhibidores de ADN-metil transferasas (DNMTi) e inhibidores de Janus cinasa 2 (JAK2i) [30].

En estudios experimentales clinicos los inhibidores de DNMT mas frecuentemente usados son azacitidina (5-azacitidina, vidaza) y decitabina (5-aza-2-deoxyxitidina) [12]. Los dos compuestos inducen demetilacion pasiva del ADN y se incorporan a este durante la replicacion [12]. Se ha descrito que la azacitidina tambien tiene un efecto en los patrones de modificacion de histonas, especificamente alterando los niveles de la marca represora H3K27Me3 al disminuir la expresion de EZH2, enzima responsable de esta modificacion [31].

Ultimamente se ha reportado una posible relacion entre los niveles de ARNm de HDAC (clase I y II) y la supervivencia de pacientes con cancer de pulmon de celula no pequena (NSCLC), que ha permitido caracterizarlos como predictores independientes de supervivencia [32,33]. En las celulas tumorales se han reportado patrones de acetilacion aberrantes que conducen la expresion alterada de genes [34,35]. De esta manera, se ha determinado que la inhibicion de las HDAC conduce al enriquecimiento en los niveles de acetilacion y, en consecuencia, a la expresion desregulada de algunos genes involucrados con el cancer [36]. Algunos de los inhibidores de HDAC reportados como farmacos para el tratamiento del cancer de pulmon son: butirato de sodio, vorinostat y panobinostat. El vorinostat (acido hidroxamico suberoilanilida [SAHA]) es un farmaco usado por su actividad antitumoral, pues favorece la apoptosis mediante la inhibicion de deacetilasas de histonas (HDAC) clase I y II [36]. Desafortunadamente, tanto el vorinostat como el butirato de sodio han demostrado poca eficacia en el cancer de pulmon de celula no pequena [32,37,38].

Otra via de regulacion en la que interviene el vorinostat es la de regulacion de la proteina c-FLIP. Esta proteina antiapoptotica bloquea la muerte celular mediante la activacion del receptor del complejo de senalizacion inductor de apoptosis (DISC) y su union a la caspasa 8. En varios tipos de cancer se ha reportado que vorinostat regula la disminucion de la proteina c-FLIP. Algunos estudios han mostrado como este y otros mecanismos podrian ser de utilidad en la regulacion de la acetilacion de histonas, al potenciar el efecto de la radioterapia en pacientes con cancer de pulmon [39,40].

Existen varios estudios en curso en diferentes escenarios y procesos de investigacion que han encontrado un perfil de efectividad con un porcentaje de complicaciones por toxicidad aceptable; es el caso de la combinacion de agentes pan inhibidores de HDAC como el panobinostat en combinacion con terapias anti-EGFR como el erlotinib [41,42]. Sin embargo, la progresion del tratamiento con inhibidores de tirosincinasa en segunda linea, en combinacion de vorinostat mas erlotinib no ha demostrado eficacia [43]. La combinacion de este tipo de terapias con la quimioterapia convencional con base en derivados de platino muestra un perfil de seguridad aceptable [44]. Por otra parte, un estudio fase II/III, en el cual se combino carboplatino mas paclitaxel y vorinostat en pacientes con NSCLC en estadios IIb o IV de la enfermedad sin exposicion previa a cualquier terapia no reporto eficacia, frente al tratamiento estandar [45].

El tratamiento en combinacion de inhibidores de DNMT y HDAC ha mostrado eficacia; por los menos en un ensayo clinico donde se exploro la combinacion de 5-azacitidina con entinostat, un inhibidor de HDAC, para el tratamiento de pacientes con NSCLC refractarios al tratamiento con quimioterapia [46]. De igual manera, se encuentran en curso estudios que exploran posibles beneficios de la combinacion de HDAC mas inmunoterapia en particular con agentes anti-PD1. [47]. Si bien los resultados de la investigacion clinica no ofrecen a la fecha resultados contundentes, la combinacion de estos agentes hacia el futuro--en particular con radioterapia o inmunoterapia--podria ofrecer una aproximacion mas eficaz al tratamiento de los pacientes con cancer de pulmon.

