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Reacao de Mannich: metodologia classica na formacao de ligacao carbono-carbono.

1. INTRODUCAO

As reacoes de aminoalquilacao tem sido descritas por diversos autores desde o seculo XIX. Em 1903, Tollens e von Marle observaram que a reacao da acetofenona 1 com formaldeido e cloreto de amonio levou a formacao de uma amina terciaria 2 [1]. Contudo, foi em 1917 que Carl Mannich isolou uma amina terciaria atraves da reacao da antipirina 3 nas mesmas condicoes reacionais [2, 3], interessandose pela generalidade dessa reacao sendo, portanto, o primeiro a dar o devido reconhecimento a este tipo de reacao (Esquema 1).

A reacao de Mannich tornou-se uma metodologia classica para a preparacao de compostos p-aminocarbonilados 7, conhecidos como bases de Mannich. Essas bases sao obtidas atraves da condensacao de um composto contendo uma ligacao C-H ativada 4 (usualmente aldeidos ou cetonas) com aminas primarias, secundarias ou amonia 6 e um aldeido ou cetona nao-enolizavel 5 (Esquema 2).

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De uma forma geral, o aduto de Mannich pode ser preparado atraves da adicao de um carbono nucleofilico, estabilizado por ressonancia, a um eletrofilo, que pode ser um sal de iminio, uma imina, um aminal ou um azacetal. O componente enolizavel usualmente e um aldeido ou cetona aromatica ou alifatica, mas tambem podem ser derivados de acidos carboxilicos, compostos [beta]-dicarbonilados, nitroalcanos, compostos aromaticos com alta densidade eletronica e alquinos terminais (Esquema 3).

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Um exemplo interessante e o alcaloide biciclico (-)-Epibatidina 11, isolado de uma especie de sapo equatoriano da familia Epipedobates tricolor. Este composto possui atividade analgesica excepcionalmente forte [4]. Segundo a estrategia sintetica proposta na literatura o alcaloide Epibatidina 11 pode ser preparado a partir do acido levulinico 8 passando por um intermediario que e uma base de Mannich 9, que posteriormente ira gerar a estrutura biciclica 10 (Esquema 4) [5].

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A reacao de Mannich esta envolvida na biossintese de varios metabolitos secundarios, como os alcaloides pirrolizidinicos. Um dos compostos pirrolizidinicos naturais mais conhecidos e a Retronecina 19. Esta substancia pode ser encontrada em diversas especies vegetais (principalmente especies do genero Senecio), que sao amplamente distribuidas sobre o globo terrestre, trata-se de uma substancia bastante atrativa, podendo servir de materia prima quiral para preparacao de outros alcaloides [6]. A retronecina encontra-se na natureza sobre a forma dos respectivos esteres, que tem sua origem na molecula do 1,4-diaminobutano mais conhecida como putrescina 12. A condensacao de duas unidades de putrecina leva a formacao da homoespermidina 13, que mediante deaminacao oxidativa converte-se no aminoaldeido 14 correspondente, o qual por sua vez da origem ao ion iminio 15. Apos oxidacao do grupo amino remanescente, a forma enolica 16 do aldeido formado reage com o ion iminio, dando origem a base de Mannich 18, que ja apresenta o anel pirrolizidinico caracteristico da retronecina. Finalmente, as etapas de reducao e oxidacao sao responsaveis pela formacao das demais funcoes presentes na molecula (Esquema 5).

Os compostos a-metilenolactonas sao biologicamente importantes, uma vez que as substancias desta classe sao produtos naturais que apresentam atividades antitumorais, e a reacao de Mannich entre enolatos de lactonas e o sal de eschenmoser 20 e um metodo importante para a sintese desse tipo de lactona. Um exemplo e encontrado na sintese da Vernolepina (21), uma lactona sesquiterpenica de origem natural presente como componente principal da especie vegetal etiope Vernonia hymenolepis. A Vernolepina se destaca quanto as suas pronunciadas atividades biologicas como: eficiente atividade antitumoral (in vitro e in vivo) e potente acao antibiotica, dentre outras aplicacoes ja descritas na literatura (Esquema 6) [7-9].

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[FORMULA IRREPRODUCIBLE EN ASCII] O mecanismo da reacao de Mannich tem sido extensivamente investigado [10]. A reacao pode ocorrer sob condicoes de catalise acida (metodologia tradicional) ou basica. Com catalise acida a primeira etapa e a reacao da amina 23 com o composto carbonilado nao-enolizavel ja protonado 22, para formar um intermediario chamado de hemiaminal.

Apos a etapa de prototropismo, o hemiaminal 24 sofre uma desidratacao para formar o ion iminio 25, que e o eletrofilo da reacao. Posteriormente, o ion iminio reage com o composto carbonilico enolizavel (nucleofilo) 26, atraves do seu carbono alfa, em uma reacao do tipo aldol, para formar a base de Mannich 27 (Esquema 7).

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Em meio basico, postula-se que o intermediario reativo e a hidroximetilamina 28 ou, mais provavelmente, uma metileno-bis-amina 29 que posteriormente ira reagir com o enolato do composto carbonilado (Esquema 8) [10c, d].

As bases de Mannich sao intermediarios sinteticos versateis que podem ser convertidos principalmente em aceptor de Michael 30 (via eliminacao da amina HNR2), 1,3-aminoalcool 31 (reducao ou adicao de organometalicos) e compostos carbonilados funcionalizados 32 (substituicao de NR2 por nucleofilos) conforme mostra o Esquema 9 [10c].

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Os adutos de Mannich e seus derivados possuem um grande numero de aplicacoes em diversas areas da quimica, entretanto, a mais pungente e a sintese de produtos farmaceuticos. Uma pequena selecao de compostos bioativos oriundos de reacoes de Mannich assimetricas e mostrada no Esquema 10 [11].

Sistemas p-aminocarbonilicos ocorrem em grande numero na natureza, principalmente na forma de alcaloides cujas estruturas estao, quase sempre, relacionadas com atividades biologicas, como a licopodina 33, a cocaina 34 e a alaeocarpina 35 (Esquema 11).

