Printer Friendly

Recent and future innovations in the treatment of heart failure/Kalp yetersizligi tedavisinde yeni acilimlar: Simdi ve gelecek.

Giris

Kalp yetersizligi, tedavide elde edilen onemli gelismelere karsin yuksek mortalite ve morbidite nedeni olan bir halk sagligi problemi olmayi surdurmektedir. 'Heart Failure Prevalence and Predictors in Turkey (HAPPY)' calismasi verilerine gore ulkemizdeki eriskin kalp yetersizligi ve asemptomatik sol ventrikul disfonksiyonu prevelanslarinin mutlak degerleri sirasiyla %2.9 ve %4.8; tahmini degerleri ise sirasiyla %6.9 ve %7.9'dur (1). Klinik calismalarda, kalp yetersizligi olan hastalarda mortalitenin yillik %8-12 arasinda oldugu bildirilmistir (2). Gunumuzde kalp yetersizligi tedavisinde oncelikle ilac disi uygun tedavi stratejileri (tuz kisitlamasi, egzersiz, alkolun kesilmesi) ve farmakolojik tedavi uygulanmaktadir. Son yillarda intrakardiyak defibrilator (IKD) ve/ veya kardiyak resenkronizasyon tedavisi (KRT) gibi cihaz tedavileri ile mortalite ve morbiditede ek kazanimlar saglanmistir. Son evre hastalarda ventrikuler yardimci cihazlar ('asist device') ve kardiyak transplantasyon da kullanilabilinecek tedavi secenekleri arasindadir.

Kalp yetersizligi ile mucadelenin daha etkin surdurulebilmesi icin pek cok arastirma yapilmakta, yeni tedavi stratejileri ve farmakolojik ajanlar test edilmektedir. Kontrollu, randomize klinik calismalarda etkinligi ispatlanan tedavi yontemleri gunluk kullanima girmekte ve duzenli araliklarla kilavuzlar yenilenmektedir.

Bu yazida son calismalar ve kilavuzlar isiginda kalp yetersizligi tedavisindeki yenilikler ve gelecekte uygulanmasi ongorulen tedavi stratejileri ozetlenmistir.

Kalp yetersizligi tanisinda yenilikler

Natriuretik peptidler

Avrupa Kardiyoloji Cemiyeti (AKC) 2008 yili kilavuzunda serum 'beyin natriuretik peptid (BNP)' degerinin 100 pg/mL ve serum 'N-Terminal-proBNP (NT-proBNP)' degerinin 400 pg/mL degerinin altinda oldugu olgularda kalp yetersizligi tanisinin yuksek olasilikla dislanabilecegi belirtilmistir (3). Ayni kilavuzda serum BNP degerinin 400 pg/mL ve serum NT-proBNP degerinin 2000 pg/mL degerinin uzerinde oldugu olgularda ise kalp yetersizligi tanisinin yuksek olasilikla konulabilecegi soylenmistir.

Avrupa Kardiyoloji Cemiyeti (AKC) 2012 yili kilavuzunda ise serum BNP ve NT-proBNP olcumlerinin ozellikle kalp yetersizligi tanisinin dislanmasinda kullanilmasi onerilmistir (4). Bununla birlikte kalp yetersizligi tanisinin dislanmasinda kullanilmasi onerilen serum BNP ve NT-proBNP esik degerlerinde degisiklikler yapilmistir. Buna gore akut semptomlarla basvuran hastalarda BNP icin taniyi dislayici esik degeri 100 pg/mL, NT-proBNP icin ise 300 pg/mL kabul edilmistir. Akut semptomlarla basvurmayan olgular icin ise taniyi dislayici esik degerleri BNP icin 35 pg/ mL, NT-proBNP icin ise 125 pg/mL olarak belirtilmistir. 2008 yilindaki kilavuzun aksine BNP ve NT-proBNP icin tanisal esik deger belirtilmemistir.

Yakin zamanda yapilmis genis capli randomize klinik calismalarda kalp yetersizliginde kullanilan ilac tedavisinin serum natriuretik peptid seviyesine gore titre edilmesi stratejisi, standart stratejiyle karsilastirilmistir. Yakin zamanda yayimlanan metaanalizlerde, dusuk ejeksiyon fraksiyonlu (EF) kalp yetersizligi hastalarinda tedavinin natriuretik peptid duzeyine gore titre edilmesi ile tum nedenlere bagli mortalitede onemli azalma saglandigi ancak tum nedenlere bagli hastaneye yatis oranlarinda degisiklik olmadigi bildirilmistir (5). Bu bilgiler isiginda natriuretik peptid rehberliginde tedavi titrasyonunun yalnizca standart tedavi ile yeteri kadar yanit alinamamis sol ventrikul sistolik disfonksiyonu olan kalp yetersizligi hastalarina sinirlandirilmasi onerilmektedir (5).

Kalp yetersizliginde non-farmakolojik tedavide yenilikler

Fiziksel aktivite ve rehabilitasyon

Pek cok sistemik derleme ve kucuk calismalarin meta analizlerinde duzenli fizik egzersiz ile kalp yetersizligi hastalarinda fiziksel kondisyonda iyilesme saglandigi, semptomlarda ve norohormonal anormalliklerde duzelme izlendigi, hastaneye yatis oranlarinda ise azalma gozlendigi bildirilmistir (4).

Yakin zamanlarda yayimlanan ve konu ile ilgili tek genis capli randomize calisma olan 'Heart Failure. A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise Training (HF- ACTION)' calismasinda aerobik egzersizin EF degeri %35'in altinda olan kalp yetersizligi hastalarinda yasam kalitesini arttirdigi gorulmustur (6). Cok degiskenli analizde duzenli egzersizin tum nedenlere bagli mortalite ve tum nedenlere bagli hastaneye yatis oranlarini iceren klinik sonlanim noktalarinda anlamli duzelme sagladigi saptanmistir.

Bu sonuclar isiginda sistolik kalp yetersizligi hastalarina ozel fizik tedavi programlari onerilmektedir. Buna karsin calismalarda yeteri kadar temsil edilmedikleri icin yasli kalp yetersizligi populasyonunda fizik aktivitenin etkileri net degildir. Benzer sekilde sol ventrikul sistolik fonksiyonlari korunmus kalp yetersizligi hastalarinda da konu ile ilgili belirsizlik devam etmektedir (5).

Kalp yetersizliginde farmakolojik tedavide yenilikler

Anjiyotensin II reseptor blokerleri

Anjiyotensin II reseptor blokerleri (ARB), anjiyotensin donusturucu enzim (ADE) inhibitorlerini tolere edemeyen hastalarda alternatif ilac olarak kullanilabilirler. Onceki AKC kilavuzunda ADE inhibitoru ve beta-blokeri iceren optimal tedaviye ragmen semptomatik olan EF degeri 40'in altindaki kalp yetersizligi hastalarinda tedaviye ARB eklenmesi onerilmistir (3). Buna karsin son AKC kilavuzunda bu hastalarda tedaviye ARB eklenmesi, mortalite yarari olmadigi gerekcesi ile artik onerilmemektedir (4).

'Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL)' calismasinda ADE inhibitorunu tolere edemeyen sistolik kalp yetersizligi hastalarinda 150 mg dozunda uygulanan losartan tedavisinin 50 mg'a gore mortaliteyi ve hastaneye basvuru oranlarini azaltmada daha ustun oldugu gosterilmistir (7). Bu gozlem kalp yetersizligi hastalarinda renin anjyotensin sisteminin maksimum dozlarda bloke edilmesinin onemini gostermektedir.

Aldosteron antagonistleri

Onceki kilavuzlarda 'The Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES)' calismasi isiginda optimal tedavi altinda 'New York Kalp Cemiyeti Siniflamasina (NYHA)' gore sinif 3 ve 4 semptomlari olan kalp yetersizligi hastalarina spiranolakton eklenmesi onerilmistir (3, 8).

Aldosteron antagonistlerinin "remodelling" uzerine etkisini arastirmak icin duzenlenen 'Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS)' calismasinda selektif bir aldosteron antagonisti olan eplerenonun miyokart enfarktusu sonrasi diyabetik hastalarda veya sol ventrikul disfonksiyonu gelisen hastalarda (EF [less than or equal to] %40) etkileri arastirilmistir (9). Eplerenon tedavisi alan grupta 16 aylik takip sonunda %15 mortalite azalmasi bildirilmistir. Kalp yetersizligine bagli hospitalizasyonda da %15'lik azalma saptanmistir (9).

Yakin zamanda yayimlanan 'Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASISHF)' calismasinda mineralokortikoid antagonistlerinin sol ventrikul sistolik disfonksiyonu olup optimal tedavi altinda sinif 2 semptomlari olan hastalarda mortalite ve morbidite uzerine etkileri arastirilmistir (10). Bu hastalarda eplerenon tedavisi ile kardiyovaskuler olum ve kalp yetersizligine bagli hospitalizasyon icin %37'lik relatif risk azalmasi saglandigi gorulmustur. Bu calisma isiginda son AKC kilavuzunda ADE inhibitoru (veya ARB) ve beta bloker tedavi altinda semptomlari devam eden tum sistolik kalp yetersizligi hastalarina, kontrendikasyon yoksa mineralokortikoid reseptor antagonisti baslanmasi onerilmistir (4).

Ivabradin

Ivabradin sinus nodunda If kanallarini bloke eden bir ilactir. Bu ilacin bilinen tek farmakolojik etkisi sinus ritmindeki hastalarda kalp hizinin azaltilmasidir (AF hastalarinda ventrikul hizini azaltmazlar) (4).

Gecmis donemlerde yapilmis olan genis capli epidemiyolojik calismalarda (Chicago ve Framingham calismalari) genel populasyonda kalp hizi ile kardiyovaskuler ve total mortalite arasinda onemli iliski oldugu saptanmistir (11, 12). Paris prospektif calismasinda 5713 asemptomatik erkek birey 23 yil boyunca takip edilmis ve istirahat kalp hizinin miyokart enfarktusune bagli ani olumun bagimsiz ongordurucusu oldugu saptanmistir (13). FINRISK calismasinda ise bireyler kalp hizlarina gore 5 gruba ayrilmis, kalp hizi yuksek olan gruplarda toplam mortalitenin daha yuksek oldugu gorulmustur (14). Bu calismada istirahat kalp hizi ve total mortalite arasindaki iliskinin erkeklerde daha guclu oldugu saptanmistir.

'International Verapamil-SR/trandolapril Study (INVEST)' calismasinda koroner arter hastaligi ve hipertansiyon hastalarinda baslangictaki ve takiplerdeki istirahat kalp hizinin artan olum, non-fatal miyokart enfarktusu ve non-fatal inme ile iliskili oldugu gorulmustur (15).

Kalp yetersizligi hastalarinda beta blokerlerin ([beta]-bloker) kullanimini inceleyen 23 calismanin meta-regresyon analizinde (n=19209), uygulanan beta bloker dozundan cok kalp hizinda saglanan azalmanin kardiyovaskuler olay gelisimini engelledigi gorulmustur (16).

'The Systolic Heart Failure with the If Inhibitor Ivabradine Trial (SHIFT)' calismasinda kalp hizi 70/dk ve uzerinde olup fonksiyonel kapasitesi NYHA sinif 3 ve 4 olan sinus ritmindeki 6588 kalp yetersizligi hastasi uzerinde ivabradinin etkileri arastirilmistir (17). Hastalar gecmis 12 ay icerisinde kalp yetersizligine bagli hastaneye yatis oykusu olanlardan secilmistir. Hastalar standart tedaviye ek olarak ivabradin veya plasebo kollarina randomize edilmisler ve 23 ay boyunca izlenmislerdir. Bu calismada hastalarin %26'sinin tam doz beta bloker aldigi belirtilmistir. Ivabradin tedavisi ile calismanin kardiyovaskuler nedenlere bagli olum veya kalp yetersizligine bagli hospitalizasyonu iceren primer sonlanim noktalari icin %18'lik relatif risk azalmasi saglandigi bildirilmistir. Birlesik mortalite ve morbidite sonlanim noktasi icin ivabradin tedavisi ile elde edilen net risk azalma orani %4.2 olarak bulunmustur. Ivabradin tedavisi ile sol ventrikul fonksiyonlarinda ve yasam kalitesinde artis saptandigi da bildirilmistir. Ivabradin tedavisi alan hastalarda semptomatik bradikardi orani %5 iken plasebo grubunda bu oran %1 olarak bulunmustur. Gorsel yan etkiler ivabradin alan hastalarin %3'unde saptanirken, ayni yan etki oraninin plasebo grubunda %1 oldugu gorulmustur (17).

Ivabradinin kalp yetersizliginde kullanimi ile ilgili duzenlenen daha onceki 'Morbidity-mortality Evaluation of the If Inhibitor Ivabradine in Patients with Coronary Artery Disease and Left Ventricular Dysfunction (BEAUTIFUL)' calismasinda kalp hizi 60 / dk'in uzerinde ve ejeksiyon fraksiyonu %40'in altinda olan 10917 hasta ivabradin veya plasebo kollarina randomize edilmis ve 19 ay izlenmislerdir (18). Ivabradin tedavisi ile bu calismada kardiyovaskuler olum, miyokart enfaktusu veya kalp yetersizligi nedeniyle hastaneye yatis oranlarinda plaseboya gore farklilik saptanmamistir. Buna karsin ivabradin tedavisinin iyi tolere edildigi bildirilmistir (18).

Bu calismalar isiginda son AKC kilavuzunda ivabradinin hastaneye yatis oraninin azaltilmasi icin, optimal beta bloker tedavisi altinda kalp hizi 70/dk'nin uzerinde seyreden sistolik kalp yetersizligi (EF <%35) hastalarinda standart tedaviye eklenmesi onerilmistir (sinif 2a endikasyon). Beta bloker ilaclari tolere edemeyen sistolik kalp yetersizligi (EF <%35) hastalarinda da, kalp hizi 70/dk'nin uzerinde ise ivabradin kullanimi dusunulebilir (sinif 2b endikasyon) (4).