Conclusiones

Para el medico clinico es fundamental entender y familiarizarse con los mecanismos epigeneticos que regulan la expresion genica, dado que estos eventos pueden ocurrir tempranamente y son mas frecuentes que las mutaciones en cancer de pulmon. Los mecanismos epigeneticos involucran la metilacion del ADN, las modificaciones covalentes de las histonas (acetilacion, metilacion, fosforilacion, entre otras) y la presencia de ARN no codificantes, que pueden servir como diagnostico, pronostico y blancos terapeuticos para el tratamiento del cancer, dada la reversibilidad de estos cambios. Estan en curso diferentes estudios en animales y pacientes para determinar la eficacia y seguridad de los inhibidores de metiltransferasa de ADN e inhibidores de histona desacetilasa para establecer la posibilidad de diagnosticar tempranamente y mejorar el pronostico de los pacientes con el cancer de pulmon.

doi: 10.11144/Javeriana.umed57-3.recp

Referencias

[1.] Curado MP, Edwards B, Shin HR, Storm H, Ferlay J, Heanue M, Boyle P. Cancer incidence in five continents. Vol. IX. Lyon: IARC Scientific Publications; 2007.

[2.] Forman D, Bray F, Brewster DH, Gombe Mbalawa C, Kohler B, Pineros M, Steliarova-Foucher E, Swaminathan R, Ferlay J, editors. Cancer incidence in five continents [internet]. Vol. X. Lyon: Insternational Agency for Research on Cancer (IARC). Disponible en: http:// ci5.iarc.fr

[3.] Pardo C, Cendales R. Incidencia, mortalidad y prevalencia de cancer en Colombia, 2007-2011. Bogota: Instituto Nacional de Cancerologia; 2015.

[4.] Sholl LM. Biomarkers in lung adenocarcinoma: a decade of progress. Arch Pathol Lab Med. 2015;139:469-5.

[5.] Hsieh T, Fischer R. Biology of chromatin dynamics. Annu Rev Plant Biol. 2005;327-51.

[6.] Allis D, Caparros M, Jenuwein T, Reinberg D. Epigenetics. 2nd ed. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2015.

[7.] Langevin S, Kratze R, Kelsey K. Epigenetics of lung cancer. Transl Res. 20015 Jan;165(1):74-90. doi: 10.1016/j. trsl.2014.03.001

[8.] Cheng X. Blumenthal R. Coordinated chromatin control: structural and functional linkage of DNA and histone methylation. Biochemistry. 2010 Apr 13;49(14):2999-3008.

[9.] Liloglou T, Bediaga N, Brown B, Field J, Davies M. Epigenetic biomarkers in lung cancer. Cancer Lett. 2012 Jan 28;342(2):200-12.

[10.] La Salle J, Trasler J. Dynamic expression of DNMT3a and DNMT3b isoforms during male germ cell development in the mouse. Dev Biol. 2006;296:71-8.

[11.] Rodriguez M, Ascencia N. Metilacion del ADN: un fenomeno epigenetico de importancia medica. Rev Invest Clin. 2004;56(1):56-7.

[12.] Mehta A, Dobersch S, Romero A, Barreto G. Epigenetics in lung cancer diagnosis and therapy. Cancer Metastasis Rev. 2015 Jun;34(2):229-41.

[13.] Glazer A, Smith M, Ochs M. Integrative discovery of epigenetically depressed cancer testis antigens in NSCLC. PLoS One. 2009;4:e8189.

[14.] Kim H, Lee C. Expression of cancer-testis antigens MAGE-A3/6 and NY-ESO-1 in non-small-cell lung carcinomas and their relationship with immune cell infiltration. Lung. 2009;187:401-11.

[15.] Kayser G, Sienel G, Kubitz B. Poor outcome in primary non-small cell lung cancers is predicted by transketolase TKTL1 expression. Pathology. 2011;43:719-24.