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2. CONDICOES REACIONAIS

A reacao classica de Mannich e uma reacao multicomponente que geralmente e feita em meio aquoso ou alcoolico, fortemente acido ou basico, podendo ser necessario utilizar altas temperaturas, o que nem sempre e conveniente frente a determinados substratos sensiveis a estas condicoes, alem disso, apresenta longo tempo reacional, isto devido a baixa concentracao do sal de iminio formado in situ.

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Como exemplo, pode-se destacar a reacao de Mannich na lausona descrita pela primeira vez em 1948 por Leffler [12] e colaboradores, em decorrencia das observacoes de que certos compostos do tipo 2-hidroxi-3-alquil-1,4-naftoquinona 39 possuiam atividade antimalarial. A partir dai, inumeros compostos foram sintetizados e suas atividades antimalarial e anticancer foram estudadas. Estes compostos formam-se a partir da reacao entre a lausona 36, uma amina primaria ou secundaria 37 e um aldeido 38, em EtOH (Esquema 12).

Contudo, a reacao de Mannich pode apresentar para alguns substratos desvantagens do ponto de vista sintetico devido as suas condicoes reacionais drasticas, como por exemplo, a reacao da nopinona 40 que apresenta baixo rendimento e pouca diastereosseletividade (Esquema 13).

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Reacoes indesejadas podem ocorrer e subprodutos podem ser obtidos (Esquema 14) [13-15], como por exemplo: a formacao da 1,5-dicetonas 41 em meio fortemente basico; produtos de reacoes de retro-mannich 42 podem ser favorecidos devido a baixa eletrofilicidade do carbono iminico; a utilizacao de aminas primarias e amonia promove a formacao de compostos carbonilicos di- e trissubstituidos 43 e 44, respectivamente; e, ainda, a utilizacao de substratos carbonilicos nao simetricos, contendo duas posicoes enolizaveis leva a formacao de bis-base de Mannich 45.

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Para cetonas assimetricas, o controle da estereosseletividade e na maioria das vezes ineficiente e altamente dependente das condicoes reacionais; em compostos carbonilados com um grau de complexidade maior, a reprodutibilidade da reacao e dificil e o metodo nao e aplicavel para cetonas impedidas estericamente 46 (Esquema 15) [14].

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As versoes modernas da reacao de Mannich permitem a obtencao estereosseletiva de compostos paminocarbonilados, atraves do uso de diferentes tipos de reagentes de Mannich pre-formados (iminas, aminais, N,O-acetais e sais de iminio), o que garante alta concentracao do eletrofilo, propiciando reacoes mais rapidas e com condicoes mais brandas, diminuindo a formacao de subprodutos. Varios nucleofilos (enolatos, enol eteres e enaminas) tambem sao usados, minimizando todas as limitacoes da condicao classica. Esses eletrofilos de Mannich preformados serao brevemente discutidos a seguir [15].

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2.1. Uso de Sais de Iminio

Um grande avanco no escopo e eficiencia da reacao de Mannich foi alcancado com a utilizacao de sais de iminio pre-formados. Apesar de serem higroscopicos e sensiveis a hidrolise, o fato de serem mais eletrofilicos do que as iminas, os aminais e os N,O-acetais, faz com que esses sais proporcionem um efetivo controle da regio--e estereosseletividade da aminoalquilacao, justificando a sua utilizacao como uma das principais ferramentas na construcao de intermediarios sinteticos na sintese de produtos naturais e de compostos com atividade biologica. Os sais de iminio 47 podem ser obtidos, por exemplo, a partir da alquilacao de iminas 48 ou podem ser gerados in situ a partir de iminas atraves da ativacao das mesmas pela coordenacao de um acido de Lewis ao par de eletrons livres da imina (nestas condicoes, a eletrofilicidade do carbono iminico aumenta consideravelmente). Outra metodologia de obtencao desses sais e a clivagem de aminais 49 (em geral usando cloreto de acetila ou iodeto de trimetilsilano), a partir de N,O-acetais 50 (em geral com triclorometilsilano). Aldeidos 51 podem ser convertidos a sais de iminio atraves da reacao direta com HN[R.sub.2].HCl[O.sub.4], com [(C[H.sub.3]).sub.3]SiN[R.sub.2] ou com [(C[H.sub.3]).sub.3]SiX, onde X pode ser C[F.sub.3]S[O.sub.3] ou Cl (Esquema 16).

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O uso preparativo desses sais de iminio tem sido limitado a basicamente tres compostos: o sal de Eschenmoser [([H.sub.2]C=N[Me.sub.2]).sup.+] [I.sup.-] [16], ao cloreto correspondente, introduzido por Kinast e Tietze [17], e o trifluoroacetato preparado por Potier e colaboradores [18]. Ao contrario dos sais tipicos (sal de Eschenmoser e cloreto correspondente), que sao comercialmente disponiveis, o trifluoroacetato e um liquido destilavel. O primeiro uso de iminios preformados nas reacoes de Mannich foi demonstrado atraves da utilizacao do sal de Eschenmoser (iodeto de dimetilmetilenoiminio) [16]. Nesta metodologia, o sal de Eschenmoser e seus analogos sao preparados separadamente e isolados, podendo ser armazenados por longos periodos. Diante disso, a reacao com o sal iminio e rapida e pode ser feita sob condicoes reacionais suaves, com a utilizacao de solventes aproticos, o que permite o controle da regioespecificidade da reacao.

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Um exemplo interessante de uma reacao de aminometilacao foi descrito recentemente por Greco e colaboradores [19]. Nesse trabalho foi descrito a reacao de Mannich diastereosseletiva do enolato de titanio derivado da 1R-(+)-canfora 52 com o sal de Eschenmoser 20 na preparacao do aduto exo 53 como produto majoritario (Esquema 17).

Certos compostos carbonilicos reagem diretamente com sais de iminio sem necessitar ativacao ou catalise. Jasor e colaboradores demonstraram que a condensacao da cetona 54 com o sal de iminio 55 resulta na [beta]-aminocetona 56 como unico regioisomero em bons rendimento (Esquema 18) [20].

