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Proteinas relacionadas con el metabolismo del hierro corporal.

Proteins associated with the metabolism of total body iron

INTRODUCCION

El hierro corporal es fuertemente regulado por una serie de mecanismos intracelulares y humorales donde participan diferentes proteinas y peptidos que controlan la expresion y el catabolismo de moleculas relacionadas con la absorcion, el transporte, la reserva celular, la salida y la captacion de este mineral por los tejidos. Pese a que diferentes tipos de celulas requieren hierro para sus funciones, no todas expresan las mismas proteinas que se asocian con el metabolismo de este micronutriente, sin embargo, existe homologia frente a la funcion y las propiedades de algunas de ellas, aunque difieran en los mecanismos de regulacion. Este articulo revisa los aspectos moleculares, metabolicos y de regulacion, de las moleculas que participan en la homeostasis del hierro incluyendo algunas de las proteinas que poseen elementos de respuesta al hierro (IREs) en sus ARNm, al igual que algunas relaciones entre ellas; finalmente, se hace una sintesis de las caracteristicas mas relevantes de estas proteinas (Tabla).

MATERIALES Y METODOS

Se hizo una busqueda de articulos en las bases de datos PubMed, Scopus, Science Direct y GenBank de los ultimos 10 anos (2006-2016), en el caso de publicaciones con valor historico, se cubrieron fechas anteriores. Como palabras clave se empleo el nombre de cada proteina en ingles, cruzandola con "structure", "control" y "regulation". Para la revision se eligieron aquellos articulos que centraban su interes en la descripcion de las propiedades y funciones de las proteinas relacionadas con el metabolismo del hierro y en los que incluian la regulacion de este mineral en humanos.

RESULTADOS Y DISCUSION

Proteinas reguladoras del hierro (IRPs) y elementos de respuesta al hierro (IREs)

En el metabolismo del hierro participa un conjunto de proteinas, muchas de las cuales son reguladas luego de su transcripcion, segun el contenido de hierro intracelular. Las proteinas reguladoras de hierro (IRPs, por su nombre en ingles iron regulatory proteins), son proteinas citoplasmaticas que tienen interaccion directa con ciertas regiones del acido ribonucleico mensajero (ARNm) llamadas elementos de respuesta al hierro (IREs, por su nombre en ingles iron regulatory elements), modulando de esta manera la expresion de proteinas blanco (1,2).

Existen dos proteinas citosolicas reconocidas con caracteristicas IRP: IRP1 e IRP2, las cuales tienen diferencias en cuanto al peso molecular, estructura y modulacion por el contenido de hierro intracelular. La IRP1 tiene 889 aminoacidos (aa) (3) y un peso molecular de 90 kDa, comparte 30 % de homologia con la aconitasa mitocondrial (ACO2) (4) y contiene en su estructura, cuatro atomos de hierro y cuatro de azufre unidos por enlaces disulfuro con cisteina. Esta disposicion se conoce como la forma activa; cuando solo tiene tres atomos de hierro y cuatro de azufre esta en su forma inactiva. En la forma activa, la IRP1 no puede interactuar con el ARNm de otras proteinas para modular su expresion y en esta conformacion, la proteina se comporta como una enzima, especificamente tiene actividad aconitasa (1,5). La forma enzimatica (activa), predomina cuando existen altas concentraciones de hierro en la celula y la IRP1 disminuye la afinidad de union con el ARNm de proteinas blanco; pero en un estado de insuficiencia de hierro, la IRP1 disminuye el contenido de este mineral, cambia su conformacion y permite la union con alta afinidad, al ARNm correspondiente a genes diana. Por lo tanto, la concentracion celular de hierro regula los cambios estructurales de la IRP1 y su funcion (1,5-7).

La IRP2 tiene 936 aa (8), lo que hace que aumente su peso a 105 kDa. Contrario a la IRP1, no tiene hierro ni azufre en su estructura y carece de actividad aconitasa, basta entonces con la union de la proteina al ARNm para ejercer su funcion. La concentracion de la proteina se regula en una secuencia de 73 aa, rica en cisteina y cerca de la region aminoterminal, la cual interviene en la degradacion de la proteina; ademas, el hierro tambien se encarga de modular la proteolisis especifica, comportandose como un sensor del contenido citoplasmatico de la IRP2, y controlando de este modo la oxidacion de la proteina, la ubiquitinacion y la degradacion por el proteasoma (5,6).

La IRP1 y la IRP2 son necesarias para la homeostasis del hierro; hasta el momento no se conocen mutaciones en los genes de estas proteinas en humanos, sin embargo en ratones silenciados para el gen que codifica para IRP1 se produce una sobrecarga de hierro en los rinones y en la grasa parda; cuando la supresion ocurre en el gen que codifica para IRP2, se desencadena neurodegeneracion ademas de la sobrecarga de hierro (9).

Por su parte, la estructura del IRE esta conformada por un tallo con longitud variable entre 25 y 30 pares de bases complementarias. Esta estructura se localiza en las regiones no traducidas (UTR, por su nombre en ingles (untranslated region) 3' o 5', del ARNm que codifica para algunas de las proteinas involucradas en el metabolismo del hierro; caracteristica importante, para conocer la regulacion de la traduccion. En una parte del tallo, las bases no son complementarias lo que genera uno o varios bucles segun el ARNm. La secuencia CAGUGH es la que participa en la formacion del bucle, donde H representa A, C o U, segun el ARNm para una proteina especifica (1). Las IRPs reconocen la secuencia CAGUGH (10), y la traduccion se bloquea cuando la IRP se une al IRE, en la UTR 5'; pero cuando la IRP se asocia al IRE, en la UTR 3', se estabiliza el ARNm de la proteina y se estimula la traduccion (2,7).

Este acoplamiento de las IRPs con los IREs forma el sistema conocido como IRE/IRP, con efecto en la traduccion de proteinas como la ferritina, el receptor 1 de transferrina (TfR1, por su nombre en ingles transferrin receptor protein 1) y la ferroportina (Fpn); pero a la vez esta regulacion, produce una modulacion entre las mismas proteinas dependiendo del grado de acoplamiento IRE/IRP. Un ejemplo, es el efecto que causa la traduccion del TfR1 sobre la expresion de la ferritina: cuando ocurre la union de las IRPs que estabilizan el ARNm del TfR1, la union conlleva a bloquear la traduccion del mensaje de la ferritina, asi la captacion de hierro se incrementa y las reservas disminuyen en el caso de deficiencia de hierro celular sin embargo, cuando existe suficiente hierro se observa lo contrario (1,2,10-14).

Las proteinas del metabolismo del hierro que hasta ahora se conocen con IREs en la UTR 5' de sus ARNm son: la ferritina L y la ferritina H, la Fpn, la ACO2 y la succinato dehidrogenasa (SDH), dos enzimas que participan en el ciclo del acido citrico; ademas la aminolevulinato sintasa (ALAS2), enzima de la biosintesis del hemo y el factor de transcripcion y sensor de oxigeno EPAS1, tambien conocido como HIF2 alfa. Con IREs en la UTR 3' son: el TfR1, el transportador 1 de metales divalentes (DMT1, por su nombre en ingles divalent metal transport 1), la enzima fosfatasa del ciclo celular (CDC14A), la alfa quinasa unida a Cdc42 (CDC42BPA) y la glicolato oxidasa de raton (Hao1) (1,2,7).