Kalp yetersizliginde cihaz tedavisinde yenilikler

Biventrikuler pacing

Onceki kilavuzlarda su kriterlere sahip hastalara kardiyak resenkronizasyon tedavisi (KRT) uygulanmasi onerilmistir (3);

1. Optimal medikal tedaviye ragmen NYHA sinif 3 ve 4 semptom gosteren hastalar

2. Ejeksiyon fraksiyonu %35 altinda olan hastalar

3. QRS suresinin 120 ms uzerinde olmasi

4. Ritmin sinus olmasi

Yakin zamanlarda yapilan 2 randomize kontrollu calismada fonksiyonel kapasitesi daha iyi durumda olan genis QRS'li kalp yetersizligi hastalari uzerinde KRT'nin etkinligi arastirilmis ve olumlu sonuclar bildirilmistir (19, 20). Bu calismalardan 'Resynchronization/Defibrillation for Ambulatory Heart Failure Trial (RAFT)' calismasinda fonksiyonel kapasitesi NYHA sinif 2 (%80) ve sinif 3 (%20) olup QRS suresi 120 ms uzerinde olan kalp yetersizligi hastalari (EF [less than or equal to] %30) optimal tedaviye ek olarak ICD veya KRT-Defibrilator (KRT-D) kollarina randomize edilmisler ve 40 ay suresince izlenmislerdir (19). Sonucta KRT-D tedavisi ile olum ve kalp yetersizligine bagli hastaneye yatis oranlarinda %25 relatif risk azalmasi saglandigi bildirilmis, tum nedenlere bagli mortalitede ise %25 azalma tespit edilmistir. QRS suresi 150 ms ve daha uzeri olan hastalarda relatif yararlanim daha fazla olmustur.

Fonksiyonel kapasitesi nispeten daha iyi olan hastalarin calisildigi 'Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial with Cardiac Resynchronization Therapy (MADIT-CRT) calismasinda EF degeri %30'un altinda ve QRS suresi 130 ms ve uzerinde olan tumu sinus ritminde 1820 hasta (%80 NYHA sinif 2 ve %20 NYHA sinif 1) optimal tedaviye ek olarak ICD veya CRT-Defibrilator (CRT-D) kollarina randomize edilmislerdir (20). Ortalama 2.4 yillik takip doneminden sonra gruplar arasinda mortalite oranlari acisindan anlamli fark saptanmaz iken kalp yetersizligi ile ilgili olay gorulme sikliginda CRT-D ile %41 azalma saglandigi saptanmistir. Bu azalmanin primer olarak QRS suresi 150 ms ve daha uzerinde olan hastalardan kaynaklandigi bildirilmistir.

Bu calismalar isiginda son AKC kilavuzunda nispeten hafif semptomlari olan kalp yetersizligi hastalarina QRS suresi [greater than or equal to] 150 ms ise veya sol dal blogu ile birlikte [greater than or equal to] 130 ms ise CRT takilmasi onerilmistir (4).

Sol ventrikul sistolik fonksiyonlari korunmus kalp yetersizligi tedavisinde yenilikler

Bu gruptaki hastalarda halen mortalite ve morbiditeyi tutarli sekilde dusuren tedavi mevcut degildir. Bu grup hastalar icin onerilen tedavi eslik eden hipertansiyon, diyabet veya miyokardiyal iskemi gibi risk faktorlerinin agresif sekilde kontol altina alinmasi ve sivi retansiyonuna bagli semptomlar icin diuretik ilaclarin kullanilmasidir (3, 4). Kucuk capli iki calismada verapamilin bu hastalarda semptomlari ve efor kapasitesini olumlu etkiledigi tespit edilmistir (4).

Yakin zamanlarda konu ile ilgili cesitli ajanlarla mortalite ve morbidite calismalari yapilmistir. Kandesartan ile yapilan 'Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM-preserved)', perindopril ile yapilan 'Perindopril for Elderly People with Chronic Heart Failure (PEP-CHF)' ve irbesartan ile yapilan 'Irbesartan in Heart Failure with Preserved Systolic Function Trial (I-Preserve)' calismalarinda kardiyovaskuler olum ve kalp yetersizligine bagli hastaneye yatis oranlarinda azalma izlenmemistir (4).

Bu grup hastalar uzerinde beta blokerler ile yapilmakta olan 'Beta-blocker in heart failure with normal left ventricular ejection fraction (beta-PRESERVE)' ve spiranolakton ile yapilmakta olan 'Treatment of preserved cardiac function heart failure with an aldosteron antagonist (TOPCAT)' calismalari halen devam etmektedir (21, 22).

Kalp yetersizliginde komorbid durumlarin tedavisinde yenilikler

Pulmoner hipertansiyon

Sol kalp hastaliklari pulmoner hipertansiyonun en sik nedenidir (23, 24). Sistolik veya diyastolik sol ventrikul disfonksiyonu veya kapak hastaliklarina bagli artan sol atriyal basinc pulmoner vaskuler yatakta pasif olarak basinc artisina neden olmaktadir. Bazi hastalarda pasif basinc artisinin tetikledigi pulmoner arteriyel vazokonstriksiyon ve vaskuler yeniden sekillenme ile karakterize aktif surec pulmoner arteriyel basinci daha da artirabilmektedir. Bu hastalarda ortalama pulmoner arter basinci ile pulmoner kapiller kama basinci arasindaki fark olarak tanimlanan transpulmoner basinc gradiyentinin hesaplanmasi onemlidir. Transpulmoner basinc gradiyentinin 12 mmHg uzerinde oldugu durumlarda orantisiz pulmoner hipertansiyon varligindan soz edilir. Bu hastalarda pasif basinc artisinin pulmoner arteriyel yatakta aktif yeniden sekillenmeyi baslattigi dusunulur (23, 24).

Sol kalp yetersizligi ile ilgili yapilan cogu calismada pulmoner hipertansiyon varliginin diger prognostik faktorlerden bagimsiz olarak prognozu ongordurdugu saptanmistir (25). Kardiyak transplantasyon alaninda saglanan tum gelismelere karsin pulmoner hipertansiyon varligi halen mortalite icin onemli bir risk faktorudur. Kilavuzlar farmakolojik olarak dusmeyen siddetli pulmoner hipertansiyon varliginin (sistolik pulmoner arter basinci >50 mmHg, pulmoner vaskuler direnc >5 Wood, transpulmoner gradient >16 mmHg) transplantasyon icin kontrendikasyon olusturdugunu kabul etmektedir (26). Gecmis yillardaki calismalarda, pulmoner hipertansiyon nedeniyle transplantasyonun kontrendike oldugu son donem kalp yetersizligi hastalarinda sol ventrikul destekleyici cihazlarinin ventrikulu dekomprese ederek pulmoner hipertansiyonu azalttigi ve transplantasyona imkan sagladigi gosterilmistir (25).