[16.] Renaud S, Pugacheva M, Delgado D. Expression of the CTCF-paralogous cancertestis gene, brother of the regulator of imprinted sites (BORIS), is regulated by three alternative promoters modulated by CpG methylation and by CTCF and p53 transcription factors. Nucl Acid Res. 2007;35:7372-88.

[17.] Hong J, Kang Y, Abdullaev Z. Reciprocal binding of CTCF and BORIS to the NYESO-1 promoter coincides with depression of this cancer-testis gene in lung cancer cells. Cancer Res. 2005;65:7763-74.

[18.] Esteller M. Epigenetic gene silencing in cancer: the DNA hypermethylome. Hum Mol Genet. 2007 Apr 15;16 Spec No 1:R50-59. doi:10.1093/hmg/ddm018.

[19.] Rando O, Chang H. Genome wide views of chromatin structure. Annu Rev Biochem. 2009;78:245-71.

[20.] Kouzarides T. Chromatin modifications and their function. Cell. 2007;128:693-705.

[21.] Zhang Q, Ramlee MK, Brunmeir R, Villanueva CJ, Halperin D, Xu F. Dynamic and distinct histone modifications modulate the expression of key adipogenesis regulatory genes. Cell Cycle. 2012;11(23):4310.

[22.] Stojanovic D, Nikic D, Lazarevic K. The level of nickel in smoker's blood and urine. Cent Eur J Public Health. 2004;12(4):187-9.

[23.] Sasaki H, Moriyama S, Nakashima Y, Kobayashi Y, Kiriyama M, Fukai I, Yamakawa Y, Fujii Y. Histone deacetylase 1 mRNA expression in lung cancer. Lung Cancer. 2004;46:171-8.

[24.] Bartling B, Hofmann HS, Boettger T, Hansen G, Burdach S, Silber RE, Simm A. Comparative application of antibody and gene array for expression profiling in human squamous cell lung carcinoma. Lung Cancer. 2005;49(2):145-54. doi:10.1016/j.lungcan.2005.02.006

[25.] Minamiya Y, Ono T, Saito H, Takahashi N, Ito M, Motoyama S, Ogawa J. Strong expression of HDAC3 correlates with a poor prognosis in patients with adenocarcinoma of the lung. Tumour Biol. 2010;31(5):533-9. doi: 10.1007/s13277-010-0066-0.

[26.] Yanaihara N, Caplen N, Bowman E, Seike M, Kumamoto K, Yi M, et al. Unique MicroRNA molecular profiles in lung cancer diagnosis and prognosis. Cancer Cell. 2006;9(3):189-98.

[27.] Yu SL, Chen HY, Chang GC, Chen CY, Chen HW, Singh S, et al. MicroRNA signature predicts survival and relapse in lung. Cancer Cell. 2008;13(1):48-57. doi: 10.1016/j.ccr.2007.12.008

[28.] Hu Z, Chen X, Zhao Y, Tian T, Jin G, Shu Y, et al. Serum microRNA signatures identified in a genome-wide serum microRNA expression profiling predict survival of non-small-cell lung cancer J Clin Oncol. 2010;28(10):1721-6. doi: 10.1200/JCO.2009.24.9342

[29.] Yuan J, Yue H, Zhang M, Luo J, Liu L, Wu W, et al. Transcriptional profiling analysis and functional prediction of long noncoding RNAs in cancer. Oncotarget. 2016 Jan 23;7(7):8131-42.

[30.] Lyko F, Brown R. DNA methyltransferase inhibitors and the development of epigenetic cancer therapies. J Natl Cancer Inst. 2005;97(20):1498-506.

[31.] Komashko V, Farnham P. 5-azacytidina treatment reorganizes genomic histone modification patterns. Epigenetics. 2010;5(3):229-40.

[32.] Jones DR, Moskaluk CH A, Gillenwater HH, Petroni GR, et al. Phase I Trial of induction histone deacetylase and proteasome inhibition followed by surgery in non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2012 Nov;7(11):1683-90.