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2.2. Uso de Iminas

As bases de Schiff sao iminas provenientes da condensacao de compostos carbonilicos com aminas primarias, sendo importantes intermediarios em sintese organica (Esquema 19). Em contraste aos extensivos estudos de reatividade dos sistemas carbonilicos, existem relativamente poucos trabalhos sobre os sistemas iminicos analogos.

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Iminas 57 ([R.sub.1] = alquil, aril) sao normalmente menos eletrofilicas do que o composto carbonilado correspondente. O uso de iminas enolizaveis permite condicoes reacionais extremamente suaves, comparaveis as reacoes de autocondensacao do tipo aldol [21]. Iminas oriundas do formaldeido (R1 = H) geralmente so sao estaveis em temperaturas diminutas, sendo, portanto, melhores geradas in situ ou alternativamente, um equivalente sintetico pode ser usado [22].

Muitas vezes, em virtude da menor reatividade das iminas, faz-se necessaria a ativacao destas especies para a geracao do ion iminio in situ. Esta ativacao pode ser feita atraves da acao de um acido de Lewis. Este coordena-se ao par de eletrons livres da imina 57 gerando o cation 58, e consequentemente tornando o carbono iminico mais eletrofilico (Esquema 20).

As reacoes para formacao de ligacao carbonocarbono catalisadas por acidos de Lewis tem despertado o interesse dos quimicos organicos, pois sua utilizacao permite, muitas vezes, a obtencao de melhores rendimentos bem como maior controle estereosseletivo das reacoes. Ha varios exemplos na literatura descrevendo a utilizacao de acidos de Lewis como Ti[Cl.sub.4], Fe[I.sub.2], Sn[(OTf).sub.2], Zn[Cl.sub.2], B[F.sub.3]O[Et.sub.2] (Esquema 21) [23-24].

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Iminas 57 e compostos relacionados sao usados com grande sucesso na aminoalquilacao estereosseletiva de derivados de acidos carboxilicos, contudo, surpreendentemente existem poucos trabalhos descritos na literatura que empregam o uso de iminas na sintese estereosseletiva de [beta]-aminocetonas [26, 27].

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Outros compostos tambem podem ser utilizados como ativantes das iminas como, por exemplo, triflato de trimetilsilano (TMSOTf) como na reacao da benzilideno anilina (58) com um silil-enoleter 61 (Esquema 22) [28].

A reacao da imina com nucleofilos, como o enolato de boro 63 permite a preparacao de compostos [beta]-aminocarbonilicos secundarios 64, estes por sua vez possuem um sitio adicional no nitrogenio permitindo a funcionalizacao subsequente nesta posicao (Esquema 23).

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2.3. Aminais e N,O-acetais

Aminais 65 e N,O-acetais 66 (Esquema 24) assemelham-se com as iminas em termos de eletrofilicidade, portanto, esses reagentes, sao normalmente ativados por acidos de Lewis. Nesse contexto, para a formacao do intermediario iminio, tem sido postulado uma reacao do tipo SN1. Existem indicacoes, entretanto, que esse comportamento, muitas vezes, na presenca de acidos de Lewis, nao e necessariamente sempre o caso [29].

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Somente aminais e N,O-acetais que sao derivados de aldeidos nao enolizaveis (geralmente [R.sub.1] = H ou aril) tem sido usado como reagente de Mannich, isso se deve a instabilidade dos aldeidos contendo Ha, possuindo uma tendencia em se decompor quando submetido ao aquecimento ou sob catalise acida. (eliminacao de aminas ou alcoois, respectivamente).

Exemplo particularmente interessante da utilizacao de aminais e N,O-acetais sao as sinteses regio- e diastereosseletiva de [beta]-aminocetonas mediante a aminometilacao de silil enol eteres e enolatos (Esquema 25) [30].

3. REACOES DE MANNICH INTERMOLECULARES: CONTROLE DA REGIO--E ESTEREOSSELETIVIDADE

3.1. Uso de Auxiliares de quiralidade

O uso de auxiliares quirais ligados covalentemente tanto a iminas, quanto a enolatos, permanece sendo uma potente metodologia para formacao de compostos opticamente ativos.

A reacao descrita por Badia e colaboradores onde varias amidas substituidas derivadas da (+)-(S,S)-pseudoefedrina 67, foram empregadas como auxiliares quirais, na reacao com iminas nao enolizaveis e enolizaveis 68, para formar uma serie de amino amidas [beta]-substituida 69 com o controle total da estereoquimica e um exemplo dessa metodologia (Esquema 26). Esses adutos de Mannich foram convertidos em varios synthons sinteticamente importantes como [beta]-aminoesteres, [beta]-aminoacidos e plactamas [31].

No modelo proposto para o alto controle diastereofacial o aduto da amida pseudoefedrina na reacao de Mannich devera sofrer o ataque no Zenolato pre-formado pela face si menos impedida estericamente do intermediario em uma conformacao aberta e estrelada, com a ligacao C-H [alpha] ao atomo de nitrogenio estando no plano do atomo de oxigenio da carbonila, para minimizar a tensao alilica onde a molecula permanece rigida com a adicao do solvente em ponte ou da diisopropilamina (DIPA) a partir do diisopropilamideto de litio (LDA) (Esquema 27) [31].

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A formacao do diastereoisomero anti, esta de acordo com a conformacao pseudocadeira para o estado de transicao onde o substituinte 4-metoxifenil (PMP) da imina devera ficar em uma posicao axial para permitir que somente o par de eletrons nao ligantes do atomo de nitrogenio da imina coordene com o atomo de litio, levando a uma configuracao E para a ligacao C=N da azometina. Dessa forma, o substituinte [R.sub.2] da imina devera ficar numa posicao axial no estado de transicao ciclico 70 (Esquema 28) [31].

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Yamamoto e colaboradores introduziram uma estrategia efetiva para a adicao de enolatos de litio derivados de acetato a aldiminas. O uso do acetato quiral 2,6-bis-(2-isopropilfenil)-3,5-dimetilfenol 71, como auxiliar quiral, permitiu o acesso aos adutos de Mannich 72 com excelentes excessos diastereoisomericos (Esquema 29) [32].