Sol ventrikul sistolik disfonksiyonu olan daha hafif hastalarda ADE inhibitoru, beta bloker ve gerektiginde resenkronizasyon tedavisi ile cogunlukla pulmoner hipertansiyon gerilemektedir (25). Buna karsin medikal ve cihaz tedavisine direncli orantisiz pulmoner hipertansiyon vakalarinda pulmoner arteriyel yeniden sekillenmeye yonelik spesifik tedavi uygulanmasi dusunulmus ve konu ile ilgili cesitli calismalar yapilmistir. Teorik olarak pulmoner vazodilatasyon ile kompliansi yeterli olmayan bir sol ventrikul varliginda kardiyak dolum basinclarinda ani yukselme riski mevcuttur. Ornek olarak inhale nitrik oksitin uygulamadan kisa sure sonra pulmoner kapiller kama basincinda artisa neden oldugu gosterilmistir (25, 27). Bu nedenle pulmoner arteriyel hipertansiyonun spesifik tedavisinde kullanilan ajanlar sol kalp yetmezligine bagli pulmoner hipertansiyon tedavisinde zararli olabilirler. Literaturdeki kucuk capli calismalarda prostaglandin analoglari ve endotelin antagonistleri ile sol kalp yetersizligine bagli pulmoner hipertansiyon tedavisinde olumlu etki saglanamadigi bildirilmistir (25).

Pulmoner arteriyel hipertansiyon spesifik tedavisinde kullanilan diger bir ilac grubu ise fosfodiesteraz-5 inhibitorleridir. Gunumuzde bu grup ajanlar icerisinde yalnizca sildenafil kalp yetersizligine bagli pulmoner hipertansiyon tedavisinde denenmistir. Pulmoner vaskuler yatak uzerine olan olumlu etkilerinin yaninda sildenafilin kardiyomiyosit apopitozunu ve hipertrofisini engelledigi one surulmustur (28). Lewis ve ark. (29) kalp yetersizligine bagli pulmoner hipertansiyon hastalari uzerinde yaptiklari randomize, plasebo kontrollu calismada 12 haftalik sildenafil tedavisi ile 6 dakikalik yurume testi mesafesinde ve yasam kalitesi skorlarinda artis, hastaneye yatis oranlarinda ise azalma oldugunu bildirmislerdir. Buna ek olarak pulmoner vaskuler direnc ve kardiyak debiyi iceren hemodinamik verilerde de anlamli iyilesme saptanmistir. Stabil sol kalp yetmezligi olan hastalarda sildenafil ile yapilan diger calismalarda pulmoner arter basincinda ve pulmoner vaskuler direncte azalma, endotel fonksiyonlarinda korunma, egzersiz kapasitesinde ve kardiyopulmoner egzersiz testindeki 'peak VO2' degerlerinde artis tespit edilmistir (25). Yakin zamanda yayimlanan bir calismada Guazzi ve ark. (30) sildenafilin sistolik kalp yetersizligi olan hastalarda kli nik durumu ve fonksiyonel kapasiteyi arttirmasinin yaninda sol ventrikul diyastolik fonksiyonunu ve kardiyak geometriyi de olumlu yonde etkiledigini gostermislerdir.

Yakin zamanda uzerinde calisilmaya baslanan bir diger konu ise sol ventrikul sistolik fonksiyonu korunmus kalp yetersizligi hastalarinda gorulen pulmoner hipertansiyonun tedavisidir. Boylelikle henuz net tedavisi olmayan bu durum icin erken evreden itibaren etkin olabilecek tedavi gelisimi mumkun olabilecektir. Konu ile ilgili yapilan bir calismada sildenafil ile pulmoner basinc ve direnc degerlerinde azalma, sag ventrikul fonksiyon ve boyutlarinda duzelme ve sol ventrikul diyastolik fonksiyonlarinda kismi iyilesme gozlendigi bildirilmistir (31). Sildenafilin sol kalp yetersizligi ile ilgili pulmoner hipertansiyonda kullanimi ile ilgili umut verici gozlemlerden sonra fosfodiesteraz inhibitorlerinin morbidite ve mortaliteye olan etkilerinin daha net degerlendirilebilecegi genis capli klinik calismalar duzenlenmeye baslanmistir. Konu ile ilgili ilk cok merkezli klinik calisma olan 'Phosphodiesterase-5 inhibition to improve quality of life and exercise capacity in diastolic heart failure (RELAX)' calismasinda diyastolik kalp yetmezligi hastalarinda kronik sildenafil kullaniminin etkileri test edilecektir. Halen devam etmekte olan bu calismanin hasta populasyonu yuksek oranda yasli, hipertansiyon ve sol ventrikul hipertrofisi olan ve cogunlukla kadin hastalardan olusmaktadir. Hastalarin %40'ina yakin kisminda pulmoner hipertansiyon bulundugu bildirilmistir. Calismanin ana sonlanim noktalari metabolik egzersiz kapasitesi, sol ventrikul kitlesi ve sol ventrikul fonksiyonundaki degisiklikler olacaktir (25).

Ileri evre kalp yetersizligi hastalarinda sildenafil tedavisinin etkilerini arastiran retrospektif ve tek merkezli bir calismada kronik sildenafil tedavisinin iyi tolere edildigi, hastalarin cogunun fonksiyonel kapasitesinin arttigi ve 16 hastanin 2'sinde klinik duzelmeye bagli olarak transplantasyondan vazgecildigi bildirilmistir (32).

Mevcut veriler isiginda kalp yetersizligi hastalarinda sildenafilin iyi tolere edildigi ve kardiyovaskuler ve pulmoner fonksiyonlarda olumlu etkileri oldugu gozlenmektedir. Fosfodiesteraz inhibitorleri, standart tedavi ile halen semptomatik olan veya tedaviye ragmen pulmoner hipertansiyonu gerilemeyen kalp yetersizligi hastalarinda bir tedavi secenegi olabilir. Konu ile ilgili daha net oneriler icin takip suresi uzun olan genis capli calismalarin sonuclarina ihtiyac vardir.

Anemi ve demir eksikligi

Erkeklerde hemoglobin (Hb) konsantrasyonunun 13 g/dL, kadinlarda ise 12 g/dL'nin altinda olmasi olarak tanimlanan anemi kalp yetersizligi hastalarinda sik gorulur. Kalp yetersizligi hastalarinda anemi etyolojisi multifaktoryel olup; bobrek yetersizligi, pro-inflamatuvar sitokin aktivasyonu, hemodilusyon ve kronik hastaliga bagli eritropoezde izlenen degisiklikler anemi gelisimine neden olabilir (2). Bu hastalara endojen eritropoetin hormonuna karsi kemik iligi cevabinda azalma oldugu one surulmustur (2). Anemi kalp yetersizligi hastalarinda daha dusuk fonksiyonel kapasite ile iliskili olup bu hastalarda mortalite ve hastaneye yatis icin bagimsiz risk faktorudur (33). Kalp yetersiz liginde anemi siddeti ile klinik sonuc arasindaki iliskinin arastirildigi bir calismada Hb degerinde 1 g/dL azalma ile yillik toplam mortalite oraninin %2 arttigi gosterilmistir (34). Anemi tanisi konuldugunda duzeltilebilir nedenler arastirilmali ve tedavi edilmelidir. Kalp yetersizligi hastalarinda ozellikle demir eksikligi arastirilmalidir. Bu hastalarda malnutrisyon, malabsorbsiyon ve kardiyak kaseksiye bagli demir eksikligi gelisebilir. Bunun yaninda bu hastalarda siklikla kullanilan aspirin ve oral antikoagulanlar gastrointestinal sistemden mikroskopik kan kaybina neden olarak demir eksikligini arttirabilirler (2).