[33.] Prince HM, Bishton MJ, Harrison SJ. Clinical studies of histone deacetylase inhibitors. Clin Cancer Res. 2009; 15:3958-69.

[34.] Glozak MA, Sengupta N, Zhang X, Seto E. Acetylation and deacetylation of nonhistone proteins. Gene. 2005;363:15-23.

[35.] Kim SC, Sprung R, Chen Y, Xu Y, Ball H, Pei J, et al. Substrate and functional diversity of lysine acetylation revealed by aproteomics survey. Mol Cell. 2006;23(4):607-18.

[36.] Lane AA, Chabner BA. Histone deacetylase inhibitors in cancer therapy. J Clin Oncol. 2009;27:5459-68.

[37.] Langevin S, Kratzke R, Kelsey K. Epigenetics of lung cancer. Transl Res. 2015 Jan;165(1):74-90.

[38.] Mayo MW, Denlinger CE, Broad RM, Yeung F, Reilly ET, Shi Y, et al. Ineffectiveness of HDAC inhibitors to induce apoptosis involves the transcriptional activation of NF-kB through the Akt pathway. J Biol Chem. 2003;278: 18980-9.

[39.] McLaughlin KAJ, I Stasik, KM Prise, PG Johnston, DB Longley. The HDAC inhibitor vorinostat (SAHA) down-regulates C-FLIP and sensitizes human non-small cell lung carcinoma cell lines to ionising radiation. European Journal of Cancer. 2012;48(Suppl 5):S272-3. doi:http://dx.doi.org/10.1016/ S0959-8049(12)71732-X

[40.] Riley JS, Hutchinson R, McArt DG, Crawford N, Holohan C, Paul I, et al. Prognostic and therapeutic relevance of FLIP and procaspase-8 overexpression in non-small cell lung cancer. Cell Death Dis. 2013;4:e951. doi: 10.1038/ cddis.2013.481.

[41.] Gray JE, Haura E, Chiappori A, Tanvetyanon T, Williams CC, Pinder-Schenck M, A phase I, pharmacokinetic and pharmacodynamic study of panobinostat, an HDAC inhibitor, combinedwith erlotinib in patients with advanced aerodigestive tract tumors. Clin Cancer Res. 2014 Mar 15;20(6):1644-55.

[42.] Greve G, Schiffmann I, Pfeifer D, Pantic M, Schuler J, Lubbert M. The pan-HDAC inhibitor panobinostat acts as a sensitizer for erlotinib activity in EGFR-mutated and -wildtype non-small cell lung cancer cells. BMC Cancer. 2015;15:947.

[43.] Reguart N, Rosell R, Cardenal F, Cardona AF, Isla D, Palmero R, et al. Phase I/ II trial of vorinostat (SAHA) and erlotinib for non-small cell lung cancer (NS CLC) patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations after erlotinib progression. Lung Cancer. 2014 May;84(2):161-7.

[44.] Tredaniel R, Descourt D, Moro-Sibilot J, Misset E, Gachard J, Garcia-Vargas E, et al. Vorinostat in combination with gemcitabine and cisplatinum in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): A Phase I dose-escalation study. J Clin Oncol. 2009;27:35-7.

[45.] Ramalingam SS, Maitland ML, Frankel P, Argiris AE, Koczywas M, Gitlitz B, et al. Carboplatin and Paclitaxel in combination with either vorinostat or placebo for first-line therapy of advanced nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2010;28(1):56-62.

[46.] Juergens RA, Wrangle J, Vendetti FP, Murphy SC, Zhao M, Coleman B, et al. Combination epigenetic therapy has efficacy in patients with refractory advanced non-small cell lung cancer. Cancer Discov. 2011;1(7):598-607. doi: 10.1158/2159-8290.