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Nas reacoes mostradas anteriormente, a aldimina sofre um ataque preferencial pela face si. Consideracoes estericas da estrutura cristalina do acetato quiral 71 e a grande probabilidade de formacao do enolato na forma U fornecem subsidios para a estrutura de transicao proposta, responsavel pela inducao assimetrica (Esquema 30) [32].

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O modelo bote torcido, que e acomodado pela forma U e pelo complexo quelado da Z-aldimina com o acido de Lewis, valida o ataque pela face si do enolato quiral. Repulsoes estericas significativas foram confirmadas pelo modelo da (E)-aldiminas em possivel estrutura de transicao (Esquema 31) [32].

Em uma extensao do trabalho de Yamamoto, Tomioka e colaboradores utilizaram o acetato de mentila 73 como auxiliar de quiralidade obtendo, apos hidrolise do auxiliar e remocao do grupo de protecao do nitrogenio, o [beta]-amino-ester 74 opticamente puro (Esquema 32) [33]. A diastereosseletividade do processo foi explicada pelo uso de excesso de LDA (2,25 equivalentes), o que levou a formacao de um complexo intermediario ternario, com o LDA complexando com os dois sitios ligantes do auxiliar de quiralidade [34].

O desenvolvimento de metodologias sinteticas para a preparacao de pirrolidinas opticamente ativas e derivadas da piperidina constitui uma area de grande interesse devido a sua presenca em muitos compostos naturais biologicamente ativos. Particularmente, a adicao de carbonos nucleofilicos em ions N-aciliminio, tem sido a principal etapa em varias abordagens para a sintese de aza-heterocilcos.

Pilli e colaboradores utilizaram o (1R,2S)-transfenilcicloexil carbamatos e (1R,2S,5R)-8-fenilmentil carbamatos como auxiliares quirais durante a adicao de carbonos nucleofilicos em ions N-acilamonio formados in situ a partir das correspondentes 2metoxipirrolidinas e 2-metoxipiperidinas disponiveis atraves de oxidacoes anodicas (Esquema 33) [35].

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As razoes diastereoisomericas de 3:1 e 7:1 para os carbamatos quirais 75 e 76, respectivamente, foram determinadas por analise CG-MS das correspondentes y-butirolactamas apos a hidrogenacao catalitica das butenolidas [35].

Willians e colaboradores publicaram a sintese assimetrica do aminoacido (2S,3R)-capreomicidina 78, um pentapeptideo ciclico contendo guanidina, com propriedades tuberculostatica. A principal etapa dessa sintese total foi a reacao de Mannich entre o enolato de aluminio da oxazinona quiral 77 e a benzilimina derivada do 3-terc-butildimetilsiloxipropanaldeido (Esquema 34) [36].

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O aduto de Mannich foi obtido como uma mistura inseparavel de dois diastereoisomeros em uma razao de 3,3:1, determinada por espectroscopia de RMN. A aproximacao da imina ocorre preferencial pela face oposta aos grupamentos fenilas.

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Viallefont e colaboradores descreveram o uso da pirrolidinopiperazinediona 79 como auxiliar de quiralidade na sintese de [beta]-aminoesteres opticamente puros atraves da reacao de Mannich diastereosseletiva (Esquema 35) [37].

O dimetilceteno silil acetal reage diastereosseletivamente com a imina quiral formando o aduto de Mannich numa razao diastereoisomerica de 12:1, determinado por analise de RMN, mediante integracao dos picos correspondentes aos grupamentos metilas do ester. A excelente diastereosseletividade pode ser explicada pela formacao de um complexo estavel entre o atomo de zinco e os atomos de nitrogenio e oxigenio do grupo amido pirrolidino, que permite o ataque preferencial pela face re da imina.

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Uma nova reacao do tipo halo-Mannich foi reportada por Li e colaboradores, usando como auxiliar quiral o enolato derivado da ciclopropil carbonila oxazolidinona 80 e iminas protegidas com grupamento sulfonila, na preparacao de pirrolidinas e derivados da [beta]-prolina quirais (Esquema 36) [38]. Os adutos de iodo-Mannich sao facilmente ciclizados na presenca de trietilamina resultando na formacao de pirrolidinas protegidas.

A estereoquimica para essa reacao pode ser explicada pela formacao de um enolato quelado com o metal 81. Com o auxiliar quiral em uma orientacao restrita devido a quelacao dos atomos de oxigenio da carbonila e do enolato, ambos provenientes do auxiliar quiral, com o atomo de aluminio, a imina aproxima-se do complexo pelo lado oposto ao grupo fenila menos impedido estericamente (Esquema 37) [38].

Xu e colaboradores desenvolveram a preparacao estereosseletiva de 2,3-aminoacidos (84a, 84b, 84c, 84 d) via reacao de Mannich usando as iminolactonas 82a e 82b derivadas da canfora com as iminas N-protegidas 83a e 83b com rendimentos acima de 95% e em alta diastereosseletividade (maior que 99:1) como mostrado no Esquema 38.

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A hidrolise dos adutos de Mannich sob condicoes acidas forneceu os acidos 3-aril-2,3-diaminopropanoicos 85 em rendimentos superiores a 85% e com excelentes excessos enantiomericos (99%) (Esquema 39) [39].

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Enolatos de esteres sao tambem muito utilizados em reacao de Mannich. Fujisawa e colaboradores avaliaram varios esteres derivados da (R)-canfora em sinteses estereodivergentes de plactamas. Neste estudo, alem da variacao do auxiliar de quiralidade, analisaram a influencia do solvente e do acido de Lewis. As melhores condicoes encontradas estao mostradas no Esquema 40. Assim, o tratamento da imina 87 com o enolato de litio derivado do ester 86 gerou a [beta]-lactama (S)-88, enquanto o uso do ester 89 forneceu a lactama (R)-90 [40].