La proteina 1 transportadora de hemo (HCP1): tambien recibe el nombre de PCFT (Proton-coupled folate transporter) y de transportador de soluto familia 46, miembro 1 (15); esta constituida por 459 aa (16) y se ancla a membrana con sus nueve dominios; se localiza en el borde en cepillo del duodeno y ejerce su funcion por transporte activo y saturable (17). La HCP1 transporta el hierro hemo al citosol del enterocito, conservando intacto el anillo de porfirina, tambien llamado metaloporfirina (18).

La expresion apical (hacia el lado luminal del enterocito) de la HCP1, puede estar regulada de manera positiva por el trafico o la concentracion intracelular de hierro hemo (17,19), sin embargo, esta modulacion no parece ocurrir con su ARNm, en el cual la hipoxia estimula la expresion (17).

Por otro lado, la HCP1 tambien tiene la capacidad de transportar folato razon por la cual se considera la base molecular de la malabsorcion hereditaria de folato (19); al respecto, se ha identificado que la mutacion por delecion del exon 3 en el gen PCFT/HCP1, elimina la localizacion de esta proteina en membrana (20).

La hemo oxigenasa (HO): existen dos isoformas la HO1 con 288 aa (21), cuya expresion se induce por situaciones de trauma, hemorragia, estres o por aumento de la concentracion de hierro hemo; se ubica en el interior de la celulas y su principal funcion es protegerlas del estres oxidativo por medio de la degradacion limitada del hierro hemo (20); en tanto que la HO2 con 316 aa (22), es una proteina de expresion constante y por analisis in vitro, con microscopia confocal, parece ubicarse de manera exclusiva en la region subapical de las celulas, donde es colocalizada con endosomas (23). Ambas isoformas catalizan la misma reaccion con el hierro hemo, asi en la absorcion de esta forma de hierro, la HO se encarga de continuar con el proceso de absorcion que inicio la proteina HCP1; una vez en el enterocito, el hierro hemo ingresa en una vesicula citoplasmatica, donde la HO hidroliza el hierro hemo dejando hierro ferroso y protoporfirina (18,20).

Esta proteina parece estar regulada por la concentracion de hierro hemo de manera que su expresion y actividad aumentan cuando incrementa la captacion y la concentracion de hierro hemo intracelular (19).

Finalmente, en humanos se ha observado asociacion entre algunos polimorfismos de los genes encargados de la expresion de la HO y el riesgo de desarrollar el temblor esencial de la enfermedad de Parkinson (24) y en ratones desprovistos de esta proteina, se encontro dano neurologico inducido por isquemia (25,26).

El transportador 1 de metales divalentes (DMT1): tambien se conoce como Nramp2 (Natural resistance associated macrophage protein 2), DCT1 (Divalent cation transporter 1) y SLC11A2 (Solute carrier family 11, member 2). Tiene 561 aa (14,16), con 12 dominios transmembranales, dos sitios potenciales de glicosilacion y 73 kDa de peso molecular. El DMT1 presenta cuatro isoformas que tienen en comun 543 aa pero difieren en 18 a 25 residuos de aa, en su extremo C terminal y en 29 residuos de aa, en el extremo N terminal; tambien se diferencian por la presencia o no del IRE. El IRE del ARNm del DMT1 (DMT1-IRE) se ubica en la UTR 3'; las isoformas que lo contienen se expresan en la membrana apical de la celula absortiva con el fin de captar hierro extracelular, especificamente hierro ferroso ([Fe.sup.++]), mediante un proceso acoplado a protones; mientras que las isoformas del transportador que no contienen el IRE (DMT1-No IRE), suelen estar en los precursores eritroides y se ubican principalmente en el citosol para transportar el hierro endosomal. El DMT1 se encarga tambien de transportar otros metales divalentes como el zinc, el cobre, el manganeso, el cadmio, el cobalto y el plomo. El transporte de metales se acopla con el transporte de protones. Los tejidos en los que se sintetiza esta proteina son el intestino, la medula osea, la placenta, el higado, los pulmones, los rinones y el musculo esqueletico (11,14,18,27,28).

El hierro ferrico ([Fe.sup.+++]) debe ser reducido previamente por la citocromo b reductasa duodenal (Dcytb), para ingresar al citosol. El DMT1 acoplado al IRE, es el encargado de la regulacion de la absorcion del hierro, asi ante una concentracion intracelular baja del mineral, la IRP se une al IRE del DMT1 para permitir la sintesis del transportador y con esto incrementar la concentracion de hierro, hasta el punto en el que se desacopla el sistema IRE/IRP del transportador, deteniendo su sintesis. Cuando se acopla IRE/IRP del DMT1, simultaneamente tambien lo hace el sistema IRE/ IRP de la transferrina, cuyo IRE se encuentra en la region UTR 5', por lo tanto, funciona de manera inversa al DMT1, como se discute mas adelante.

El DMT1-No IRE por su parte, se encarga de expulsar el hierro de los endosomas durante el ciclo de la transferrina (11,27,29), lo cual se abordara posteriormente.

Se conocen pocos casos de mutacion del gen del DMT1 en humanos, pero esta claro que como consecuencias aparecen desde el nacimiento, anemia microcitica hipocromica y sobrecarga hepatica de hierro (30). Algunas de las mutaciones descritas son: una homocigota (E399D) en la que solo 10 % del ARNm de la proteina, se expresa correctamente; y dos hetorocigotas (R416C y la delecion de tres pares de bases en el intron 4), que representan en ambos casos la perdida completa de la funcion de la proteina (30).

La transferrina (Tf): es una glicoproteina con una sola cadena polipeptidica de 698 aa y un peso molecular de 80 kDa (32). Se sintetiza y secreta principalmente en el higado, pero otros tejidos como el cerebro y los testiculos, tambien producen una pequena cantidad de la proteina. En circulacion, tiene una vida media de 8 dias (33) y cuenta con dos sitios de union al hierro distribuidos en dos lobulos ubicados en los extremos amino y carboxiterminal; cuando los dos sitios estan saturados con hierro, adquiere la denominacion de holotransferrina o Tf diferrica. Normalmente, un tercio del total de la proteina se encuentra en este estado, pero si solo se satura un lobulo, la Tf es monoferrica y cuando esta desprovista del metal su nombre es apotransferrina (34).

La principal funcion de esta proteina es ligar y transportar dos moleculas de [Fe.sup.+++] en la circulacion hasta los tejidos que lo requieran, como las celulas de la cripta en el intestino y las celulas de la medula osea, lugares en donde puede unirse al Receptor 1 de transferrina (TfR1) para ingresar el hierro a la celula. La alta afinidad de la Tf por el hierro se debe a que a un pH neutro, cada lobulo identico de la proteina se une al mineral a traves de dos residuos de tirosina (Y), uno de histidina (H) y uno de acido aspartico (D) con los dos atomos de oxigeno del anion carbonato. Al estar la proteina saturada con hierro, se protege al organismo de danos que puede ocasionar este metal libre, por su alta actividad redox (34).