[47.] ClinicalTrials.gov. Ph1b/2 Dose-Escalation Study of Entinostat with Pembrolizumab in NSCLC with Expansion Cohorts in NSCLC and Melanoma [internet]. NCT02437136. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02437136

Correspondencia

Adriana Patricia Rojas Moreno

Instituto de Genetica Humana

Pontificia Universidad Javeriana

Carrera 7 # 40-62, edificio 32, 2 piso

Bogota, Colombia

rojas-adriana@javeriana.edu.co

ADRIANA PATRICIA ROJAS MORENO (1), RICARDO ELIAS BRUGES (2), ALEJANDRA CANAS ARBOLEDA (3), LUIS FERNANDO JARAMILLO (4)

(1) Licenciada en Biologia y Quimica. MSc, PhD. Profesora asistente, Instituto de Genetica Humana, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

(2) Medico internista-oncologo, Centro Javeriano de Oncologia. Coordinador de Oncologia del Instituto Nacional de Cancerologia, Bogota, Colombia.

(3) Medica internista-neumologa, Hospital Universitario San Ignacio. Profesora asociada, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

(4) Medico patologo, Hospital Universitario San Ignacio. Profesor titular, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

Recibido: 29/02/2016

Revisado: 01/03/2016

Aceptado: 08/03/2016

Leyenda: Figura 1. Factores geneticos y epigeneticos que regulan el cancer
Tabla 1. Listado de genes susceptibles a hipermetilacion en su
region promotora en cancer de pulmon

Gen                   Locus

CDKN2A/       9p21       NSCLC60%
p16INK4a                 SCLC 10 %

FHIT         3p14.2      NSCLC60%
                          SCLC60%

RAR[beta]    9p24.2     45 % NSCLC

MGMT        10q26.3    11-35 % NSCLC

SHOX2       3q25.32    91-95 % NSCLC

ASC/TMS1    16p11.2    35-47 % NSCLC

APC          5q22.2    30-96 % NSCLC

RASSF1A     3p21.31      NSCLC30%
                         SCLC 80 %

DAPK        9q21.33    16-45 % NSCLC

RUNX3       1p36.11     25 % NSCLC

CDH13       16q23.3    28-30 % NSCLC

CDH1        16q22.1    12-58 % NSCLC

TSLC1       11q23.3      NSCLC85 %

DAL1        18p11.31    55 % NSCLC

PTEN        10q23.31    25 % NSCLC

Gen         Funcion

CDKN2A/     Inhibidor de ciclina dependiente de cinasa 2a/P16,
p16INK4a    involucrada en el punto de control G1/S del ciclo
            celular.

FHIT        Fragile Histidine Trial. Este gen se localiza en una
            de las zonas mas inestables del genoma y desempe-
            na un papel fundamental en las fases iniciales de la
            carcinogenesis. Se inactiva en el 80 % de los casos de
            carcinoma de celula no pequena.

RAR[beta]   Receptor del acido retinoico tipo [beta]. Relacionado
            con el ciclo celular y la diferenciacion.

MGMT        O-6-methylguanine DNA methyltransferase. Enzima
            del ADN que repara los danos causados por agentes
            alquilantes.

SHOX2       Gen de la familia Homeobox involucrado en la
            transcripcion genica, el crecimiento celular y la
            diferenciacion.

ASC/TMS1    Proteinas con dominios PYD y CARD. Mediadores de
            la apoptosis e inflamacion.

APC         Gen supresor de tumores (GST). Adenomatous
            polyposis coli. Involucrada con adhesion celular,
            migracion, apoptosis. Regulador negativo de la via Wnt.

RASSF1A     Ras association domain family 1 isoform A. GST, cuya
            inactivacion modula la apoptosis y la desregulacion
            del ciclo celular.

DAPK        GST. Proteina cinasa asociada a apoptosis.

RUNX3       GST. Factor de transcripcion con dominio Runt que
            regula la expresion de genes relacionados con
            apoptosis (caspasas) y regulacion del ciclo celular.

CDH13       H-Cadherin. GST relacionado con proliferacion
            celular y apoptosis.

CDH1        E-Cadherin. GST que regula la adhesion celular, el
            crecimiento y la movilidad. Su perdida de funcion
            en el cancer esta relacionada con incrementos en la
            proliferacion, invasion y metastasis.