Kalp yetersizligi hastalarinda demir eksikliginin intravenoz (I.V.) demir ile tedavi edilmesinin arastirildigi 'Effect of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heart failure and iron deficiency FERRIC-HF' calismasinda, demir eksikligi olan kalp yetersizligi hastalari I.V. demir sukroz verilen veya tedavi verilmeyen olmak uzere 2 gruba randomize edilmislerdir (35). Intravenoz demir sukroz verilen grupta efor kapasitesi ve semptomlarda anlamli duzelme oldugu gorulmus, yararlanimin anemik hastalarda daha fazla oldugu saptanmistir.

Kalp yetersizligi hastalarinda daha stabil bir demir preparati olan demir karboksimaltozun etkinliginin arastirildigi 'Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency (FAIR-HF)' calismasinda fonksiyonel kapasitesi NYHA sinif 2 ve 3 olan ve hemoglobin degerleri 9.5 ile 13.5 g/dL arasinda olan 459 hasta 2:1 oraninda I.V. demir karboksimaltoz veya I.V. salin gruplarina randomize edilmislerdir (36). Alti aylik tedavi sonrasinda demir tedavisi alan grupta hastalarin fonksiyonel kapasiteleri ve yasam kalitelerinin arttigi gorulmustur. Bu calismada I.V. demir karboksimaltoz verilen anemik olan veya olmayan tum hastalarda benzer yararlanim oldugu saptanmistir.

Anemisi olan kalp yetersizligi hastalarinda eritropoetin-stimule eden ajanlarin (ESA) etkisi kucuk capli kontrolsuz calismalarda arastirilmis; kardiyak fonksiyonlar ve fonksiyonel kapasitede artis ile birlikte hastaneye yatis oranlarinda azalma saptanmistir (37). Buna karsin bu calismalarin cogunda demir ve ESA birlikte kullanilmistir (37, 38). Nedeni belli olmayan anemisi olan kalp yetersizligi olan hastalari uzerinde ESA'larin etkisini arastiran genis capli, randomize bir calisma halen devam etmektedir (39).

Kalp yetersizligi tedavisinde gelecek

Kalp yetersizligi tedavisinde gelecekte saglanmasi ongorulen ilerlemeler baslica 3 baslik altinda siniflandirilabilir;

1. Etkinligi kanitlanmis tedavilerin optimizasyonu

2. Genis capli klinik calismalarda yeteri kadar temsil edilmemis hasta gruplari icin tedavi gelistirilmesi

3. Yeni terapotik hedefler icin yeni tedavilerin gelistirilmesi

Etkinligi kanitlanmis tedavilerin optimizasyonu

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi ile sempatik sinir sisteminin etkilerini bloke eden ilaclar gunumuzde sistolik kalp yetersizligi tedavisinde standart tedavidir. Bu tedavilerin etkilerinin optimi ze edilmesi icin klinik calismalarda etkinligin gosterildigi dozlara cikilmasi onemlidir. Buna karsin, ADE inhibitorleri ve p-blokerlerin etkileri icin hastalar arasinda genis biyolojik varyasyon oldugu gosterilmistir (2). Gelecekte bu ilaclarin dozlarinin kisiye gore ayarlanmasi soz konusu olabilecektir. Bu amacla farmakogenomik yaklasimin kullanildigi calismalar devam etmektedir.

ADE geninin DD genotipinin ADE inhibitoru tedavisi altinda dahi ADE aktivitesinde artis ile iliskili oldugu gosterilmistir (2). Hem p1, hem de p2 adrenerjik reseptorlerde cesitli tek- nukleotid polimorfizmleri tanimlanmistir (2). Bu polimorfizmlerin kalp yetersizligi hastalarinda p-reseptor blokerlerine ve p-reseptor parsiyel agonistlerine yaniti onemli derecede etkiledigi saptanmistir. 'A trial of the beta-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure (BEST)' calismasinda genel olarak busindolol tedavisinin sistolik kalp yetersizligi hastalarinda yararli olmadigi gosterilmistir (40). Buna karsin p1 reseptoru 389. kodonunda arginin degisikligi (siklik AMP fonksiyon artisina neden olan) olan hastalarda busindolol diger hastalara gore daha faydali olmustur. Tum bu calismalarin retrospektif calisma olmalari nedeniyle farmakogenomik yaklasimlarin rutin kullanimlari icin prospektif calismalarin sonuclarinin beklenmesi gerektigi bildirilmistir (2).

Genis capli klinik calismalarda yeteri kadar temsil edilmemis hasta gruplari icin tedavi gelistirilmesi

Akutkalp yetersizligi Akut kalp yetersizligi tedavisinde oncelikli amac hemodinamik stabilizasyon ile ventilasyon ve oksijenizasyon desteginin saglanmasidir. Hemodinamik stabilizasyon icin dobutamin ve milrinon gibi inotropik ajanlar, nitrogliserin gibi vazodilatorler ve nesiritid gibi natriuretik peptidler kullanilmaktadir. Pek cok calismada inotropik ajanlarin miyokardiyal oksijen tuketimini ve aritmi gelisimini uyararak mortaliteyi arttirdigi gosterilmistir (41). Genel olarak gunumuzde akut kalp yetersizliginde kullanilan ajanlardan hicbirisiyle plasebo kontrollu randomize calismalarda mortalite yararlanisi saglanamamistir. Bu grup hastalarda yeni ilaclarin gelistirilmesine siddetle ihtiyac duyulmaktadir.

Sol ventrikul sistolik fonksiyonlari korunmus kalp yetersizligi: Yazimizda daha once de belirtildigi gibi bu grup hastalar icin halen etkinligi kanitlanmis tedavi bulunmamaktadir. Bu grup hastalarin tedavisi icin pek cok ilac gelistirilme ve test edilme asamasindadir.

Yeni terapotik hedefler icin yeni tedavilerin gelistirilmesi Bilinen sistemler icin yeni hedefler: Renin-anjiyotensinaldosteron sisteminin (RAAS) inhibisyonu icin direk renin inhibitorleri test edilmektedir. Teorik olarak bu ajanlarin kullanimi ile RAAS'in daha proksimalden blokaji mumkun olacaktir. Boylelikle anjiyotensin 1 ve anjiyotensin 2'nin refleks aktivasyonunun engellenmesi ve yan etki insidansinin azaltilmasi beklenmektedir. Bu grubun peptid olmayan ve oral kullanilabilen bir uyesi olan aliskiren, ADE inhibitoru ve p-bloker kullanan kalp yetersizligi hastalari uzerinde test edilmistir (42). Bu calismada aliskiren genel olarak iyi tolere edilmis ve plaseboya kiyasla hastalarin plazma NT-proBNP ve idrar aldosteron duzeylerinde anlamli azalma sagladigi gosterilmistir. Bu olumlu gozlemlerden sonra sistolik kalp yetersizligi hastalarinda aliskirenin test edildigi genis capli prospektif bir calisma olan 'Aliskiren trial of minimizing outcomes for patients with heart failure (ATMOSPHERE)' calismasi baslatilmistir (43). Calisma halen devam etmektedir. Aliskirenin akut kalp yetersizligi hastalari uzerindeki etkilerinin arastirildigi cok merkezli, genis olcekli ve plasebo kontrollu 'Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes (ASTRONAUT)' calismasi da halen devam etmektedir (44).