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3.2. Uso de substratos quirais na reacao de Mannich

Tradicionalmente os sais de metileno iminio sao usados para reagir com enolatos de aldeidos e cetonas. Esses enolatos sao normalmente gerados in situ pela reacao do trimetilsilil enol eter ou enol carbonatos com metil litio ou por desprotonacao do composto carbonilado, normalmente com KH ou Li[N[(SiC[H.sub.3]).sub.2]] [41].

Devido a maior nucleofilia, os enolatos de cetonas, mesmo as mais impedidas estericamente como a canfora, podem ser aminoalquiladas mais facilmente. A reacao do enolato de litio derivado da cicloexanona aquiral com N,O-acetais gerados in situ favorece a formacao do isomero anti, em uma razao diastereoisomerica anti:syn de aproximadamente 4:1 [42]. Seebach e colaboradores postularam que a causa da anti-diastrereosseletividade na reacao do tipo aldolica entre o iminio inicialmente formado e o enolato de Ti gerado in situ consiste na intermediacao do estado de transicao 91, que e estabilizado eletrostaticamente (Esquema 41) [42]. Os aminais benzotriazolicos pre-formados tambem sao empregados em aminoalquilacoes diastereosseletivas de enolatos de cetonas [43].

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Esta metodologia foi aplicada na reacao do enolato de litio da canfora 92 com aminais benzotriazolicos para formar uma mistura dos isomeros exo e endo, contudo os autores nao mencionaram as razoes exo/endo em ambos os casos (Esquema 42) [43].

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A aminometilacao do enolato de potassio da canfora 93 com o sal de Eschenmoser 20 levou a uma mistura dos isomeros endo-94 e exo-94 em uma razao diastereoisomerica de 4:1 (Esquema 43) [44].

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Segundo Mosher e colaboradores, a razao diastereoisomerica apresentada reflete um equilibrio termodinamico [44c].

Cabe ressaltar que a reacao de aminacao redutiva usada por Hine e colaboradores, em que a 3 (hidroximetileno)-D-canfora 95 foi tratada com dimetilamina seguida por hidrogenacao, leva a formacao dos adutos endo-96 e exo-96 na mesma razao diastereoisomerica (Esquema 44) [44d].

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Os boroenolatos sofrem aminoalquilacao diastereosseletiva mediante reacao com especies menos eletrofilicas do que os sais de iminio, tais como aminais, devido as suas propriedades como acidos de Lewis. Para boroenolatos impedidos estericamente, como o derivado da canfora, o rendimento da dimetilaminometilacao e apenas moderado e o isomero exo e o predominante, embora a razao exo/endo nao tenha sido descrita (Esquema 45) [45].

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Greco e colaboradores descreveram recentemente a reacao de Mannich do enolato de Ti da D-canfora com diferentes eletrofilos formando o aduto exo estereosseletivamente com rendimentos quimicos moderados em um procedimento experimental atrativo (Esquema 46) [46]. O assinalamento estereoquimico do aduto principal foi obtido atraves de experimentos NOE no espectro de RMN 1H. A formacao preferencial do aduto exo na reacao com o enolato de titanio da D-canfora, sob condicoes de nao equilibrio, pode ser explicado pelo ataque preferencial exo do eletrofilo. O caminho estereoquimico esta de acordo com o resultado encontrado para a reacao de aldol do enolato de litio da D-canfora [46a].

Pilli e colaboradores desenvolveram a reacao de Mannich do enolato de titanio da N-propionila 97 com N-carbamoila-2-etoxipirrolidina carbamoila-2-etoxipiperidina 99 para formar os diastereoisomeros 100-101 e 102-103 (Esquema 47) [47].

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A reatividade e os niveis de diastereosselecao na reacao do enolato de titanio da N-propionila 97, mostrada anteriormente, sao regulados pela natureza do grupo carbamato, conforme mostrado no Esquema 48.

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A preferencia pela topologia lk47 observada nas reacoes envolvendo 98a e a falta de reatividade de 99a foram atribuidas ao impedimento esterico entre o grupo metileno na conformacao meia-cadeira do correspondente ion N-aciliminio para 99a e o grupo metil do enolato 97 durante uma aproximacao antiperiplanar (ver A no esquema 48), que e parcialmente aliviada na reacao envolvendo o ion Naciliminio mais aplainado derivado de 98a [47]. A aproximacao synclinal como descrito em B e impedida nas reacoes envolvendo 98a e 99b devido as interacoes estericas entre o grupo Boc (R) e o anel oxazolidinona, porem deve ser considerada na formacao do maior estereoisomero na reacao das 2etoxipiperidinas 99b e 99c. O decrescimo da necessidade estereoquimica no grupo carbamato em 98b e 98c deve tambem permitir a participacao de uma topologia ul como a descrita em C, portanto, levando a uma menor diastereosselecao em suas reacoes com o enolato de titanio 97 [47].

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A reacao de Mannich assimetrica de enolatos de litio com iminas e uma reacao de formacao de ligacao carbono-carbono fundamental, que forma como aduto de Mannich 3-aminoalcanoatos. Uma aplicacao dessa reacao foi descrita recentemente por Tomioka e colaboradores na semi-sintese dos taxoides anticancer paclitaxel 104 e o docetaxel 105. Para tal, os autores utilizaram uma reacao do tipo Mannich do enolato de litio derivado do acetato de mentila 106 com arilaldiminas com subsequente oxidacao in situ com oxaziridina para formar os adutos de Mannich syn-3-amino-3-aril-2-hidroxipropanoatos 107-109 com alta syn seletividade e diastereosseletividade em um procedimento reacional unico (Esquema 49) [48].

Olivo e co-autores desenvolveram a adicao do enolato de clorotitanio do N-acetil-4-isopropil-1,3-tiazolidina-2-tiona 110 em ions N-acil iminios ciclicos, de cinco membros N-substituidos com formacao dos correspondentes produtos de Mannich em boas diastereosseletividades e em bons rendimentos (Esquema 50) [49].