TSLC1       GST involucrada con la adhesion celular.

DAL1        GST. Erythrocyte membrane protein bank 4.1-like 3.
            Relacionada con el ciclo celular y la apoptosis.

PTEN        GST. Fosfatasa involucrada con el control de ciclo
            celular y regulador negativo de la via AKT/PKB.

Fuente: modificado de Langevin y colaboradores [7].

Tabla 2. Listado de genes reportados como susceptibles a
hipometilacion en sus promotores, en cancer de pulmon

Gen        Locus     Funcion

MAGE-Al     Xq28     Protoncogen. Miembro de la familia MAGEA.
                     Sobrexpresado en varias clases de cancer.

MAGE-A3     Xq28     Protoncogen. Miembro de la familia MAGEA.
                     Sobrexpresado en varias clases de cancer.
                     Involucrado con trastornos hereditarios como
                     la disqueratosis congenita.

TKTL1      3p21.1    Protoncogen. Transketolase-like 1. Se ha
                     descrito que la sobrerregulacion de este gen
                     en tumores favorece el crecimiento del tumor
                     la metastasis.

BORIS     20ql3.31   Factor de transcripcion que regula la
                     activacion epigenetica de protoncogenes.

DDR1       6p21.3    Receptor tirosincinasa involucrado en el
                     microambiente celular, la regulacion del ciclo
                     celular, la diferenciacion y el metabolismo.

TMSB10     2p11.2    Timosin B10 es una proteina que secuestra los
                     monomeros de la actina y regula la
                     organizacion del citoesqueleto de la actina.
                     Se ha reportado su sobrexpresion en cancer de
                     pulmon NSCLC.

ROR1       1p31.3    Receptor tirosincinasa huerfano. Su funcion
                     esta relacionada con proliferacion,
                     diferenciacion, angiogenesis y migracion
                     celular durante el desarrollo embrionario
                     temprano de varios tejidos y organos.

Fuente: modificado de Glazer y cols. [13], Kim y Lee [14], Kayser
y cols. [15], Renaud y cols. [16], y Hong y cols. [17].

Tabla 3. Micro-ARN desregulados en cancer de pulmon

Micro-ARN     Locus     Genes blanco

                        Upregulated

miR-21       17q23.1    ZNF367,GPR64,YOD1,PHF14,PLEKHA1,PIKFYVE,
                        PBRM1,GATAD2B,SCML2,VCL

miR-31        9p21.3    RSBN1,ARHGEF2,IDE,NR5A2,SH21A,ZNF512,PRKCE,
                        PI3KC2A,PE X,SATB2

miR-92b        1q22     CD69,FNIP,SLC12A5,MAN2A1,ACTC1,BFXW7,ASPH,
                        DCAF6,SYN2, EFR3A

miR-182       7q32.2    RGS17,MITF,MFAP3,CTTN,TMEM20,EDNRB,ACTR2,
                        CAMSAP1L1, EPAS1,NPTX1

miR-183       7q32.2    ABAT, AKAP12,PIGX,PFN2,PTPN4,REV1,IGTB1,
                        KCNK10,C20orf177, FRMD6

miR-193b     16p13.12   ABI2,IL17RD,SLC10A6,DCAF7,FLI1,JUB,SON,
                        ERB4,FHDC1,IDE

miR-196a     17q21.32   HOXC8,HOXA7,SLC9A6,HOXA9,KLHL23,PHOSPHO2-
                        KLH23,ZMY ND11,PACRGL,HOXB8,MAPK3K1