Kardiyorenal sendrom icin gelistirilmekte olan tedaviler:

Kardiyorenal sendromun patofizyolojisinde intrarenal hemodinamiklerde bozulma, transrenal perfuzyon basincinda azalma ve sistemik norohormonal aktivasyon rol oynar (2).

Adenozin antagonistleri kardiyorenal sendromda kullanilabilecek, adenozin reseptorlerini bloke edip diurezi arttiran yeni bir ilac grubudur. Glomeruler filtrasyon azaldiginda adenozin salinmakta ve A1 reseptorleri araciligi ile afferent arteriollerde konstriksiyon saglanmaktadir. Renal kan akiminda azalma proksimal tubullerden sodyum emilimini arttirmaktadir. Adenozin antagonistleri ile teorik olarak renal kan akimininin ve sodyum atiliminin arttirilmasi mumkundur (2). Furosemid alan kalp yetersizligi hastalarina bir A1 reseptor antagonisti olan BG9719'un uygulandigi bir calismada adenozin antagonistinin diurezi onemli olarak arttirdigi ve furosemide bagli gelismesi beklenen renal fonksiyonlardaki bozulmayi engelledigi gosterilmistir (2). Intravenoz yolla uygulanan bir A1 reseptor antagonisti olan rolofilin bobrek yetersizligi olan akut kalp yetersizligi hastalarinda denenmistir. Erken faz calismalarda umut verici sonuclar gozlense de, 2000 hastalik genis capli bir calismada bu ajan ile anlamli yararlanim elde edilememistir (2).

Relaksin kalp yetersizliginde izlenen hemodinamik ve renovaskuler adaptasyonda onemli rol oynayan bir peptiddir. Relaksinin etkileri arasinda nitrik oksit uretiminin artisi, endotelin ve anjiyotensin 2'nin inhibisyonu ile vaskuler endotelyal buyume faktoru ve matriks metalloproteinazlarin uretiminin uyarilmasi sayilabilir (2). Relaksin bu mekanizmalar ile sistemik ve renal vazodilatasyonu saglayip arteriyel kompliansi arttirir. Kronik kalp yetmezligi hastalarinda relaksin ile hemodinamik parametrelerde olumlu degisiklikler oldugu tespit edilmistir (2). 'Relaxin for the treatment of patients with acute heart failure (RELAX-AHF)' calismasinda akut kalp yetersizligi hastalarinda relaksinin etkileri arastirilmis ve relaksin ile dispnenin erkenden duzeldigi ve 60 gunluk takip suresinde kardiyovaskuler olum ve hastaneye tekrar yatis ve renal disfonksiyon oranlarinda anlamli azalma oldugu saptanmistir (45).

Siklik guanilat siklaz yolu ile etki eden ajanlar kalp yetersizligi tedavisinde denenmeye baslanmislardir. Nesiritide ve urodilatin partikul halindeki guanilat siklaz yoluyla etki gostererek vazodilator, natriuretik ve diuretik etki gosterirler (2). Akut kalp yetersizligi hastalari uzerinde urodilatinin etkilerinin arastirildigi calismalarda norohormonal aktivasyon ve hipotansiyon gelismeden diurezin saglandigi ve pulmoner arter basincinin dustugu gosterilmistir (2). Cinaciguat ise cozunebilir siklik guanilat siklaz uzerinden etki eden yeni bir ajandir. Etki mekanizmasinin farkliligi nedeniyle etkilerinin nesiritide veya urodilatin ile saglanan etkileri arttiracagi dusunulmustur. Buna karsin erken faz calismalarda bu tedavi ile akut kalp yetersizligi hastalarinda semptomatik iyilesme saglanamamis ve dusuk dozlarda bile hipotansiyon gelistigi izlenmistir (46).

Adrenomedullin normal fizyolojik sartlarda dolasimin duzenlenmesinde onemli duzenleyici rol oynadigi dusunulen bir peptiddir (2). Vazodilator, natriuretik, antifibrotik ve norohormonal duzenleyici etkileri olmasindan dolayi adrenomedullinin akut kalp yetersizligi ve kardiyorenal sendrom tedavisinde kullanilabilecegi dusunulmektedir. Kucuk capli pilot calismalarda olumlu hemodinamik etkiler gozlenmistir (2).

Dogrudan miyokardin hedef alindigi gelistirilmekte olan tedaviler: Kalp yetersizliginde sureci baslatan asil olay miyokardiyal kontraktilitenin azalmasi olup hucresel ve molekuler seviyede bu olayin gelisim mekanizmalari iyi anlasilmistir. Yakin zamanda bir kardiyak miyozin aktivatoru olan 'omecamtiv mecarbil' ve bir Na/K ATPaz inhibitoru olan 'istaroksim' kalp yetmezliginde calisilmaya baslanmistir. Istaroksim ayni zamanda sarkoplazmik retikulum kalsiyum ATPaz izoform 2a'yi da inhibe etmektedir. Boylece istaroksim ile sistol sirasinda sitozolik kalsiyum miktarinda artis saglanirken diyastolde ise kalsiyum sekestrasyonu saglanmakta ve hem sistolik hem de diyastolik fonksiyonlarda yararli etkiler olusturulmaktadir (2). Istaroksimin akut kalp yetersizliginde etkilerinin arastirildigi bir klinik calisma olan HORIZON-HF calismasinda tedavi ile hastalarin pulmoner kama basinclarinin dustugu, sistolik kan basinclarinin yukseldigi ve diyastolik sertligin ('stiffness') azaldigi tespit edilmistir (47). 'Omecamtiv mecarbil' selektif bir kardiyak miyozin aktivatoru olup miyokardiyal oksijen ihtiyacini arttirmadan ve sistol suresini uzatarak inotropik etki gosterir. Bu ajanla akut kalp yetersizligi hastalari uzerinde yapilan faz 2 calismalarda umut verici sonuclar elde edilmistir (48).

Kalp yetersizligi hastalarinda yeniden sekillenmeyi ('remodelling') azalttigi gosterilen RAAS blokerleri ve p-blokerleri mortalite ve morbidite uzerine olan kuvvetli etkilerinin anlasilmasindan sonra yeniden sekillenme uzerine etkili olabilecek yeni ajanlar uzerinde calisilmaya baslanmistir. Bu amacla 'pirfenidon' gibi dogrudan antifibrotik buyume faktoru inhibitorleri, 'tranilast' gibi enflammatuvar sitokin inhibitorleri, metalloproteinaz inhibitorleri ve ryanodin reseptor stabilize edici ajanlar gibi pek cok ajan arastirma calismalarinda kalp yetersizligi modelleri uzerinde denenmektedir (2, 49).