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O caminho estereoquimico para a formacao do estereoisomero majoritario pode ser racionalizado como sendo formado por um estado de transicao em que os ions iminios N-acil ciclicos aproximam-se do enolato de titanio pelo lado menos impedido estericamente, com o grupo N-acil antiperiplanar ao enolato 111, como ilustrado no Esquema 51. Este estado de transicao presume a formacao preferencial do produto anti [49].

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Reacoes de Mannich estereosseletivas com outros enolatos quirais, tem sido descritas somente esporadicamente [51]. Um exemplo e mostrado no Esquema 53 [51b].

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Palomo e colaboradores relataram a sintese dos adutos 114 utilizando um enolato quiral derivado da (R)-canfora 112 com os N-(1-aril)-carbamatos 113 (Esquema 52) [50].

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Silil enol eteres sao significativamente melhores nucleofilos do que os correspondentes derivados carbonilados. Isso permite que a reacao de Mannich seja realizada sob condicoes muito mais suaves e tambem alcance niveis efetivos de estereosseletividade na sintese de compostos paminocarbonilados [41a, 52].

Na presenca de acidos de Lewis, silil-enoleteres quirais reagem rapidamente com aminais [53] e com N,O-acetais [52b,54]. Desse modo, e possivel sintetizar [beta]-aminocetonas aciclicas de maneira altamente regio e diastereosseletiva (Esquema 54) [52b]. Apos a clivagem do grupo a-silil que ocorre com quase nenhuma racemizacao, a base de Mannich 115, e obtida com excesso enantiomerico de 91 a 97%.

Enders e colaboradores propuseram que a excelente diastereosseletividade da aminometilacao poderia ser explicada pelo estado de transicao ciclico 116 ou atraves de um processo aciclico 117. Nos dois casos a face re do silil enol eter e protegida pelo grupo dimetil-t-hexila (Esquema 55) [52b].

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A reacao do trimetilsilil enol eter da D-canfora 118 [55a], preparado a partir do endo-(+)-3-bromo-Dcanfora [31b], com o cloreto de dimetilmetilenoamonio [56] forneceu uma mistura entre os isomeros endo/exo numa razao de 15:85 (Esquema 56) [41a]. O produto, na forma de cloridrato, foi posteriormente purificado por recristalizacao para fornecer o isomero exo com 66% de rendimento. Esta mesma reacao usando o iodeto de dimetilmetilenoamonio [57] (sal de Eschenmoser) fornece o isomero exo, com rendimento bruto de 86%, contendo menos do que 3% do isomero endo.

N,S-acetais sao tambem apropriados para a aminoalquilacao de silil enol eteres. Um excelente exemplo foi descrito por Puchot-Kadouri e colaboradores na sintese de um y-oxoaminoacido (Esquema 57) [52c, 58].

Agami e colaboradores propuseram que a alta diastereosseletividade deveu-se ao ataque do nucleofilo, quase que exclusivamente pela face estericamente menos impedida do ion iminio 119 inicialmente formado (Esquema 58) [58].

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Ainda utilizando N,O-acetais como equivalentes sinteticos de iminas, Enders e colaboradores descrevem a obtencao de [beta]-dibenzilamino-cetonas 122 a partir da reacao de Mannich de Z-silil-enol-eteres quirais 120 e dibenzil-metoximetil-amina 121 com excelentes diastereosseletividades (Esquema 59). Estes intermediarios sao utilizados na sintese de [beta]-aminoacidos [59].

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A diastereosseletividade do processo pode se explicada atraves de dois modelos de estado de transicao: ciclico (ET1) e aberto (ET2). Em ambos, a estereosselecao e devida ao Z-sili-enol-eter e ao bloqueio da face si pelo grupamento dimetil-t-hexil silil (Esquema 60) [59].

Para as reacoes de Mannich com enaminas quirais, usa-se preferencialmente os sais de iminio, devido a sua maior eletrofilicidade, se comparados com outros reagentes usados na reacao de Mannich como aminais e N,O-acetais [60, 61]. Rish e Esser mostraram que os sais de metileno iminio, onde tetracloroaluminatos sao significativamente menos sensiveis a hidrolise e consequentemente muito mais faceis de serem manuseados, se comparado com os respectivos cloretos [60a] e a enamina quiral 123, derivada do auxiliar de quiralidade (S)- ou (R)-2-metoximetilpirrolidina, reagem levando a sintese estereosseletiva de [beta]-aminocetonas (Esquema 61) [61c].

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Resultados recentes indicam que o valor moderado do excesso enantiomerico se deve predominantemente a racemizacao parcial da base de Mannich durante o procedimento de isolamento [61a].

esta forma, com a omissao da etapa de isolamento, se obtem [beta]-aminocetonas, quase que enantiomericamente puras, como mostra a sintese do fungicida (S)-fempripmorfe 124 (Esquema 62) [61c].

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Vinkovic e Sunjic explicaram o progresso estereoquimico da aminometilacao de enaminas com sais de iminio, com base em um estado de transicao do tipo aldol 125 (Esquema 63) [61a]. Este estado de transicao e estabilizado por interacoes eletrostaticas e, curiosamente, o sal de iminio ataca preferencialmente a face estericamente mais impedida da enamina. Isso pode ser atribuido as interacoes de Coulomb entre o atomo de nitrogenio carregado positivamente e o atomo de oxigenio.

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Outro exemplo de reacao de Mannich usando enaminas quirais foi descrito por Arend onde utilizou um sal de iminio ternario como eletrofilo (Esquema 64) [62].

Para as reacoes de aminoalquilacoes de enaminas com sais de iminio, tem sido postulado um estado de transicao do tipo aldol. Entretanto, este nao e consistente o suficiente para justificar a antidiastereosseletividade nesse tipo de reacao e tambem para explicar a ausencia de reducao da diastereosseletividade quando se usa misturas dos isomeros E:Z de enaminas ou quando se usa aminas aldeidicas. Em contrapartida, esses resultados podem ser explicados satisfatoriamente por um mecanismo do tipo cicloadicao [2+2], (39) proposto por Viehe e colaboradores (Esquema 65) [60a, 63]. Nesta reacao a diastereosseletividade e controlada principalmente pelas interacoes estericas dos grupos [R.sub.2] e [R.sub.3].

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Martens e Kossenjans descreveram a preparacao de [beta]-aminocetonas mediante a reacao de Mannich em uma metodolgia "um pote" altamente diastereosseletiva e sua subsequente reducao, fornecendo os respectivos 1,3-aminoalcoois estericamente impedidos e enantiomericamente puros 126 (Esquema 66) [64].

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Assim como as enaminas, existem poucos exemplos da reacao de Mannich descritos na literatura, usando iminas quirais. Casiraghi e colaboradores descrevem a reacao de Mannich regio e diastereosseletiva do 2-(tercbutildimetilsililoxi)furano 127 com a D-gliceraldeido-N-benzilimina 128 na presenca do acido de Lewis terc-butildimetilsilil trifluorometanosulfonato (TBSOTf) como catalisador, levando a formacao da butenolida 130 (Esquema 67) [65].

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A adicao regiosseletiva (ataque na posicao C5 do furano 127) e a diastereosseletividade (5,6-anti) da reacao de acoplamento do tipo Mannich pode ser explicada pelo estado de transicao 129, onde a trajetoria de formacao da ligacao carbono-carbono indicada (face re do dienolato versus face si da imina) e preferencial devido a fatores estereoeletronicos. A distereosselecao facial (6,1-anti) pode ser explicada claramente por um modelo do tipo Felkin, resultando em um ataque preferencial do nucleofilo a face si menos impedida estericamente [65].

Saidi e colaboradores descreveram a reacao de naftois com iminas quirais preparadas in situ, em uma unica etapa reacional, para fornecer a correspondente base de Mannich em bons rendimentos e diastereosseletividades (Esquema 68) [66].

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Uma reacao do tipo Mannich assimetrica interessante foi realizada por Chen, Wang e colaboradores onde foi usado metaloenaminas derivadas do (R)-N-(terc-butilsulfinil)cetimina 131 com varias N-tosiliminas 132, em diferentes solvemtes e bases para formar como aduto paminoiminas 133 em altas diastereosseletividades (Esquema 69) [67]. Essas [beta]-aminoiminas sao synthons quirais versateis e podem ser transformados enantiomericamente em [beta]-aminocetonas e 1,3diaminas syn ou anti quirais com altos excessos diastereoisomericos por hidrolise ou reducao, respectivamente [67].

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A alta diastereosseletividade dessa reacao do tipo Mannich se deve provavelmente a forte coordenacao do ion litio proveniente da base LDA com o atomo de nitrogenio da imina 133 tornando o estado de transicao 134 mais estavel (Esquema 70) [67].

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[beta]-Amino-cetonas podem ser obtidas por reacao de iminas pre-formadas, ou formadas in situ, com silil-enol-eteres na presenca de acidos de Lewis [68, 69]. O grande potencial deste metodo foi demonstrado por Kunz e Pfrengle na aminoalquilacao do dieno de Danishefsky 136 com iminas opticamente puras derivadas da L-galactose 135 e dois equivalentes de cloreto de zinco. Merece destaque o fato de que o metodo de isolamento leva a produtos diferentes: O tratamento com cloreto de amonia aquoso gera a [beta]-amino-cetona 137, enquanto a adicao de acido cloridrico gera deidropiperidonas 138 (reacao de Michael intramolecular e saida de metanol) [69c], intermediarios importantes na sintese de alcaloides piperidinicos (Esquema 71) [70].

O curso estereoquimico desta reacao pode ser explicado considerando-se o estado de transicao 139 (Esquema 72): Um equivalente do cloreto de zinco coordena-se com o nitrogenio do anel piridinico, enquanto o segundo ativa a ligacao C=N por quelacao com o nitrogenio da imina e com o oxigenio do grupo pivaloila. Este grupo bloqueia a face re, obrigando que o ataque do silil-enol-eter ocorra pela face si da imina.

Esta abordagem foi aplicada posteriormente na obtencao de bases indolicas tetraciclicas 140, intermediarios importantes para a sintese de alcaloides da classe das reserpinas e ioimbinas. Neste caso, foi utilizado um acido de Lewis quiral 141, tendo em vista que o uso de cloreto de zinco nao causou boa diastereosselecao (Esquema 73) [71].

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Yamamoto e colaboradores descreveram a sintese estereosseletiva da N-benzoil-3-fenil-isoserina 144 atraves da reacao da imina quiral 142 e do E-sililcetenoacetal 143 na presenca do catalisador de boro (R)-141 (Esquema 74) [72]. A estereosseletividade do processo e explicada por uma interacao "matched" entre o complexo da imina 142 com o catalisador (R)-141, obrigando a aproximacao do nucleofilo pela face re deste complexo. A utilizacao do catalisador (S) e do Z-ceteno-silil-acetal leva a obtencao do produto syn em uma relacao 1:99 (anti:syn) e um excesso enantiomerico de 98% para o enantiomero (1R,2S) [72].

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Como extensao deste trabalho, os mesmos autores relatam o uso do catalisador 147 frente a iminas pro-quirais. Assim, a reacao das N-benzidril iminas 145 com o silil-ceteno-acetal 146 gera os adutos correspondentes com otimas enantiosseletividades (Esquema 75) [73].

O grupo de Periasamy utilizou enolatos de titanio em uma reacao com iminas quirais derivadas da a-metil-benzil-amina 148. Os [beta]-aminoesteres 149 foram obtidos em bons rendimentos e estereosseletividades (Esquema 76) [74].

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O curso estereoquimico da reacao pode ser explicado pelas interacoes do conformero mais estavel termodinamicamente 148 com o enolato de titanio. O ataque pela face si no ET1 e mais favoravel, pois o grupo volumoso (fenila) esta posicionado o mais afastado possivel da ligacao C-C que esta se formando (Esquema 77) [74].

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Sulfiniminas tambem sao utilizadas como equivalentes sinteticos de iminas [75]. Skrydstrup e Jacobsen fizeram a reacao de sulfiminas quirais com silil ceteno acetais, na presenca de acido de Lewis na sintese de derivados do acido aspartico 150 e 151 (Esquema 78). Os resultados alcancados mostraram que tanto o rendimento, quanto a diastereosseletividade sao dependentes do acido de Lewis utilizado [76].

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O ataque do nucleofilo pela face re da ligacao C=N pode ser explicada pela dupla coordenacao do acido de Lewis (Esquema 79): um equivalente do acido complexa com o oxigenio sulfinilico bloqueando a face si, enquanto o segundo coordena com o nitrogenio iminico ativando-o para o ataque do nucleofilo, gerando o produto de seletividade Cram.

Ellmann e Tang descreveram a sintese do dipeptideo 154, onde a quiralidade do carbono assimetrico foi definida na reacao de Mannich entre a sulfinimina 153 e o ester 152 (Esquema 80) [77].

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Um estado de transicao tipo ZimmermanTraxler onde o ataque do enolato ocorre pela face si da imina explica a enantiosseletividade do processo (Esquema 81) [77].

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Zanda e colaboradores descreveram a sintese do acido (R)-a-trifluoro-aspartico 158 atraves da adicao de um enolato de titanio a sulfinimina derivada do acido trifluoropiruvico 155. Neste sentido, a reacao da (S)-sulfinimina 156 com o ester 155 gerou o aduto (S, S)-157 com otima enantiosseletividade. A hidrolise de 157 forneceu 158 (Esquema 82). A utilizacao da sulfinimina enantiomerica levou a obtencao do acido (S)-[alpha]-trifluoro-aspartico [78].

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Viso e colaboradores relataram a obtencao de [alpha], [beta]-diaminoesteres syn opticamente puros 162 a partir de N-sulfinilimidazolidinas 161 que, por sua vez, foram geradas a partir de uma reacao de Mannich entre as sulfiniminas quirais 160 e os imino-esteres 159 (Esquema 83) [79]. Este protocolo sintetico foi aplicado para a sintese de varios [alpha], [beta]-diaminoacidos nao proteinogenicos [80] e na sintese de alcaloides marinhos [81].

Davis e Deng ampliaram esta abordagem mostrando que a utilizacao de enolatos de esteres da glicina levou ao [alpha], [beta]-diaminoester syn, enquanto a utilizacao das iminas de glicinatos forneceu o aminoacido anti. Neste sentido, a reacao da sulfinimina (S)-163 com o acetato 164 gerou o aduto syn 165, enquanto o uso da imina 166 forneceu o produto anti 167 (Esquema 84) [82].

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Os cursos estereoquimicos destes processos foram explicados pelos ataques nas faces re dos enolatos nos modelos de estado de transicao tipo cadeira (ET1 e ET2). A diastereosseletividade syn/anti ao nivel do C-2, que e funcao do grupo de protecao do atomo de nitrogenio, e devida a geometria E do enolato 168 no ET1 e Z 169 em ET2. Esta geometria preferencial Z e explicada atraves da quelacao interna (Esquema 85) [82].

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Ellman e Schenkel descreveram a sintese do acido trans-2-amino-ciclopentano carboxilico 172 e do SC-53116 175, um agonista do receptor 5-HT4 da serotonina, utilizando como etapas-chaves reacoes de autocondensacao de sulfiminas. O tratamento de 170 com base leva a formacao preferencial da dissulfinimina trans 171, que foi facilmente convertida a 172 opticamente puro. Uma versao intermolecular desta autocondensacao e executada em 173, gerando o aduto 174. Este aduto foi transformado, apos varias etapas, em 175 na forma de um unico enantiomero (Esquema 86) [83].

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Lanter e colaboradores relataram, pela primeira vez, uma metodologia de Mannich utilizando anions de sulfiniminas quirais como nucleofilos e Nsulfonil-iminas como o componente eletrofilico. Apos estudos com varios destes substratos, estes autores aplicaram esse protocolo na sintese da Manzacidina C 179, um alcaloide marinho. Assim, a reacao da enolato de litio da sulfinimina 176 com a ENsulfonil-imina 177 gerou o aduto 178 opticamente puro, que foi, entao, convertido a 179 (Esquema 87) [84].

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Dentre as funcoes organicas que possuem ligacao C=N passiveis de serem utilizadas nas reacoes de Mannich, as nitronas tem a vantagem de permitir um maior controle da estereosseletividade, a medida que o oxigenio atua como um novo sitio de coordenacao. Baseado nisto, Merino e colaboradores descreveram a sintese de isoxazolidin-5-onas quirais com estereosseletividades anti, e, dai, o acesso a nucleosideos isoxazolidinicos da serie L [85].

Assim, o tratamento das nitronas quirais derivadas do D-2,3-di-O-isopropilideno-gliceraldeido 180 com o silil ceteno acetal 181 na presenca de B[F.sub.3].[Et.sub.2O] levou a obtencao diastereosseletiva das isoxazolidin-5-onas 182. Estas, por sua vez, foram convertidas nos nucleosideos 183 e 184. (Esquema 88) [85]. Deve-se destacar que os nucleosideos isoxazolidinicos da serie L ja foram descritos por esse mesmo grupo de pesquisas atraves da reacao de Manich desta mesma nitrona com enolatos de sodio e de litio [86]. Assim, tanto os nucleosideos da serie L, quanto os da serie D sao accessiveis a partir da nitrona 180.

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Em uma extensao desse trabalho, porem agora utilizando o E-2-sililoxi-sililceteno-acetal 185, o que permite a formacao de dois centros quirais adjacentes, Merino e colaboradores descreveu a sintese enantiodivergente de D e L-eritro-esfingosinas (186 e 187, respectivamente). A diastereosselecao pode ser correlacionada com o tipo de acido de Lewis utilizado (Esquema 89) [87].

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Title Annotation:p. 96-121
Author:Filho, Joao F. Allochio; Fiorot, Rodolfo G.; Delarmelina, Maicon; Lacerda, Valdemar, Jr.; dos Santos
Publication:Orbital: The Electronic Journal of Chemistry
Article Type:Report
Date:Apr 1, 2013
Words:6962
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