La expresion de la Tf depende del reclutamiento de varios factores de transcripcion cercanos a la region promotora del gen, donde se encuentran dos sitios de union a estos factores, los cuales se denominan region proximal I (RPI) y region proximal II (RPII); la RPI por ejemplo, tiene la capacidad de interactuar con el factor nuclear hepatico 4 (HNF4, por su nombre en ingles hepatocyte nuclear factor 4), mientras que la RPII presenta la secuencia CCAAT que se une a la proteina C/EBP (por su nombre en ingles CCAAT/enhancer binding protein). En ambos casos, los sitios de union a factores de transcripcion regulan positivamente la transcripcion de la Tf. Por el contrario, otras condiciones como la inflamacion o estimulos inmunologicos disminuyen los niveles de Tf en circulacion; sin embargo, en celulas de hepatoma la interleucina 6 (IL6) parece aumentar la expresion de la proteina. Frente a la hipoxia en estudios in vitro han sido identificados dos elementos de respuesta a esta condicion (HRE), que se unen con el factor inducible por la hipoxia (HIF-1, por su nombre en ingles hipoxia inducible factor 1), lo que explica por que ante las condiciones de deprivacion de oxigeno, ocurre un incremento de la Tf en circulacion, de manera tal que pueda facilitar la cantidad suficiente de hierro necesaria para la eritropoyesis (33).

Las enfermedades causadas por una alteracion en la Tf son escasas, se conoce un trastorno llamado atransferrinemia, caracterizado por un nivel plasmatico de la proteina casi indetectable, anemia microcitica y sobrecarga hepatica de hierro. La baja concentracion de esta proteina incrementa la cantidad de hierro libre, el cual es toxico y predispone al higado a una rapida captacion del mineral (30).

La ferritina (Ft): es una molecula esferica compuesta de 24 subunidades. El peso completo de la proteina sin hierro (apoferritina) es de 500 kDa (11,13,35). Presenta dos tipos de cadenas, una pesada (H) con 183 aa, un punto isoelectrico acido, un peso molecular de 21 kDa; y una liviana (L), con 175 aa, un punto isoelectrico basico y un peso molecular de 19 kDa (13,35-37). El hierro parece tener mayor afinidad por la Ft H, por lo que a la cadena tipo L se le une poco o nada de hierro. Solo la cadena H, cuenta con actividad ferroxidasa para oxidar [Fe.sup.++] a [Fe.sup.+++] permitiendo la acumulacion del hierro ferrico, dentro de la Ft (13,36,37).

La Ft se sintetiza en el bazo, la medula osea, el musculo esqueletico, el corazon y en macrofagos del sistema reticulo endotelial (11). En el corazon y el musculo esqueletico, tambien se encuentra una forma de la Ft con 36 subunidades (13). Es una proteina principalmente intracelular; la concentracion en circulacion es considerablemente baja; en el plasma, la Ft se encuentra glicosilada y con un escaso contenido de hierro mientras que la Ft citosolica, presenta un alto contenido de hierro y no esta glicosilada, de ahi que su principal funcion sea la reserva de hierro y no el transporte del mineral a menos que exista una sobrecarga de este. La proteina puede almacenar hasta 4.500 atomos de hierro (11,13,35). La regulacion de la proteina es postranscripcional y transcipcional. En la primera, el IRE se ubica en la UTR 5' de su ARNm por lo tanto, ante una concentracion de hierro baja las IRPs se unen al IRE y bloquean la traduccion, pero cuando las concentraciones de hierro son altas, las IRPs no se unen al IRE permitiendo su traduccion (13,38-40). La degradacion y la sintesis de la ferritina son continuas; las vias de degradacion estan a cargo del proteasoma o del lisosoma, esta ultima es la via principal de degradacion. Cuando la concentracion citoplasmatica de [Fe.sup.++] disminuye, la Ft libera hierro lo que produce la modificacion de la proteina, su ubiquitina cion y la posterior fagocitosis dentro de un cuerpo vacuolar, para ser degradada por el lisosoma o ir directamente al proteasoma (13,37). La regulacion de la Ft tambien parece ocurrir en forma transcripcional impulsada por especies reactivas de oxigeno y citoquinas; en este mecanismo participan un elemento de respuesta antioxidante (ARE, por su nombre en ingles antioxidant response element), descrito en la Ft H de fibroblastos de raton y en la Ft H y L de humanos; ademas, al ARE se unen factores de transcripcion particulares, represores y coactivadores que ejercen control en la expresion de la proteina, sin embargo, este mecanismo de regulacion y los elementos que lo comandan, no estan claramente establecidos (9,35).

Gracias a experimentos en lineas celulares, se ha descrito la presencia de dos receptores de Ft, uno especifico para la Ft H y otro que se une a ambas cadenas de Ft, H y L. Uno de ellos es el receptor Tim-2 presente en celulas T, B, celulas de higado y celulas de rinon de ratones. Este receptor es especifico para la Ft H y hasta el momento no se ha descubierto un analogo de esta proteina en humanos; sin embargo, en humanos el TfR1 puede ligar Ft H y dicha accion del TfR1 puede ser inhibida por la Tf diferrica debido a que comparten el sitio de union. Otro receptor de Ft es el receptor Scara5, encargado de liberar hierro de las celulas renales de raton durante el desarrollo del embrion, este receptor puede ligar Ft L (36,41).

Igualmente, por modelos animales, se conocen los efectos de la supresion en la expresion de Ft. Una alteracion en el IRE del ARNm de la Ft H, del orden autosomico recesivo, resulta en muerte temprana del embrion, y si es autosomico dominante produce un incremento de Ft L en suero y tejidos (9). Otros desordenes que se han reportado en esta proteina, son la mutacion en la UTR 5' de la Ft H, que se traduce en un fenotipo con sobrecarga de hierro; y la mutacion en la Ft L, la cual se manifiesta como una neuroferritinemia con un fenotipo de sobrecarga de hierro en el cerebro, igualmente se puede presentar como hiperferritinemia y las cataratas son la principal complicacion (42,43).

El receptor 1 de transferrina (TfR1): el TfR1 es un receptor homodimerico transmembranal (11) que contiene 760 aa (44); tiene un peso molecular por monomero, de 95 kDa. Ambos monomeros estan unidos por dos puentes disulfuro (45,46). Es considerado el principal captador celular de hierro y se localiza en la membrana del enterocito, del hepatocito, de los eritrocitos, en la placenta, en la medula osea y en el musculo esqueletico (9,11,33,47,48).

La proteina TfR1 presenta un extremo corto N-terminal hacia el citoplasma, un solo dominio transmembranal, con una secuencia particular de aa que permite la endocitosis, y un largo ectodominio C-terminal extracelular, con 640 aa. El ectodominio esta dividido en tres regiones estructuralmente diferentes, denominadas dominio proteasa, dominio apical y dominio helicoidal (9,48). La proteina es tipo II por tener el extremo C terminal en el espacio extracelular y el N terminal en el intracelular. El dominio extracelular, contiene motivos para ligar solo moleculas de Tf, y el intracelular tiene motivos de internalizacion. Cada receptor puede ligar una molecula de Tf diferrica, por monomero de receptor. La afinidad que la proteina tiene para unir moleculas de Tf diferrica es 10 veces mayor que la que presenta por la Tf monoferrica. En humanos, el receptor ademas, presenta una O-glicosilacion y 3 N-glicosilaciones, estas ultimas tienen especial importancia en la captacion de moleculas de Tf diferrica y en la endocitosis; igualmente, presenta sitios de palmitoilacion que le permite anclarse en la membrana (11,47,48).

El TfR1 participa en el proceso de reciclaje de la Tf. Al mostrar una alta afinidad por las moleculas de Tf cargadas con hierro, se forma un complejo entre el TfR1 y la Tf diferrica que se internaliza en endosomas rodeados de clatrina; luego, una bomba de protones acidifica el endosoma y al alcanzar un pH de 5.5, el hierro pasa del estado [Fe.sup.+++] a [Fe.sup.++] y se disocia del complejo Tf-TfR1. En la membrana del endosoma, el DMT1 expulsa el [Fe.sup.++] hacia el citosol o a la mitrocondria y el complejo TfR1-apotransferrina retorna a la membrana celular. La Tf es nuevamente secretada a la circulacion y el TfR-1 se ancla en la membrana apical. La repeticion de este ciclo permite captar mas hierro y formar nuevos complejos (10,14,33).

La regulacion del TfR1 la ejerce el sistema IRE/ IRP de acuerdo con la concentracion de hierro intracelular, debido a que tiene 5 IREs localizados en la UTR 3'; asi, bajo condiciones que incrementen la demanda de hierro en las celulas, la IRP se une a los IREs del ARNm del TfR1 y estimula la sintesis de la proteina. Esta proteina tambien se regula a nivel transcripcional, debido a que el promotor contiene un HRE en una secuencia de 100pb, ubicada corriente arriba del sitio de inicio de la transcripcion, lo que permite la union del factor inducible por hipoxia alfa o beta (HIF-1[alfa] o HIF-1[beta]); ante condiciones de hipoxia, se incrementa la expresion del ARNm del TfR1 dos o tres veces, comparado con lo que se expresa en condiciones de normoxia (9,48).

En la regulacion del TfR1 tambien participa la proteina de la hemocromatosis hereditaria (HFE). Aunque no esta claro como es el sistema de regulacion entre estas proteinas, al parecer el control lo ejerce la formacion de un complejo entre la Tf, el TfR1 soluble y la HFE, en el cual la HFE compite y disminuye la afinidad que el TfR1 tiene por la Tf (9). Hasta el momento no se conocen mutaciones del TfR1 en humanos, sin embargo en ratones manipulados geneticamente, una delecion en el gen del TfR1 produce anemia, alteraciones en el sistema nervioso central y muerte embrionaria (30).

El receptor 2 de transferrina (TfR2): TfR2 al igual que el TfR1 es un receptor homodimerico transmembranal, encargado de importar hierro a las celulas; con un extremo corto N-terminal citosolico, un solo dominio transmembranal y un largo ectodominio C-terminal (47). El TFR2 se diferencia del TfR1 por tener menos afinidad por la Tf diferrica (25 veces menor), ser codificado por 801 aa y tener un patron de expresion diferente, pues predomina en hepatocitos y eritrocitos; ademas, porque no tiene IRE en el ARNm, por lo tanto, no es regulado de manera postrascripcional por la concentracion de hierro intracelular (9,33,47,48). Sin embargo, el TfR2 tiene la capacidad de sensar los cambios de hierro en circulacion, interactuar con la holotransferrina y activar la hepcidina; los mecanismos por los cuales se logra la interaccion de estas proteinas aun se desconocen (48).

En el TfR2 se ha descrito la mutacion autosomica recesiva, denominada hemocromatosis hereditaria tipo 3, que se manifiesta clinicamente con una concentracion elevada de hierro corporal, incremento en la saturacion de Tf y de la Ft serica (9,33,47).

Proteina transmembrana HFE: la conforman 348 aa (49), con el extremo N terminal extracelular y el C terminal hacia el citosol; en el dominio extracelular, se encuentran los enlaces disulfuro que permiten la union con microglobulinas (50). La HFE tiene afinidad principalmente por la Tf diferrica, sin embargo en ausencia de Tf diferrica puede unir al dominio helicoidal del TfR1 con cada subunidad; no obstante, es posible que en presencia de la Tf diferrica, se forme un complejo ternario junto con la TfR1 o TfR2 y el HFE; esta competencia entre las proteinas por la union al TfR1, reduce la afinidad del receptor por la Tf saturada, y produce cambios en la absorcion de hierro, especificamente en la liberacion de hierro en el endosoma, puesto que a pH acido, por debajo de 6.0, la HFE no conserva la union al TfR1 (14,48,50-52). La HFE se sintetiza en el enterocito, donde presenta una localizacion intracelular y perinuclear; mientras que en otros lugares de sintesis como el hepatocito, los macrofagos, el musculo esqueletico y el sincitiotrofoblasto, la ubicacion es membranal (50,51). Parece que la HFE tiene efectos en la homeostasis de hierro, al modular la expresion de la Hpc en los hepatocitos, como vimos anteriormente esta ultima proteina es capaz de unirse a la Fpn y ocasionar su internalizacion en los hepatocitos, macrofagos y enterocitos (51).

La proteina HFE es codificada por el gen con el mismo nombre, HFE, conocido como el gen de la Hemocromatosis, una de las aberraciones geneticas mas comunes, caracterizada por la acumulacion de hierro de forma toxica y letal cuando no se trata adecuadamente; la patologia se conoce como hemocromatosis hereditaria tipo 1 (9,47,48). Los tejidos en los cuales suele acumularse el mineral son el higado y el corazon, sin embargo, en todos los tejidos puede existir una concentracion elevada de hierro. La hemocromatosis es causada por una mutacion en el gen HFE, el cual codifica una proteina similar a la molecula del complejo mayor de histocompatibilidad clase I, la mutacion es la Cys260Tyr, lo que no permite la formacion de enlaces disulfuro, necesarios para la asociacion de la proteina con microglobulinas ademas de afectarse la migracion de la proteina a la membrana celular (47,48,50,52). La mutacion del gen HFE se caracteriza por incrementar la absorcion del metal y la saturacion de la Tf lo que resulta en una sobrecarga de hierro hepatico (51).

La ferroportina (Fpn): conocida tambien como SLC40A1 (Solute carrier family 40 member 1), Ireg1 (Iron regulated gene 1), MTP1 (Metal transporter protein-1) (53); es la proteina encargada de exportar el hierro de las celulas hacia la circula cion. Esta constituida por 571 aa (9,54) y tiene un peso molecular de 62 kDa (55). Aunque aun no esta bien definido el numero de dominios transmembrana que posee, el mas aceptado es el sugerido por Liu y colaboradores (56), que proponen 12 dominios transmembrana; los extremos (N y C terminal) de la proteina se encuentran hacia el citoplasma (11,54,56,57), sin embargo la localizacion del C terminal aun es controversial, pues tambien se sugiere la ubicacion extracelular (59). La Fpn tiene la propiedad de funcionar como proteina monomerica o dimerica (11,54,57,59). En los dominios citoplasmaticos de la proteina ocurre la fosforilacion y la ubiquitinacion, procesos necesarios para la degradacion de la proteina por la hepcidina (Hpc) (54,58-62). En

el humano, la Fpn se sintetiza en la placenta, el higado, el bazo, el corazon, los rinones, en la membrana basolateral del enterocito y en el citosol de las celulas del sistema reticuloendotelial (9,28,64).

La expulsion del hierro al plasma que ejerce la Fpn, es una actividad cooperada con proteinas ferroxidasas como la hefestina en el enterocito, la ceruloplasmina en los macrofagos y hepatocitos y el zyklopen en las celulas del sincitiotrofoblasto en la placenta; todas estas enzimas son dependientes de cobre. El fin de estas ferroxidasas es que el hierro exportado de las celulas, pase del estado [Fe.sup.++] al [Fe.sup.+++], para ser reconocido por la Tf (9,28,64,65).

El IRE de la Fpn se ubica en el extremo UTR 5', lo que permite su regulacion por el sistema IRE/IRP; sin embargo, existe otra forma de regulacion de la Fpn la cual se presume que es la que ejerce el principal control sobre la proteina. En este caso, la regulacion no es postranscripcional si no que esta a cargo de la Hepcidina (Hcp), un peptido de 25 aa sintetizado en el higado. Al parecer, la Fpn tiene una isoforma que carece de IRE que se ha localizado en el duodeno y en celulas precursoras de eritrocitos; esta isoforma es la que responde a la regulacion por la Hpc (65). En ausencia de Hpc, el sistema IRE/IRP puede ser el principal mecanismo regulador de la expresion de la Fpn.

La Fpn se comporta como un receptor de la Hpc; para formar el complejo Fpn-Hpc la Fpn debe ser fosforilada, lo que induce a la internalizacion, ubiquitinacion y posterior degradacion de la Fpn, interrumpiendo el flujo de hierro a la circulacion (57-61,63,66-69). En cultivos celulares de raton, se describio que al disminuir las concentraciones plasmaticas de hierro, tambien disminuye la sintesis de Hpc, hecho que permite el incremento de la Fpn y la salida de hierro a la circulacion (57,60). Ademas, la transcripcion de Fpn tambien puede ser regulada por el zinc que se une al factor de transcripcion sensible a metales (MTF, por su nombre en ingles metal transcription factor) para conjugarse con el elemento de respuesta a metales divalentes (MREs, metal response elements), en el promotor de la Fpn y de esta manera estimular la transcripcion de la proteina (59,70).

Trabajos en modelos animales, describen que una delecion en el gen de la Fpn resulta en la inhabilidad para el eflujo de hierro desde el enterocito y una incapacidad para reciclar el hierro en los macrofagos; ademas, pueden ocurrir alteraciones en el cierre del tubo neural (70). En humanos, las mutaciones en el gen de la Fpn son del orden autosomico dominante, y se manifiestan con un fenotipo de sobrecarga de hierro principalmente en los macrofagos; estas manifestaciones incluso, se han categorizado como un fenotipo de hemocromatosis hereditaria tipo 4 (9,57,58).

La hepcidina (Hpc): proviene de una pre-proteina de 84 aa que se vuelve funcional al ser dividida en el extremo N-terminal hasta dejar un peptido de 25 aa. Tridimensionalmente, la proteina forma una horquilla que presenta ocho cisteinas unidas por cuatro puentes disulfuro en una configura cion tipo "escalera", donde tambien se incluye un enlace disulfuro poco usual porque conecta dos cisteinas adyacentes (40,64,67,71). Se consideraba que su expresion era exclusiva del higado, sin embargo, se ha descrito su sintesis en baja concentracion en el intestino, el estomago, el colon, los pulmones, el corazon y los macrofagos, aunque al parecer esta expresion se activa por !nflamacion (40,64,72); bajo esta misma condicion estudios recientes han descrito que el adipocito tambien tiene la capacidad de sintetizar Hpc (40). La Hpc madura se secreta al plasma y circula unida a la [alfa]2-macroglobulina (33,40,71). La Hpc se comporta como un regulador negativo porque disminuye la salida de hierro de la celula; como se menciono anteriormente, el peptido se une a la Fpn provocando la fosforilacion, internalizacion y degradacion de esta proteina por el lisosoma (33,40,70,72); ademas, es la molecula senal que disminuye la absorcion de hierro en el intestino delgado y libera el hierro de reserva de los macrofagos, en respuesta al aumento de las reservas corporales o a la inflamacion (64,69). El aumento en la expresion de este peptido en respuesta al estimulo inflamatorio, es considerado un mecanismo de la inmunidad innata, desencadenado como una estrategia defensiva del hospedero, al impedir el acceso de hierro a los microorganismos infecciosos, puesto que el mineral es esencial para su crecimiento y multiplicacion (33,40).

Su regulacion esta condicionada por el almacenamiento de hierro. Ante una suficiencia de hierro se estimula su expresion, pero ante una deficiencia hay represion del peptido; igualmente, la tasa de eritropoyesis afecta la expresion comportandose de manera inversa, una tasa de eritropoyesis elevada disminuye la expresion de Hpc (64,69), en razon a que el eritroblasto bajo el influjo de la eritropoyetina, produce la hormona eritroferrona, un regulador negativo de la produccion de Hpc (73). Citoquinas como la IL6 y la IL1p estimulan la expresion, pero la hipoxia y el estres oxidativo reprimen la expresion del peptido (64,69).

La regulacion transcripcional, aun es motivo de investigacion; hasta el momento se conoce la ausencia de IREs que puedan ser los responsables del control en la transcripcion de la Hpc, pero se propone que el peptido puede ser regulado por metales divalentes, porque en la region promotora del gen se encuentra un MREs que al conjugarse con metales como el zinc o el hierro y con el MTF, genera un efecto en la expresion de la Hpc; por ejemplo, se estimula la expresion del ARNm de la Hpc cuando el metal que se une es el zinc y se bloquea cuando el metal es el hierro, sin embargo, son necesarios mas estudios para aclarar este sistema de regulacion (74). Ademas, para que sea exitosa la transcripcion del peptido, se requiere de la proteina C/EBP, la cual se conjuga con el elemento promotor CCAAT y promueve la transcripcion de la Hpc (33).

Otras vias implicadas en la transcripcion, son las que estan relacionadas con la activacion de proteinas citoplasmaticas STAT3 Y SMAD; en las STAT3, traductores de senales y activadores de la transcripcion, la expresion es inducida por citoquinas proinflamatorias como la IL6; una vez activadas se transfieren al nucleo y se transcribe el gen de la Hpc. Las proteinas SMAD por su parte, se activan ante una concentracion suficiente de hierro, forman un complejo con un morfogeno y se transfieren al nucleo para activar la expresion de la Hpc (71,74,75).

Estudios sugieren que en circulacion, la Hpc es regulada por el TfR1, el TfR2, la Tf diferrica y el HFE; el TfR1 tiene la capacidad de secuestrar la HFE y bloquear la actividad de senalizacion para la expresion de Hpc, pero cuando se disocian estas dos proteinas ocurre expresion del peptido. Por otro lado, la Tf y el HFE se unen al mismo dominio del TfR1, por lo que es posible que la Tf diferrica compita con el HFE por la vinculacion al TfR1, sin embargo, el TfR2 puede unir simultaneamente Tf diferrica y el HFE; ademas, el TfR1 y el TfR2 compiten por unir HFE independientemente de los niveles de Tf diferrica. Cuando el hierro plasmatico es alto, la Tf saturada pero no la apotransferrina, desplaza el HFE del TfR1, lo que genera interaccion del HFE con el TfR2, complejo que activa la cascada de senalizacion para la transcripcion de la Hpc (33). Las mutaciones en el gen que codifica la Hpc, dejan como consecuencia una sobrecarga de hierro a edades tempranas, patologia conocida como hemocromatosis juvenil; esta alteracion genetica, puede presentarse por deficiencia en la sintesis de Hpc o por resistencia de la Fpn a la union del peptido, lo que produce un incremento en la absorcion de hierro y una acumulacion progresiva y sistemica del mineral (33,70,71). Tambien se ha descrito anemia por deficiencia de hierro, refractaria al tratamiento con hierro oral, que se caracteriza por ser congenita, hipocromica, microcitica y es causada por una sobre-produccion de Hpc debido a una mutacion en el supresor de esta proteina (71).

Hemojuvelina: tambien recibe el nombre de proteina de la hemocromatosis tipo 2 (77), posee 426 aa, una secuencia N-terminal transmembrana, un sitio de division proteolitico y un glicosilfosfatidilinositol anclado al extremo C-terminal (78); cuando la proteina pierde esta ultima parte, se genera la forma soluble (sHJV) encontrada en suero o plasma. La HJV se sintetiza principalmente en higado y en menor cantidad en musculo cardiaco y esqueletico. Esta proteina se encarga de la regulacion transcripcional positiva de la Hpc y funciona como correceptora de la proteina morfogenica osea (BPM) formando un complejo, proceso en el que tambien interviene la via de senalizacion SMAD; el complejo se trasloca al nucleo promoviendo asi la sintesis del ARNm de la Hpc (79).

Dos proteinas regulan la HJV, la matriptasa 2 tambien llamada TMPRSS6, una serina proteasa que actua como regulador negativo de la HJV (80) y la neogenina, que interactua con la HJV, la BPM y su receptor, modulando positivamente la expresion de la Hpc por medio de un complejo de union a HVJ (81). Las mutaciones en esta proteina se manifiestan clinicamente, como la hemocromatosis juvenil caracterizada por hipogonadismo, miocardiopatia y una concentracion casi indetectable de Hpc y elevada de sHJV (79).

La ceruloplasmina (Cp): es una multicobreoxidasa con 1065 aa (82) y un peso molecular de 132 kDa (83); la conforman 6 dominios conectados por 5 horquillas, estabilizadas por puentes disulfuro (84), contiene 6 atomos de cobre, 3 de los cuales forman un grupo trinuclear y el resto estan dispuestos en dominios por separado; estos iones oxidan tanto al hierro como al cobre; presenta tambien un atomo de calcio, que parece ser un componente integral de la estructura proteica, capaz de interactuar con las proteinas del plasma; ademas posee un sitio de union al sodio, necesario para dar pliegue a la proteina y para la formacion de sitios estructurales que limitan el acceso a los iones de cobre (82,84,85).

La Cp participa en la liberacion del [Fe.sup.++] de los macrofagos y de los hepatocitos, y es la encargada de catalizar la oxidacion de [Fe.sup.++] a [Fe.sup.+++], con el fin de que sea reconocido por la Tf. La Cp se expresa en el higado y es secretada al plasma por los hepatocitos, aunque tambien se encuentra en el cerebro y en los pulmones. El "splicing" alternativo de la Cp determina si la proteina va a ser secretada o anclada a la membrana celular; la isoforma anclada, se caracteriza por remplazar 5 aa en el extremo C terminal lo que permite unirse a un glicosilfosfatidilinositol, forma como se encuentra la proteina principalmente en el sistema nervioso central y en los rinones (9,28,84). La Cp hace parte de la homeostasis del hierro, porque su actividad oxidasa permite la adecuada funcion de la Fpn, razon por la cual se encuentran colocalizadas; ademas de su actividad ferroxidasa, la Cp evita la internalizacion y degradacion de la proteina exportadora de hierro (83,84).

Se considera una proteina de fase aguda que tambien cumple una funcion antioxidante por convertir [Fe.sup.++] a [Fe.sup.+++] y de esa manera, disminuir el potencial de formacion de especies reactivas del oxigeno. La deficiencia de la proteina en humanos, se denomina aceruloplasminemia y conduce a una degeneracion tardia de la retina y de los ganglios basales, por la acumulacion patologica de hierro en estos tejidos al igual que en el higado, bazo, pancreas y celulas del cerebro (9,28,85,87).

La hefestina (Hph), por su nombre en ingles hephaestin: es una proteina transmembranal con un solo dominio; homologa de la Cp, la conforman 1158 aa (87-88), conserva los atomos de cobre y los enlaces disulfuro de la Cp. Se expresa principalmente, en las microvellosidades del enterocito y se colocaliza con la Fpn en la membrana basolateral y de manera intracelular, en un sitio supranuclear de la celula absortiva del intestino, pero en cantidades inapreciables en las celulas de la cripta intestinal; estos hechos son consistentes con la funcion del transporte de hierro de la proteina, en el enterocito diferenciado; sin embargo, pequenas cantidades de la proteina tambien se encuentran en el bazo, pulmon, placenta y cerebro (52,64,88-90).

La Hph facilita el egreso del hierro de los enterocitos mediante la oxidacion, preparando el atomo de hierro para que se una con mayor afinidad a la Tf (9,28,89,92). Hasta el momento, no son claros los mecanismos de regulacion de esta proteina. A diferencia de la mutacion en la expresion de Cp, que conduce a sobrecarga de hierro, una mutacion en la expresion de la proteina homologa, la Hph, pro duce anemia, conocida comunmente como anemia ligada al sexo, en ratones, alteracion que se manifiesta como una anemia microcitica e hipocromica (14,70).

Zyklopen: proteina recientemente descrita, tambien conocida como la isoforma b de la hefestina. Tiene actividad ferroxidasa, es dependiente de cobre y homologa a la Cp y la Hph. La conforman 891 aa (93), presenta un sitio de union de alta afinidad para el hierro y al igual que la Hph, tiene un segmento transmembrana cerca de la region C terminal; similar a la CP, la proteina zyklopen tiene 6 dominios organizados en un arreglo triangular. La expresion se ha descrito en placenta, en las celulas del sincitiotrofoblasto, participando en la oxidacion del hierro ferroso a hierro ferrico en el transporte materno fetal del mineral (66,87). Resultados de inmunohistoquimica en tejidos de raton han identificado esta proteina en la retina, los testiculos, el rinon y el cerebro, pero no en el higado ni en el enterocito (94). Hasta el momento, se desconoce el mecanismo de regulacion de la proteina.

FLVCR1: es la proteina relacionada con el receptor del subgrupo C del virus de la leucemia felina (feline leukemia virus subgroup C receptor-related protein), tiene 555 aa (95), 12 dominios transmembrana y extremos N y C terminal intracelulares (20). Esta proteina presenta dos isoformas, la primera es la FLVCR1a, se expresa en membrana y es esencial para prevenir hemorragias y edemas (95); en tanto que la segunda isoforma, FLVCR1b, se expresa en la mitocondria (96), y es la encargada de regular la eritropoyesis controlando el eflujo de hierro en la mitocondria (95). Los tejidos en los que se sintetiza son el intestino, el higado, el rinon, el cerebro y la medula osea (20).

Ambas isoformas de este receptor, son importantes en el control del movimiento extracelular de hemo principalmente como exportadores de superficie celular de este compuesto, por lo cual son esenciales en la eritropoyesis y la homeostasis del hierro sistemico. La FLVCR1a es importante para la formacion esqueletica y la integridad vascular y la FLVCR1b evita la acumulacion de hemo durante la eritropoyesis fetal. El hemo es fundamental para diferentes procesos celulares pero su exceso es toxico para la celula, causa estres oxidativo y dano a membranas, por lo tanto, la expresion y funcionalidad de estas proteinas es esencial para su homeostasis (97).

FLVCR1 es un miembro de la familia SLC49A1 y en cuanto a su regulacion transcripcional, se han identificado motivos de union al gen de un represor regulado por hemo, BACH1, sin embargo debido a importantes diferencias entre el contenido de ARNm y la proteina como tal en tejidos y lineas celulares, se afirma que FLVCR1 tiene regulacion postraduccional (20).

En pacientes con un raro trastorno neurodegenerativo consistente en ataxia de la columna y retinitis pigmentosa, se han observado mutaciones de SLC49A1 (20).

Existe una variante de la proteina FLVCR, denominada FLVCR2, la cual tambien recibe el nombre de CCT o transportador de quelato de calcio, con 526 aa (98), 12 dominios transmembrana y terminaciones N y C terminal intracelulares pero con motivos de union diferentes a los de la FLVCR1; se sintetiza en higado, rinon, cerebro, pulmones, higado fetal, medula osea y placenta. La proteina FLVCR2 es un transportador de calcio, pero se ha postulado como un posible importador extracelular de hierro hemo; al respecto se empiezan a hacer estudios para entender mejor su funcion y regulacion en el metabolismo el hierro. La mutacion en esta proteina se manifiesta como sindrome de Fowler, que consisten en una vasculopatia cerebral proliferativa letal, autosomica recesiva que se traduce en hidranencefalia con hidrocefalia (ausencia de los hemisferios cere brales y aumento de liquido cefalorraquideo en cerebro) (20).

ZIP8/14: son dos proteinas de la familia transportadora de metales SLC39, con caracteristicas estructurales de transportadores de zinc. El ZIP8 es tambien conocido como el LZT-Hs6, tiene 460 aa (99) y se expresa en la membrana celular de los hepatocitos, en celulas del rinon, los pulmones y los testiculos (18); en tanto el ZIP14 tambien se denomina FAD-123, la constituyen 489 aa (100), y se expresa principalmente en enterocito, hepatocitos, celulas del pancreas y corazon (18,101). Ambas proteinas ZIP tienen 8 dominios transmembrana con los extremos N y C terminal extracelulares, en los dominios 4 y 5 presentan una histidina de union a metales; sin embargo el ZIP14 muestra entre los dominios 3 y 4 en citoplasma, un bucle rico en histidina, importante para la degradacion y ubiquitinacion de la proteina (101).

Ademas de su bien conocida funcion como transportadores transmembrana de zinc, recientes estudios han evidenciado que estas proteinas de la familia ZIP, median la captacion de hierro no unido a la transferrina (NTBI), por transporte a traves de la membrana celular. Tanto ZIP8 como ZIP14 muestran maxima eficiencia en esta funcion a un pH por encima de 7, cercano al fisiologico, a diferencia del DMT1 que es mas eficiente a pH de 5.5. Un reciente estudio en neuronas de rata demostro que ZIP8 es el principal transportador de NTBI mientras que el DMT1, es responsable de transportar el hierro unido a la transferrina desde el endosoma al citoplasma (102).

En contraste con otros genes de transporte de hierro como el TfR1 y el DMT1, cuya expresion se regula por cambios en la estabilidad de sus ARNm en respuesta al hierro celular, la expresion de ZIP8/14 no es afectada por el hierro; sin embargo, los niveles de proteinas ZIP correlacio nan positivamente con el estado de hierro de tal forma que cuando existe sobrecarga del mineral aumentan las proteinas ZIP8/14, mientras que la deficiencia de hierro disminuye la cantidad de proteina (102).

Hasta el momento las investigaciones en ratones silenciados en el gen de ZIP8, permiten establecer que la falta de esta proteina causa alteraciones en la hematopoyesis, la organogenesis del bazo, el higado, el rinon y el pulmon y se asocia con mortalidad perinatal; ademas, estos ratones muestran anemia grave y tienen concentraciones significativamente mas bajas de hierro y zinc. Por el contrario, los ratones silenciados para el gen de ZIP14 son viables y tienen reservas de hierro adecuadas, sin embargo, presentan enanismo propio de una alteracion profunda en el crecimiento oseo; en este caso se encontro que la alteracion en el metabolismo del zinc mas que del hierro, fue la causa principal del enanismo lo que indica la importancia de ZIP14 para el transporte de zinc mas que de hierro, en el crecimiento normal (102).

CONCLUSION

El metabolismo del hierro esta finamente regulado por diferentes moleculas y mediante diversos mecanismos, que permiten mantener la homeostasis y el estado redox del mineral en las condiciones adecuadas. Esta regulacion determina la cantidad y la disponibilidad de hierro en los diversos tipos de celulas del organismo, facilitando procesos vitales como la respiracion celular y la produccion de energia. La capacidad del hierro para encontrarse en estado reducido y oxidado, lo convierte en el componente central de proteinas encargadas de procesos tan importantes como la sintesis de ADN, el transporte de oxigeno y la transferencia de electrones, sin embargo, esta misma caracteristica de fluctuar entre dos estados de oxidacion, lo hacen un elemento toxico, puesto que como hierro libre genera radicales oxidantes, capaces de danar componentes bilogicos como lipidos de membrana, proteinas y el ADN. Lo anterior, evidencia la importancia de comprender la correcta sintesis y degradacion de las proteinas que participan en el metabolismo del hierro, asi como el papel que cumplen en la absorcion, transporte, captacion y excrecion de este mineral, lo que permite conservar en condiciones optimas los procesos biologicos que dependen de su metabolismo.

DOI: 10.17533/udea.penh.v18n1a08

Articulo recibido: 23 de noviembre de 2015

Aprobado: 28 de enero de 2016

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen la financiacion del presente trabajo a la Vicerrectoria de Investigacion de la Universidad de Antioquia, mediante la estrategia de sostenibilidad 2009-2011 y a la Escuela de Nutricion y Dietetica de la Universidad de Antioquia, Medellin-Colombia, a Laboratorios Laproff S.A. y a la Fundacion Banco de la Republica.

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Vanessa Corrales-Agudelo [1]; Beatriz Elena Parra-Sosa [2]; Luis Carlos Burgos-Herrera [3]

[1] Vidarium, Centro de Investigacion en Nutricion, Salud y Bienestar, Grupo Empresarial Nutresa, Medellin, Colombia. vcorrales@serviciosnutresa.com

[2] Grupo de Investigacion en Alimentacion y Nutricion Humana, Escuela de Nutricion y Dietetica. Universidad de Antioquia, UdeA, Calle 70 No. 52-21, Medellin, Colombia.

[3] Departamento de Fisiologia y Bioquimica, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, UdeA, Calle 70 No. 52-21, Medellin, Colombia.
Tabla. Caracteristicas de las principales moleculas que
intervienen en el metabolismo del hierro

Proteina                 Sintesis                    Funcion

IRP1              Higado Placenta Rinones    Proteina reguladora de
                                              hierro con actividad
                                                   aconitasa.
IRP2                                         Proteina reguladora de
                                             hierro que se comporta
                                              como sensor del pool
                                                   de hierro.
HCP1                    Enterocito           Ingresar el hierro hemo
                                                  al enterocito
Hemo oxigenasa      Enterocito Cerebro        Hidrolizar el hierro
                   Testiculos Endotelio       hemo a hierro ferroso
                   Macrofagos Microglia         y protoporfirina
                   (macrofago residente
                        en cerebro)
DMT1                 Enterocito Medula        Captar y transportar
                      Placenta Higado              al espacio
                     Pulmones Rinones        intracelular, hierro y
                    Musculo esqueletico           otros metales
                  Cerebro Testiculos Timo          divalentes
Transferrina     Higado Cerebro Testiculos     Ligar y transportar
                                                  hierro en la
                                                   circulacion
Ferritina        Bazo Medula osea Musculo       Almacenar hierro
                    esqueletico Corazon
                  Macrofagos del sistema
                    reticulo endotelial
TfR1               Enterocito Hepatocito      Importar el hierro en
                   Eritrocitos Placenta      las celulas mediante la
                    Medula osea Musculo        captacion de la Tf
                        esqueletico
TfR2              Hepatocito Eritrocitos      Importar el hierro en
                                              las celulas mediante
                                              la captacion de la Tf
HFE                  Enterocito Higado        Importar el hierro en
                    Macrofagos Musculo        las celulas mediante
                   esqueletico Placenta       la captacion de la Tf
Ferroportina       Placenta Higado Bazo       Exportar el hierro a
                      Corazon Rinones            la circulacion
                    Enterocito y en el
                  citosol de las celulas
                        del sistema
                    reticuloendotelial
Hepcidina            Higado Intestino          Regulacion negativa
                      Estomago Colon               del hierro
                     Pulmones Corazon
                         Adipocito
Hemojuvelina          Higado Corazon               Regulacion
                    Musculo esqueletico          transcripcional
                                                 positiva de la
                                                    hepcidina
Ceruloplasmina    Higado Cerebro Pulmones     Transportar cobre en
                        Enterocito              la circulacion y
                                             catalizar la oxidacion
                                                de [Fe.sup.++] a
                                                  [Fe.sup.+++]
Hefestina         Bazo Pulmones Placenta     Catalizar la oxidacion
                          Cerebro               de [Fe.sup.++] a
                                                  [Fe.sup.+++]
Zyklopen                 Placenta            Catalizar la oxidacion
                                                de [Fe.sup.++] a
                                                [Fe.sup.+++] para
                                                incorporarse a la
                                               transferrina fetal
FLVCR1            Intestino Higado Rinon      Exportador de hemo y
                    Cerebro Medula osea        homeostasis de hemo
FLVCR2             Higado Rinon Cerebro       Transportar calcio y
                   Medula osea Pulmones        posiblemente hierro
                         Placenta                     hemo
ZIP8               Higado Rinon Pulmones     Captar hierro no unido
                        Testiculos              Transportar zinc
ZIP14              Enterocito Hepatocito
                     Pancreas Corazon

Proteina               Regulacion               Deficiencia

IRP1                  Concentracion           No se conoce en
                 intracelular de hierro     humanos. En ratones:
                                           regulacion deficiente
                                           de hierro en el rinon
                                            y en la grasa parda
IRP2                                          No se conoce en
                                            humanos. En ratones:
                                           acumulacion de hierro
                                              en enterocitos,
                                                 neuronas y
                                             neurodegeneracion
HCP1                   Transito y               Malabsorcion
                 concentracion de hierro   hereditaria de folato
                    hemo intracelular             y anemia
Hemo oxigenasa        Concentracion        Humanos: polimorfismos
                 intracelular de hierro     de los genes que se
                          hemo                 encargan de su
                                             expresion parecen
                                            estar asociadas con
                                            el temblor esencial
                                            en la enfermedad de
                                             Parkinson Ratones:
                                             isquemia cerebral
DMT1               Sistema IRE/IRP La        Anemia microcitica
                    isoforma DMT1-No          e hipocromica y
                    IRE, la modula la       sobrecarga hepatica
                    concentracion de             de hierro
                   hierro intracelular
Transferrina       Inflamacion Hipoxia        Atransferrinemia
Ferritina            Sistema IRE/IRP       En humanos: sobrecarga
                   Especies reactivas            de hierro,
                      del oxigeno y          neuroferritinemia
                       citoquinas               y cataratas
                                               Ferritina H en
                                              ratones: muerte
                                                embrionaria
                                                 (mutacion
                                                 autosomica
                                                recesiva) o
                                               incremento de
                                               ferritina L en
                                              suero y tejidos
                                                (autosomica
                                                 dominante)
TfR1             Sistema IRE/IRP Hipoxia      No se conoce en
                                                humanos. En
                                              ratones: anemia,
                                               alteracion del
                                              sistema nervioso
                                              central y muerte
                                                embrionaria
TfR2                  Concentracion            Hemocromatosis
                 intracelular de hierro         hereditaria
                                                   tipo 3
HFE                  Aun no descrita         Mutacion en el gen
                                            HFE: hemocromatosis
                                             hereditaria tipo 1
Ferroportina         Sistema IRE/IRP            En humanos:
                     Hepcidina Zinc            sobrecarga de
                                                 hierro en
                                                macrofagos y
                                               Hemocromatosis
                                              hereditaria tipo
                                               4 En ratones:
                                                inhabilidad
                                               para el eflujo
                                               del hierro por
                                              el enterocito y
                                              para reciclar el
                                               hierro por los
                                                macrofagos;
                                                 ademas de
                                              alteraciones en
                                               el cierre del
                                                tubo neural
Hepcidina             Concentracion        Hemocromatosis juvenil
                 intracelular de hierro
                       Inflamacion
                  Eritroferrona Hipoxia
                  Zinc TfR1, TfR2, HFE
                 y la Tf diferrica, HVJ
Hemojuvelina     Matriptasa 2 Neogenina    Hemocromatosis juvenil
Ceruloplasmina      Estado celular de        Aceruloplasminemia
                     hierro y cobre
Hefestina            Aun no descrita        Anemia microcitica e
                                                hipocromica
Zyklopen             Aun no descrita        Aun no descrita, se
                                               considera que
                                               pudiera ser la
                                            misma manifestacion
                                            que en la Hefestina
FLVCR1             Transcripcional por           Trastorno
                     factor represor         neurodegenerativo:
                   modulado por hemo y          ataxia de la
                      posiblemente               columna y
                     postraduccional             retinitis
                                             pigmentosa Anemia
                                             de Diamond-Blckfan
FLVCR2               Aun no descrito         Sindrome de Fowler
ZIP8                En estudio No se            En ratones:
                       regulan por            alteraciones en
                  estabilidad del ARNm       la hematopoyesis,
                  dependiente de hierro       la organogenesis
                   como el TfR1 y DMT1          y mortalidad
                                                 perinatal
ZIP14                                      En ratones: enanismo,
                                              alteracion en el
                                            metabolismo del zinc
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Title Annotation:REVISION
Author:Corrales-Agudelo, Vanessa; Parra-Sosa, Beatriz Elena; Burgos-Herrera, Luis Carlos
Publication:Perspectivas en Nutricion Humana
Date:Jan 1, 2016
Words:12835
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Topics:

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