Sonuc

Kalp yetersizligi halen mortalite ve morbiditesi yuksek olan bir durumdur. Klinik sonuclarin duzeltilmesi icin halen kullanilmakta olan tedavilerin optimizasyonu yaninda yeni tedavi stratejilerine ihtiyac duyulmakta ve bu amacla pek cok arastirma yapilmaktadir. Gelecekte kalp yetersizliginin gelismeden onlenmesi uzerine odaklanilacagi ve bu amacla yeni ilaclarin gelistirilecegi dusunulmektedir. Tani ve risk degerlendirmesindeki gelismeler ile spesifik hasta gruplarina daha erken donemde daha etkin tedaviler uygulanabilecektir. Ayrica tedavinin, farmakogenomi kullanilarak kisilere gore optimizasyonu saglanacak ve her hasta icin yuksek etkinlik elde edilecektir. Yakin zamanda uzerinde daha fazla durulmaya baslanan bir baska konu da ko-morbid durumlarin tedavisidir. Bu durumlarin etkin tedavisi ile kalp yetersizligi surecinin ilerlemesinin yavaslatilacagi dusunulmektedir.

Cikar catismasi: Bildirilmemistir.

Peer-review: Ic "peer-review" degerlendirmesi.

Yazarlik Katkilari: Fikir-B.M.; Tasarim&Dizayn-B.M.; Denetleme-B.M.; Kaynaklar-B.M.; Literatur taramasi-A.K.; Yazi yazan-A.K.; Elestirel inceleme-B.M.

Kaynaklar

(1.) Degertekin M, Erol C, Ergene O, Tokgozoglu L, Aksoy M, Erol MK, ve ark. Turkiye'deki eriskin populasyonda kalp yetersizligi prevelans ve prediktorleri: Heart failure prevalence and predictors in Turkey (HAPPY) calismasi. Turk Kardiyol Dern Ars 2012; 40: 298-308. [CrossRef]

(2.) Sata Y, Krum H. The future of pharmacological therapy for heart failure. Circ J 2010; 74: 809-17. [CrossRef]

(3.) Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, McMurray JJ, Ponikowski P, Poole-Wilson PA, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J 2008; 29: 2388-442. [CrossRef]

(4.) McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Bohm M, Dickstein K, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012; 33: 1787-847. [CrossRef]

(5.) Krum H, Jelinek MV, Stewart S, Sindone A, Atherton JJ. 2011 update to National Heart Foundation of Australia and Cardiac Society of Australia and New Zealand Guidelines for the prevention, detection and management of chronic heart failure in Australia, 2006. Med J Aust 2011; 194: 405-9.

(6.) Flynn KE, Pina IL, Whellan DJ, Lin L, Blumenthal JA, Ellis SJ, et al. Effects of exercise training on health status in patients with chronic heart failure: HF-ACTION randomized controlled trial. JAMA 2009; 301: 1451-9. [CrossRef]

(7.) Konstam MA, Neaton JD, Dickstein K, Drexler H, Komajda M, Martinez FA, et al. Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure (HEAAL study): a randomised, double-blind trial. Lancet 2009; 374: 1840-8. [CrossRef]

(8.) Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341:709-17. [CrossRef]

(9.) Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348: 1309-21. [CrossRef]

(10.) Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011; 364: 11-21. [CrossRef]

(11.) Dyer AR, Stamler J, Shekelle RB, Schoenberger JA, Stamler R, Shekelle S, et al. Pulse pressure-III. Prognostic significance in four Chicago epidemiologic studies. J Chronic Dis 1982; 35: 283-94. [CrossRef]

(12.) Kannel WB, Kannel C, Paffenbarger RS Jr, Cupples LA. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study. Am Heart J 1987; 113: 1489-94. [CrossRef]

(13.) Jouven X, Empana JP Schwartz PJ, Desnos M, Courbon D, Ducimetiere P Heart-rate profile during exercise as a predictor of sudden death. N Engl J Med 2005; 352: 1951-8. [CrossRef]

(14.) Cooney MT, Vartiainen E, Laatikainen T, Juolevi A, Dudina A, Graham IM. Elevated resting heart rate is an independent risk factor for cardiovascular disease in healthy men and women. Am Heart J 2010; 159: 612-9.e3.

(15.) Kolloch R, Legler UF, Champion A, Cooper-Dehoff RM, Handberg E, Zhou Q, et al. Impact of resting heart rate on outcomes in hypertensive patients with coronary artery disease: findings from the INternational VErapamil-SR/trandolapril STudy (INVEST). Eur Heart J 2008; 29: 1327-34. [CrossRef]

(16.) McAlister FA, Wiebe N, Ezekowitz JA, Leung AA, Armstrong PW. Meta-analysis: beta-blocker dose, heart rate reduction, and death in patients with heart failure. Ann Intern Med 2009; 150: 784-94.

(17.) Bohm M, Swedberg K, Komajda M, Borer JS, Ford I, Dubost-Brama A, et al. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2010; 376: 886-94. [CrossRef]

(18.) Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2008; 372: 807-16. [CrossRef]

(19.) Tang AS, Wells GA, Talajic M, Arnold MO, Sheldon R, Connolly S, et al. Cardiac-resynchronization therapy for mild-to-moderate heart failure. N Engl J Med 2010; 363: 2385-95. [CrossRef]

(20.) Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, Klein H, Brown MW, Daubert JP et al. Cardiac-resynchronization therapy for the prevention of heartfailure events. N Engl J Med 2009; 361: 1329-38. [CrossRef]

(21.) Zhou J, Shi H, Zhang J, Lu Y, Fu M, Ge J. Rationale and design of the beta-blocker in heart failure with normal left ventricular ejection fraction (beta-PRESERVE) study. Eur J Heart Fail 2010; 12: 181-5. [CrossRef]

(22.) Desai AS, Lewis EF, Li R, Solomon SD, Assmann SF, Boineau R, et al. Rationale and design of the treatment of preserved cardiac function heart failure with an aldosterone antagonist trial: a randomized, controlled study of spironolactone in patients with symptomatic heart failure and preserved ejection fraction. Am Heart J 2011; 162: 966-72. [CrossRef]

(23.) Hoeper MM, Barbera JA, Channick RN, Hassoun PM, Lang IM, Manes A, et al. Diagnosis, assessment, and treatment of nonpulmonary arterial hypertension pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 85-96. [CrossRef]

(24.) Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, Channick RN, Delcroix M, Denton CP, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 43-54. [CrossRef]

(25.) Haddad F, Kudelko K, Mercier O, Vrtovec B, Zamanian RT, de Jesus Perez V. Pulmonary hypertension associated with left heart disease: characteristics, emerging concepts, and treatment strategies. Prog Cardiovasc Dis 2011; 54: 154-67. [CrossRef]

(26.) Mehra MR, Kobashigawa J, Starling R, Russell S, Uber PA, Parameshwar J, et al. Listing criteria for heart transplantation: International Society for Heart and Lung Transplantation guidelines for the care of cardiac transplant candidates-2006. J Heart Lung Transplant 2006; 25: 1024-42. [CrossRef]

(27.) Chen JM, Levin HR, Michler RE, Prusmack CJ, Rose EA, Aaronson KD, et al. Reevaluating the significance of pulmonary hypertension before cardiac transplantation: determination of optimal thresholds and quantification of the effect of reversibility on perioperative mortality. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 114: 627-34. [CrossRef]

(28.) Guazzi M. Sildenafil and phosphodiesterase-5 inhibitors for heart failure. Curr Heart Fail Rep 2008; 5: 110-4. [CrossRef]