miR-200b     1p36.33    ZEB1,FAM122C,ZEB2,LRP1B,WIPF1,ELL2,MCFD2,
                        RECK,SEC23A, C7orf58

miR-203      14q32.33   ZNF281,CAMTA1,B3GNT5,LIFR,ABCE1,NUDT21,
                        AF4,PRPS2,SEMA 5A,SMAD9

miR-205       1q32.2    ZNF606,CMTM4,DMXL2,BTBD3,LPCAT1,SECISBP2L,
                        YES1,C16orf5 2,CHN1,DLG2

miR-210      11p15.5    THSD7A,ISCU,ZNF462,NR1D2,DIMT1L,FAM116A,
                        ARMC1,NEURO D2,ELFN2,SYNGAP1

miR-708      11q14.1    GON4L,SEMA4C,KIAA0355,HOXB3,ALG9,FOXJ3,
                        EFR3B,DCUN1D 5,MPL,RNF150

                        Downregulated

miR-30a        6q13     PPARGC1B,ANKRA2,MKRN3,LMBR1,EED,LHX8,
                        KLHL20,SNX16,S CN2A,CELSR3

miR-30b      8q24.22    PPARGC1B,ANKRA2,MKRN3,LMBR1,EED,LHX8,
                        KLHL20,SNX16,S CN2A,CELSR3

miR-30d      8q24.22    PPARGC1B,ANKRA2,MKRN3,LMBR1,EED,LHX8,
                        KLHL20,SNX16,S CN2A,CELSR3

miR-101       1p31.3    FAM108C1,GLTSCR1,ZNF654,EYA1,FLRT3,CYDL,
                        TNPO1,LCOR,M YCN,TET2

miR-126-3p    9q34.3    PTPN9,PLXNB2,RGS3,KANK2,EFHD2,CAMSAP1,
                        ZNF219,SPRED1, LRP6,RNF165

miR-138      3p21.32    GPR124,CREB3L2,RMND5A,NFIX,WWC1,RARA,
                        PPI5K1SLC35F1,S YT13,CLEC1A

miR-139-5p   11q13.4    TMF1,USP6NL,TBX1,SCAPER,NDRG2,DCDBL2,
                        SLC9A2,PRDM16,E BF1,MORN4

miR-140-3p   16q22.1    GOCP,LOC221710,STAG2,ACVR2B,VGLL2,CBL,
                        UBAP2L,FAIM,PIT PNM3,MARCKS

miR-143        5q32     DENND1B,VASH1,ASAP3,SLC30A8,ABL2,TTPA,
                        SLC25A15,MSI2,E PM2AIP1,AKAP6

miR-145        5q32     TPM3.FSCN1,SRGAP2,FAM108C1,NAV3,ABCE1,
                        KCNA4,PLDN,FL1, SEMA3A

miR-451      17q11.2    OSR1,PSMB8,TTN,TSC1,C11orf30,AEBP2,S1PR2,
                        MEX3C,CAB39,SA MD4B

miR-486-3p   8p11.21    NAT15,RGAG4,SF3A1,TMEM132E,GDI1,FLOT2,
                        LPPR2,DMBX1,FY CO1,CNP

miR-486-5p   8p11.21    RAB8B,EFHC1,ST3GAL1,SSH3,RBM4,TTBK1,
                        UNC45A,NUCB1,TA OK1,SDC3

Let-7a       22q13.31   C14orf28,FIGNL2,MHGA2,LIN28B,TRIM71,
                        IGDCC3,ARID3B,STAR D9,PTAFR,THRSP

Fuente: Liloglou y cols. [9].

Tabla 4. lncRNA descritos en cancer
de pulmon

lncRNA        Significancia

MALAT1        Sobrexpresion. Relacionado
              con metastasis en cancer
              NSCLC

HOTAIR        Sobrexpresion. Indicador de
              mal pronostico.

BC200         Expresion desregulada.

H19           Sobrexpresion. Perdida de
              imprinting en adenocarci-
              noma.

PVT1          Sobrexpresion. Funcion aun
              no descrita.

ADAMTS9-AS2   Sobrexpresion. Funcion aun
              no descrita.

Fuente: Langevin y cols. [7].
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Title Annotation:ARTICULOS DE REVISION
Author:Rojas Moreno, Adriana Patricia; Elias Bruges, Ricardo; Canas Arboleda, Alejandra; Fernando Jaramillo
Publication:Revista Universitas Medica
Date:Jul 1, 2016
Words:6514
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