(29.) Lewis GD, Shah R, Shahzad K, Camuso JM, Pappagianopoulos PP, Hung J, et al. Sildenafil improves exercise capacity and quality of life in patients with systolic heart failure and secondary pulmonary hypertension. Circulation 2007; 116: 1555-62. [CrossRef]

(30.) Guazzi M, Vicenzi M, Arena R, Guazzi MD. PDE5 inhibition with sildenafil improves left ventricular diastolic function, cardiac geometry, and clinical status in patients with stable systolic heart failure: results of a 1-year, prospective, randomized, placebocontrolled study. Circ Heart Fail 2011; 4: 8-17. [CrossRef]

(31.) Guazzi M, Vicenzi M, Arena R, Guazzi MD. Pulmonary hypertension in heart failure with preserved ejection fraction: a target of phosphodiesterase-5 inhibition in a 1-year study. Circulation 2011; 124: 164-74. [CrossRef]

(32.) Potter BJ, White M, Carrier M, Pellerin M, L'Allier PL, Pelletier GB, et al. Hemodynamic and clinical benefits associated with chronic sildenafil therapy in advanced heart failure: experience of the Montreal Heart Institute. Can J Cardiol 2012; 28: 69-73. [CrossRef]

(33.) Lindenfeld J, Albert NM, Boehmer JP, Collins SP, Ezekowitz JA, Givertz MM, et al. HFSA 2010 Comprehensive Heart Failure Practice Guideline. J Card Fail 2010; 16: 1-194. [CrossRef]

(34.) Groenveld HF, Januzzi JL, Damman K, van Wijngaarden J, Hillege HL, van Veldhuisen DJ, et al. Anemia and mortality in heart failure patients a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 818-27. [CrossRef]

(35.) Okonko DO, Grzeslo A, Witkowski T, Mandal AK, Slater RM, Roughton M, et al. Effect of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heart failure and iron deficiency FERRIC-HF: a randomized, controlled, observer-blinded trial. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 103-12. [CrossRef]

(36.) Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, Willenheimer R, Dickstein K, Drexler H, et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 2009; 361: 2436-48. [CrossRef]

(37.) Lawler PR, Filion KB, Eisenberg MJ. Correcting anemia in heart failure: the efficacy and safety of erythropoiesis-stimulating agents. J Card Fail 2010; 16: 649-58. [CrossRef]

(38.) Silverberg DS, Wexler D, Blum M, Iaina A, Sheps D, Keren G, et al. Effects of treatment with epoetin-beta on outcomes in patients with anaemia and chronic heart failure. Kidney Blood Press Res 2005; 28: 41-7. [CrossRef]

(39.) McMurray JJ, Anand IS, Diaz R, Maggioni AP O'Connor C, Pfeffer MA, et al. Design of the Reduction of Events with Darbepoetin alfa in Heart Failure (RED-HF): A Phase III, anemia correction, morbidity-mortality trial. Eur J Heart Fail 2009; 11: 795-801. [CrossRef]

(40.) Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators. A trial of the beta-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344: 1659-67. [CrossRef]

(41.) Abraham WT, Adams KF, Fonarow GC, Costanzo MR, Berkowitz RL, LeJemtal TH, et al. In-hospital mortality in patients with acute decompensated heart failure requiring intravenous vasoactive medications: an analysis from the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). J Am Coll Cardiol 2005; 46: 57-64. [CrossRef]

(42.) McMurray JJ, Pitt B, Latini R, Maggioni AP Solomon SD, Keefe DL, et al. Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment (ALOFT) Investigators. Effects of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure. Circ Heart Fail 2008; 1: 17-24. [CrossRef]

(43.) Krum H, Massie B, Abraham WT, Dickstein K, Kober L, McMurray JJ. Direct renin inhibition in addition to or as an alternative to angiotensin converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale and design of the Aliskiren Trial to Minimize OutcomeS in Patients with HEart FailuRE (ATMOSPHERE) study. Eur J Heart Fail 2011; 13: 107-14. [CrossRef]

(44.) Gheorghiade M, Albaghdadi M, Zannad F, Fonarow GC, Bohm M, Gimpelewicz C, et al. Rationale and design of the multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes (ASTRONAUT). Eur J Heart Fail 2011; 13: 100-6. [CrossRef]

(45.) Teerlink JR, Metra M, Felker GM, Ponikowski P, Voors AA, Weatherley BD, et al. Relaxin for the treatment of patients with acute heart failure (Pre-RELAX-AHF): A multicentre, randomised, placebo-controlled, parallel-group, dose-finding phase IIb study. Lancet 2009; 373: 1429-39. [CrossRef]

(46.) Gheorghiade M, Greene SJ, Filippatos G, Erdmann E, Ferrari R, Levy PD, et al. Cinaciguat, a soluble guanylate cyclase activator: results from the randomized, controlled, phase IIb COMPOSE programme in acute heart failure syndromes. Eur J Heart Fail 2012; 14: 1056-66. [CrossRef]

(47.) Shah SJ, Blair JE, Filippatos GS, Macarie C, Ruzyllo W, Korewicki J, et al. Effects of istaroxime on diastolic stiffness in acute heart failure syndromes: results from the Hemodynamic, Echocardiographic, and Neurohormonal Effects of Istaroxime, a Novel Intravenous Inotropic and Lusitropic Agent: a Randomized Controlled Trial in Patients Hospitalized with Heart Failure (HORIZON-HF) trial. Am Heart J 2009; 157: 1035-41. [CrossRef]

(48.) Cleland JG, Teerlink JR, Senior R, Nifontov EM, McMurray JJ, Lang CC, et al. The effects of the cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil, on cardiac function in systolic heart failure: a double-blind, placebo-controlled, crossover, dose-ranging phase 2 trial. Lancet 2011; 378: 676-83. [CrossRef]

(49.) Landmesser U, Wollert KC, Drexler H. Potential novel pharmacological therapies for myocardial remodelling. Cardiovasc Res 2009; 81: 519-27. [CrossRef]

Alper Kepez, Bulent Mutlu

Marmara Universitesi Egitim ve Arastirma Hastanesi, Kardiyoloji Klinigi,

Istanbul-Turkiye

Yazisma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Alper Kepez, Marmara Universitesi Egitim ve Arastirma Hastanesi, Kardiyoloji Klinigi, Pendik, Istanbul-Turkiye Tel: +90 532 220 18 99 Faks: +90 216 657 06 95 E-posta: alperkepez@yahoo.com

Kabul Tarihi/Accepted Date: 09.10.2012 Cevrimici Yayin Tarihi/Available Online Date: 06.02.2013

doi: 10.5152/akd.2013.076
COPYRIGHT 2013 AVES
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2013 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Title Annotation:Education/Egitim
Author:Kepez, Alper; Mutlu, Bulent
Publication:The Anatolian Journal of Cardiology (Anadolu Kardiyoloji Dergisi)
Article Type:Report
Date:May 1, 2013
Words:6306
Previous Article:Epicardial adipose tissue: a review of physiology, pathophysiology, and clinical applications/Epikardiyal yag dokusu: fizyoloji, patofizyoloji ve...
Next Article:The effect of distance-based learning on the fifth stage medical students' perception in peripheral vascular diseases course: a questionnaire...
Topics:

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2019 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters