Printer Friendly

Prostat Kanseri Tedavisinin Gelecegi Apoptotik indukleyicilerde mi?/Does the Future of Prostate Cancer Treatment Lie with Apoptotic Inducers?

Oz

Genel sagkalim suresini uzatabilen gunumuz klinik basarilara ragmen, prostat kanserine (PK) bagli mortalite halen onemli bir sorundur. Yuksek duzeyde genetik ve klinik heterojenlik gosteren metastatik kanser hucrelerinin en onemli ozelliklerinden biri de, apoptozise direncli olmalari ve nihayetinde progresif hastaligin gelismesine neden olmalaridir. Dolayisiyla, PK'nin lokal tedavisinde alinan yol, metastatik hastaligin tedavisinde henuz yakalanamamistir. Metastatik olgularda, birincil onemi olan androjen reseptor (AR) sinyal yolaklarindan dolayi androjen deprivasyon (baskilama) tedavisi standart tedavi olsa dahi, AR'lerinin genetik aberasyonlari sonucu tedavide basari yakalamak oldukca zordur. Ortalama 12-36 ay icinde PK'li hastalarin cogunlugu androjen ablasyonuna direnc gelistirmekte ve kastre duzeydeki testosterona ragmen androjen bagimli/bagimsiz sinyaller, kanser hucrelerinin cogalmasina sebep olmaktadir. Metastatik kastrasyona direncli PK tedavisinde abirateron, enzalutamid gibi yeni nesil ajanlarin etkin yasam avantajlari gostermesi umut verici olmakla birlikte; primer ve sekonder tedavi direncinin en iyi nasil yonetilecegi halen kacinilmaz bir sorundur. PK tedavi direncinin ustesinden gelmek icin, apoptotik etkileri arttirmayi hedefleyen sitokoruyucu saperon aglarindaki pro-survival efektorler ve apoptotik regulatorler her gecen gun onem kazanmaktadir. Apoptotik yolagi indukleyen mekanizmalari konu alan yeni bilimsel arastirmalar, sinerjistik tedavi stratejilerinin gelistirilmesinin onemi uzerinde yogunlasmaktadir. Gelecekte kemoterapotiklerin yerini, apoptozis gibi fizyolojik mekanizmalari calistiran, yan etki profili dusuk molekullerin almasi ongorulmektedir.

Anahtar Kelimeler: Apoptozis, anti-saperon ajanlar, tedavi direnci, prostat kanseri

Abstract

Despite present-day clinical achievements which can extend the overall survival period, prostate cancer (PCa) related mortality remains a major problem. Resistance against apoptosis which consequently leads to disease prognosis is one of the most important characteristics of metastatic cancer cells which display a high level of genetic and clinical heterogeneity. Therefore, achievements in the local treatment of PCa have not been matched in the treatment of the metastatic disease. Although androgen deprivation therapy is the standard treatment due to the androgen receptor (AR) signaling pathway which has primary importance in metastatic cases, successful treatment remains difficult because of the genetic aberrations of ARs. Majority of the PCa patients develop resistance against androgen ablation within an average of 12-36 month-period and despite the castrate levels of testosterone, androgen-dependent and independent signals cause an increase in the cancer cells. While effective survival advantages displayed by the new generation agents like abiraterone and enzalutamide is promising in the treatment of metastatic castration resistant PCa how to best manage the primary and secondary resistance to treatment remains a challenge. The apoptotic effect enhancing pro-survival effectors and apoptotic regulators within the cytoprotective chaperone networks become more and more important every day for overcoming treatment resistance. Recent scientific research on apoptotic pathway inducing mechanisms focuses on the importance of developing synergistic treatment strategies. Molecules with lower side-effect profiles which are capable of inducing physiological mechanisms like apoptosis are expected to replace chemotherapeutic agents in the future.

Keywords: Apoptosis, anti-chaperone agents, treatment resistance, prostate cancer

Giris

Embriyonik gelisim ve homeostazis icin gerekli olan apoptotik sinyal yollarindaki fonksiyon bozuklugu;prostat kanser (PK) progresyonu ve tedavisindeki direnc ile iliskilidir. Bundan dolayi, etkin apoptotik yanit uretimi kastrasyona direncli PK (KDPK) tedavisine yonelik onemli bir terapotik potansiyeldir. Abirateron asetat, enzalutamid, kabazitaksel ve radyum-223 diklorur, hormonal terapotik, kemoterapotik ve radyofarmasotik rolleri bilinen ve gunumuzde tedavide etkin olarak kullanilan ilaclardir. Ancak, bu yeni nesil ajanlar dahi yuksek duzeyde heterojenite gosteren kastrasyona direncli grubun kotu progresyonunun onune gecememekte;birincil ve ikincil terapilere karsi direnc gelismektedir (1). Bu durumun ustesinden gelmek icin, tumor hucrelerinin sagkalimini saglayan sitokoruyucu saperonlar hedef alinarak, apoptotik yaniti arttiran tedavi yaklasimlari gelistirilmekte ve hucre olumu sinyalleri arasindaki dengenin kurulmasiyla homeostatik apoptotik cevrenin yeniden olusturulmasi amaclanmaktadir (2,3,4). Ayrica, isi-sok proteinlerini (HSP) bloklayarak androjen reseptorlerini (AR) destabilize etmek tedaviye yonelik gelistirilen stratejilerden bir digeri olmustur (5). Derlememizde, apoptozis icin gerekli ic ve dis sinyalleri dogrudan hedef alan ve sitokoruyucu saperon proteinlerinin ifadelenmesini engelleyen yeni nesil ajanlarin guncel durumu gozden gecirilecektir.

Ekstrinsik (Dissal) ve Intrinsik (Icsel) Apoptotik Sinyal Yollari

Apoptozis, fonksiyonel olarak bozulmus hucrelerin ortadan kaldirilmasi icin pro-apoptotik ve anti-apoptotik molekullerin zit etkilesimleriyle duzenlenen programlanmis hucre olumudur. Apoptotik hucre olumu, kaspazlar olarak bilinen sistein proteaz enzimlerinin, hedef hucresel substrat proteinleri aspartik asit birimlerinden kesmesine dayanan hucresel bir surectir. Kaspaz aktivasyonu ile sonuclanan apoptotik yolaklarin iki ana sekli olup, bunlar:

1. Ekstrinsik (dissal, olum reseptoru) yolak;kaspaz 8'in aktivasyonunu kontrol eden hucre yuzeyindeki tumor nekroz faktoru (TNF) super ailesine ait FAS, TNF reseptoru 1 ve TNF-iliskili apoptozisi indukleyen ligand (TRAIL) gibi olum reseptorlerinin aktivasyonu ile baslar.

2. Intrinsik (icsel, mitokondriyal) yolak ise; mitokondriden salinan sitokrom C ve kucuk mitokondri turevli aktivator kaspazlari (SMAC)/DIABLO proteinleri ile tetiklenir. Bu proteinler, kaspaz 9 ve efektor kaspazlar olan kaspaz 3 ve 7'nin aktivasyonu ile birlikte calisir. Kaspaz 9'un aktivasyonu sitokrom C'nin Apaf-1 proteinine baglanmasi sonucu olusturulan apoptozom kompleksinin kurulmasi ile surdurulur.

Dis yolak hucre yuzeyinde bulunan olum reseptorleri tarafindan baslatilirken; ic yolak stres, yetersiz sitokin destegi, farkli tipte hucre ici hasarlar gibi olaylar tarafindan uyarilir. Ancak, bu iki yolak, efektor kaspazlarin etki noktasinda birlesir (6,7,8). Bir diger deyisle, apoptozisin icsel ve dissal yollarinda mitokondriyal aktivasyon kesisim basamagidir. Bundan dolayi, sitokrom C'nin dis mitokondri zarindan sitozole salinmasi ile meydana gelen mitokondriyal aktivasyon apoptotik surecte cok onemli bir mekanizmadir.

B-hucre lenfoma-2 (Bcl-2) ailesi uyeleri, hem apoptotik hem de anti-apoptotik proteinleri icerir ve apoptozun temel mitokondriyal yolagini duzenler. Bcl-2 protein ailesi apoptozisi inhibe eden (Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1, Bcl-w, A1/Bfl1 gibi) veya aktive eden (Bax, Bak, Bad, Bim, Bik, Noxa, Puma, Hrk gibi) birbirleri ile yuksek oranda yapisal homoloji gosteren proteinlerden meydana gelmis bir ailedir. Bu protein ailesinin farkli uyeleri arasindaki ana benzerlik, Bcl-2 homoloji (BH) bolgeleri ile karakterizedir. Yapisal olarak ise Bcl-2 uyesi proteinleri, BH-3 bulunup bulunmamasina gore uc alt sinifa ayrilir. Apoptotik Bcl-2 proteinleri, yalnizca BH-3 bolgesini ifade eden "sensitizor (katalizleyici)" ve tum BH-1, BH-2, BH-3 ve BH-4 bolgelerini ifade eden "aktivatorler" olmak uzere ikiye ayrilirken;anti-apoptotik Bcl-2 proteinleri (Bcl-2, Bcl-w ve Mcl-1) ise, BH-1, BH-2 ve BH-3 proteinlerini ifade eder. BH-1, BH-2 ve BH-3 bolgeleri, olum sinyali aktivasyonu veya inhibisyonunda kritik baglanma bolgeleri olusturur. Bu iki zit etkili grubun isleyisi yapilarinda bulunan iki bolgeye (hidrofobik cep ve amfipatik [alfa]-heliks) baglidir. Yapilarindaki BH-1, BH-2 ve BH-3 bolgeleri hidrofobik cep'i olusturur. Amfipatik [alfa]-heliks, BH-3 bolgesinde yer alir. Hidrofobik cep sayesinde bir diger Bcl-2 ailesi uyesinin BH-3 bolgesine baglanirlar. Sensitizor proteinler (Bad, Bim, Bid, Noxa, Puma, Hrk) hasar sensorleri olarak davranirlar ve stres sinyali gelmedikce inaktif formdadir. Aktivasyon ile birlikte bu BH-3 proteinleri, sagkalim proteinlerine (Bcl-2, Bcl-cL, Bcl-w, Mcl-1, A1/Bfl1) baglanir ve bu proteinleri inaktive eder. Eger sensitizor Bcl-2 proteinleri aktive olmazsa, apoptoz baslamaz. Bu sinyal agi, yeni gelismekte olan apoptotik ajanlarin hedefledigi bir tedavi stratejisidir (9,10,11).

Prostat Kanserinde Apoptotik Yolagi Hedef Alan Ajanlar

Androjen bagimsiz PK fenomeninde oldugu gibi, malignite riskinde artisla birlikte hucrelerin apoptosize karsi direnc gelistirmeleri kacinilmaz bir sondur. Kaspaz aktivitesini engelleyen inhibitorler, Bcl-2 kontrol noktalarina mudahale eden molekuller, SMAC taklit eden molekuller, anti-saperon antisens ajanlarinin kullanimi, halihazirda klinik olarak degerlendirilen yaklasimlarin basinda gelmektedir (2). Ayrica, uzun kodlanmayan RNA'lar (lncRNAs); PK'sinde up-regule (asiri ifadelenen) oldugu bilinen PCA3, PCATs, SChLAP1, SPRY4-IT1 ve TRPM2-AS genlerinle iliskili oldugu icin, tani ve tedavide yeni hedefler kapsamina girmistir (12).

1. Icsel Yolak Inhibitorleri

Bu siniftaki inhibitorler icin kullanilan Bcl-2 inhibitor terimi, hucre yasamini tesvik eden protein ailesi uyelerini baglayan ilaclari kapsamaktadir. Klinik gelistirme calismalarinda, Bcl-2 antisens bilesenleri ve kucuk molekul BH-3 mimetikleri olarak iki stratejiden bahsedilmektedir. Antisens terapi, hedef gen urunlerinin (Bcl-2 ve Bcl-xL) ifadelenme duzeyini sinirlarken; BH-3 mimetikleri ise Bcl-2 veya Bcl-xL gibi anti-apoptotik proteinlerin pro-apoptotik Bax, Bak gibi proteinlerle heterodimerizasyonunu inhibe ederek apoptozun ilerlemesini saglar (9). Ustelik, DNA antisens ve/veya RNA interferaz gibi nukleik asit bazli terapotiklerin (nanopartikuller) kullanilmasinda, proteinin inhibisyonu degil (cogu kemoterapotik ilac proteinlere baglanir), proteinin olusmadan onceki transkripsiyon veya translasyon asamasinin inhibisyonu amaclandigi icin yeni molekuler duzenlenis engellenmis de olur.

Oblimersen (G-3139; Genasense; Genta Inc)

Bcl-2 ekspresyonunu hedefleyen klinik denemelere giren ilk ajan olan oblimersen, sentetik olarak modifiye edilmis DNA antisens oligonukleotidi olup; Bcl-2 mRNA'si ile hibrid olusturarak Bcl-2 proteininin translasyonunu engeller. Dosetaksel terapisinden once veya mitoksantron ile kombinasyonlu faz 1 ve 2 calismalari, umit verici sonuclanmistir (13). Ilerleyen faz 2 denemesi, metastatik kastrasyon direncli PK'li 115 hasta ile gerceklestirilmistir. Hastalara, dosetaksel (75 mg/[m.sup.2]) tek olarak veya oblimersen ile kombine (7 mg/kg) olarak 1-7 gun araliginda uygulanmistir. Dogrulanmis prostat spesifik antijen (PSA) yanitlari; dosetaksel grubunda 26 hastada (%46) ve dosetaksel + oblimersen grubunda 20 hastada (%37) gozlemlenmistir. Olculebilen, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST, Kanser Terapi Yanit Degerlendirme) degerlerine gore dosetaksel grubunda kismi cevap, 28 hastanin 5'inde (%18) ve dosetaksel + oblimersen grubunda 21 hastanin 5'inde (%24) elde edilmistir. Sinif 3 ve uzeri olgulardaki yan etkiler tedavi gruplari arasinda dengede iken, dosetaksel + oblimersen grubunda, guvenlik profili (temel olarak yorgunluk, mukoza iltihabi ve hematolojik toksisite) dosetaksel grubuna gore kotuye gitmistir. Dolayisiyla, klinik calisma sonlandirilmistir (14).

Gossypol (AT-101)

Pamuk bitkisinden elde edilen dogal fenol bilesik olan gossypol, oral BH-3 mimetik ve pan-Bcl-2 inhibitoru olarak AT-101 jenerik ismiyle gelistirilmistir. Noxa ve Puma gibi pro-apoptotik proteinlerin potansiyel indukleyicisi oldugu yapilan in vitro calismalarda gosterilmistir. Kemoterapi naiv (n=221) metastatik (mKDPK) hastalara randomize sekilde standart dozlarda dosetaksel + prednizon + AT-101 veya yalnizca dosetaksel + prednizon verilmistir. PSA degerlerinin azalmasi, progresyonsuz sagkalim (PFS) veya ortanca genel sagkalim (OS) degerleri acisindan onemli farkliliklar gorulmemistir (15). Yakin bir zaman once sonuclanan, 55 mKDPK'li hastada yapilan faz 2 calismasinda, primer anti-androjen monoterapisi olarak bikalutamid ve bikalutamid + AT-101 verilen hasta gruplari karsilastirildiginda; AT-101 kombinasyonunun standart tedaviye eklenebilmesi icin klinik faydalarinin daha cok gelistirilmesi gerekliligine kanaat getirilmistir (16).

Anti-apoptotik Bcl-2 Proteinlerinin Diger Kucuk Molekul Inhibitorleri

Diger aday bilesikler [obatoklaz, sabotoklaz (GX-15-070), ABT-737, navitoklaz (ABT-263), apogossypol, TW-37] sagkalim Bcl-2 ailesi uyelerini inhibe etmek icin gelistirilmistir (17,18,19). Bu bilesikler; Bcl-2 ailesi uyelerine baglanma ozgunlugu, derecesi ve sayilarina gore birbirlerinden ayrilirlar. Xenograft fare modelinde, dosetaksel ve ABT-737 kombinasyon terapisinin onemli olcude PC3 tumor buyumesini inhibe ettigi gorulmustur. Ayrica, ABT-263, PC3 hucrelerinde kaspaz-9'u aktive etmesine ragmen, kaspaz-9 inhibisyonu beklenmedik bir sekilde kaspaz-8 bagimli apoptosisi kolaylastirmistir (20). Bu bulgular gostermektedir ki, Bcl-xL inhibisyonu, dosetaksel direncli PK hucrelerini dosetaksele karsi duyarli hale getirmekte ve kaspaz-9 inhibe PK hucrelerinin icindeki Bcl-2 ailesi uyelerinin antagonizminin, kaspaz-8 bagimli hucre olumunu tetikledigi benzersiz bir apoptotik yolagi aciga cikarmaktadir. Bcl-2 hedefli klinik calismalarda en sik karsilasilan sorun trombositopeni olup; bu etki Bcl-2'ye karsi en secici olan navitoklaz ve ABT-737 ajanlari ile gerceklestirilen uygulamalarda gorulmustur (21,22). Pro-apoptotik Bcl-2 proteinleri icin gelistirilmekte olan bir diger yaklasim, proto-onkogen serin/treonin protein (PIM) kinazin bloke edilmesidir. PIM kinazlar, Bad proteinini dogrudan fosforilleyerek ve inhibe ederek apoptozu gerceklestirir. PIM kinaz inhibitoru olan SGI-1176 (Astex Pharmaceuticals), hormona refrakter PK'de calisilmis, ancak, kardiyak toksisitesine neden oldugu icin bu ilacin gelistirilmesi durdurulmustur (23).

2. Dissal Yolak Inhibitorleri

PK'nin tedavisinde androjen deprivasyonu ile TNF, FAS-L, TRAIL gibi bilinen uc olum reseptorunden birinin aktivasyonu ile kaspaz-8 aracili apoptozis aktivasyonu amaclanmaktadir. Bu mekanizmaya yonelik gelistirilmekte olan stratejilerden ilki, olum reseptorlerini aktive edecek monoklonal antikor gelistirilmesi; digeri ise dissal apoptozis inhibitoru hucresel FLICE-inhibitor proteinine karsi RNA antisens oligonukleotidi gelistirilmesidir

(24). Bu siniftaki en ileri duzeydeki ilac leksatumumab (Human Genome Sciences) insan agonistik monoklonal antikoru olup, TRAIL reseptorunu aktive eder. TRAIL-R2, TNF reseptor ailesi uyesidir ve aktivasyonu dissal yolak aracili apoptozisi uyarir. Faz 1 calismalari, leksatumumabin kemoterapotikler ile birlikte kullanilabilirligini gostermistir (25). PK hucre hatlari ve modellerinin de dahil edildigi bir calismada, sorafenib ile birlikte hucre olumunu indukledigi ve tumor gelisimini yavaslattigi gozlenmistir. Erken faz denemeleri devam etmekte olan bu apoptozis uyarici ajanlarin PK'de umut vaat ettigi belirtilmektedir (26).

3. Dual Inhibitorler

Apoptozis protein inhibitorleri (IAP), kaspazlari inaktive ederek sagkalimi destekleyen proteinlerdir. Dolayisiyla, kaspaz aktivitesinin kontrol edilmesinde merkezi konumda bulunur ve asiri ifade edilmesi malign transformasyon ile iliskilidir. X-kromozom baglantili IAP'yi inhibe etmek icin iki hedef yaklasim vardir: XIAP mRNA'sini hedef alan antisens inhibitorleri ve endojen mitokondriyal IAP inhibitorlerini (SMAC) taklit eden kucuk molekul pan-IAP antogonistleridir (2).

AEG35156 (Aegera Therapeutics), XIAP mRNA ifadesini engelleyen bir antisens molekuldur. PK modelinde, umut verici sonuclar elde edilmis olsa bile, ileri asamalarda lenfoma ve miyeloid losemi problemlerine neden olmasi uzerine, bu ajanla ilgili calismalar durdurulmustur (27). Ayni sekilde HGS1029 (Human Genome Science), solid organ tumorlerinde pan-IAP inhibitoru olarak calisilan bir molekuldur. Solid tumorlerde yapilan faz 1 calismasinda, HGS1029 inhibitorunun tek basina uygulanmasi iyi tolere edilmis ve cIAP-1 miktari periferal mononukleer hucrelerde onemli olcude dustugu kaydedilmistir (28). Tedavi icin hedef alinan diger bir IAP ajani survivindir. PK'de survivin proteininin asiri ifadelenmesi anti-androjenlere karsi direnci duzenlemektedir. Hem dis hem de ic yolaktaki aktivatorlere (FAS ligandi, Bax asiri ifadelenmesi, p53, kaspaz-3, kaspaz-7 ve kaspaz-8) bagli olarak gerceklestirilen survivin aktivasyonu apoptozu baskilar. LY2181308 (Eli Lilly), yeni modifiye edilmis bir survivin inhibitorudur. Bu antisens ajan, tumor dokularina yonlendirildiginde survivin ifadesini baskiladigi ve survivin pozitif hucreleri elimine ettigi gosterilmistir (29). KDPK'li 150 hastada yapilan faz 2 calismasinda, dosetaksel + prednizon ve dosetaksel + prednizon + LY2181308 iki grup halinde hastalara uygulandiginda PFS, OS, onceden tanimlanmis PSA turevi son noktalari, kisa agri envanteri (BPI) ve fonksiyonel PK terapi degerlendirilmesi (FACT-P) acilarindan herhangi bir etkinlik farki saptanmamistir (30). Bir diger survivin inhibitoru YM155 ile yapilan, 35 mKDPK hastadan ikisinde basarili PSA yaniti, diger ikisinde %50<PSA dususu gozlenmis ve dosetakselle kombine tedavisinde olumlu sonuclar alinmistir (31). AT-406 (Ascenta Therapeutics) icin, faz 1 asamasinda denemelere devam edilmektedir (32). Bir diger tedavi yaklasimi, dogal IAP inhibitorleri olan molekullerin hedeflenmesidir. SMAC proteinleri, mitokondriyal proteinlerdir ve IAP'lere baglanarak onlari inaktive ederler. Mitokondri gecirgenliginde degisim olmasi sonucu salinirlar (2). SMAC proteinleri taklit eden bir molekul olan GDC-0152 (Genentech), lokal ileri veya metastatik malignensilerde calisilmistir. Calisma 2010 yilinda sonuclandirilmis ancak henuz bu sonuclar paylasilmamistir (2). LCL161 (Novartis), IAP'lere yuksek affinite ile baglanarak cIAP1 ve cIAP2 yikimini gerceklestiren SMAC proteinini taklit eden ajandir. Paklitaksel + LCL161 kombinasyonu faz 1 calismasi tamamlanmistir (33). TL32711 (Tetralogic Pharm) diger bir SMAC proteinini taklit eden ajandir ve faz 1/2 denemeleri devam etmektedir (2).

4. Antisaperon Ajanlar

Hormon terapi, radyoterapi, kemoterapi gibi standart kanser terapilerini iceren hucresel streslere yanit olarak up-regule olan sitoprotektif saperon proteinlerin, tedaviye direncte buyuk rol oynadigi bilinmektedir. Yapilan calismalarda, hucrelerin apoptotik uyaranlara karsi stabilizasyonunda rol oynayan HSP27 ve clusterin saperon proteinlerin asiri ifadelenmesinin PK ile baglantili oldugu rapor edilmistir (34,35,36,37,38,39,40). HSP'ler, pek cok steroid reseptorun katlanmasinda, aktivasyonunda, hucre ici trafiginde ve transkripsiyonel aktivitelerinin duzenlenmesinde rol alirlar. ATP bagimsiz calisan HSP27, bir kez fosforile olup aktive oldugunda saperonlayici oligomerizasyonu ile pek cok hucre yasamsal faaliyetini duzenler. HSP27'nin, PK'nin baslangicindan kastrasyona direncli evresine kadar gecen her bir asamada ifadelenme duzeyi artar. Bu asiri ifadelenmesi, kotu prognoz ve kastrasyona direnc sureci ile paralellik gosterir. Antisaperon ajanlarin apoptoz inhibisyon mekanizmasi; kaspaz aktivasyonunu ve sitokrom C salinimini onlemeyi, nukleer faktor kappa B (NFKB) aktivasyonunu induklemeyi kapsamaktadir (41). OGX-427 (Apatorsen), ikinci nesil 2'metoksietil kimyasal modifikasyonlari iceren bir antisaperon ajandir. Bu kimyasal modifikasyon sayesinde aralikli doz uygulamalarinda degredasyonu engellenir. Dogal fosfodiester bagi yapan oligonukleotidler, hucresel nukleazlar ile hizli bir sekilde yikilir. Fosfodiester bagi olusumuna katilmayan oksijen atomunun, sulfur ile yer degistirmesi oligonukleotidi nukleaz degredasyonundan korur. Ancak, genel olarak fosfodiester bagi ile olusturulan esine gore hedef dizilere daha dusuk affinite ile baglanir. OGX-427'nin, HSP27 ekspresyonunu inhibe ederek PK gelisimini engelledigi yapilan calismalarda gosterilmistir. Kemoterapi naiv mKDPK hastalarinda gerceklestirilen faz 2 calismasinda, OGX-427 + prednizon ve tek basina prednizon kullanimi sonucunda, kombinasyon tedavisinde %40 oraninda 12 haftalik progresyonsuzluk donemi gozlemlenmistir. Hastalarin yarisinda, PSA duzeyinde %50 uzerinde azalma da gorulmustur (42). Ayrica, yan etkiler tolere edilebilir duzeyde saptanmistir. Abirateron asetat ile OGX-427'nin kombine edildigi devam etmekte olan baska bir faz 2 calismasinin yakin bir gelecekte sonuclanacagi ongorulmektedir (43).

Stres induklu bir diger saperon olan clusterin, hucreleri apoptosize icsel, dissal ve bircok buyume faktoru araciligiyla goturur. Bax inhibisyonu, PI3K/Akt aktivasyonu, artmis nukleer translokasyonu gibi anti-apoptotik rolleri bilinen clusterin proteininin asiri ifadelenmesi, hormon ablasyonuna, kemoterapiye ve radyoterapiye direnc gelistirmeye neden olur. Ozellikle, dosetaksel direncinden sorumlu olabilecegi dusunulmektedir. Clusterin hucre yuzey reseptorleri ile etkileserek pro-apoptotik sinyal iletimini engeller. Clusterin ayrica endoplazmik retikulumdan sitozola proteinlerin gecisini saglayarak protein agregasyonunu engeller ve p53 tarafindan aktiflestirilen stres sinyallerini baskilayarak hucre sagkalimini destekler (44). Custirsen (OGX-011), clusterin mRNA'sina komplementer, ikinci jenerasyon 2'metoksietil modifiye fosforotiyoat antisens oligonukleotitdir. Lokalize PK'li olgularda neo-adjuvan hormon terapisi ile kombine edilen custirsen calismasi, azalan prostat clusterin miktari ile artan apoptotik indeks arasindaki iliskiyi gosteren ve faz 2 calismalari icin kullanilabilecek aktif dozun (640 mg) belirlendigi ilk klinik calismadir (45). Kemoterapi naiv 52 KDPK'li hastalarda yapilan faz 2 calismasinda (46), dosetaksel/prednizon ve OGX-011 (640 mg) (A grubu) ve yalnizca dosetaksel/prednizon uygulanan (B grubu) iki grup incelenmistir. A grubunda clusterin miktari %26 duserken, B grubunda %0,9 artmistir. A grubunda PFS ve OS degerleri sirasiyla 7,3 ay ve 23,8 ay bulunurken; B grubunda bu sureler sirasiyla 6,1 ve 16,9 aydir.

OGX-011 ve dosetaksel kombine tedavisinin tolere edilebilir olmasi, artan sagkalim suresiyle gosterilmistir. Custirsenin, kemoterapi ile kombine edilerek denendigi iki faz 3 calismasi da devam etmektedir (47,48).

Sonuc

Son 15 yillik surecte, apoptotik esigi dusurmeyi amaclayan uygun ajanlarin gelistirmesi ve klinige uyarlanmasi icin yogun caba harcanmaktadir. Kompleks apoptotik mekanizmalar ve gelistirilen ilaclarin yan etki profilinin olmasindan dolayi bu ajanlarin hepsinde basariya ulasilamamistir. Ancak, ikinci jenerasyon antisaperon ajanlarindan OGX-427 ve custirsen, her uc apoptotik yolaga (ic, dis ve sag kalim yolaklari) da mudahale edebildigi icin, PK tedavisinde klinik onemlerini surdurmektedir. Kanser hucrelerinin savunmasini zayiflatmak ve tedavi direncinin ustesinden gelmek icin, bu antisaperon ajanlarinin diger tedavi ajanlariyla (abirateron asetat, enzalutamid, radyum-223 diklorur gibi) birlikte kullanimlari, var olan tedavilerin etkinligini ve devamliligini arttirarak, hasta sagkalimi ve tedaviye yanitin artmasina katki saglayabilir.

Sorular

1. Birincil ve ikincil tedavilere karsi gelisen direncte, apoptotik etkinligi arttirmak cikis yolu olabilir mi?

2. Isi sok proteinleri HSP27 ve clusterin, coklu mekanizmalari ile tedavide dirence yol acan terapotik hedefler midir?

3. Bir intraselluler tumor sorunu olan kastrasyona direncte antisens oligonukleotidler ek tedavi secenegi olabilir mi?

Etik

Hakem Degerlendirmesi: Editorler kurulu tarafindan degerlendirilmistir.

Yazarlik Katkilari

Konsept: Ece Konac, Sinan Sozen, Dizayn: Ece Konac, Sinan Sozen, Veri Toplama veya Isleme: Ece Konac, Sinan Sozen, Analiz veya Yorumlama: Ece Konac, Sinan Sozen, Literatur Arama: Ece Konac, Sinan Sozen, Yazan: Ece Konac, Sinan Sozen. Cikar Catismasi: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir cikar catismasi bildirmemistir.

Finansal Destek: Calismamiz icin hicbir kurum ya da kisiden finansal destek alinmamistir.

Kaynaklar

(1.) Agarwal N, Di Lorenzo G, Sonpavde G, Bellmunt J. New agents for prostate cancer. Ann Oncol 2014;25:1700-1709.

(2.) Zielinski RR, Eigl BJ, Chi KN. Targeting the apoptosis pathway in prostate cancer. Cancer J 2013;19:79-89.

(3.) Higano CS. Potential use of custirsen to treat prostate cancer. Onco Targets Ther 2013;6:785-797.

(4.) de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364:1995-2005.

(5.) Konac E, Sozen S. Prostat Kanserinin Tani ve Tedavisinde Molekuler Biyolojinin Kullanim Alanlari. Bull Urooncol 2014;13:228-235.

(6.) Sheridan C, Martin SJ. Commitment in apoptosis: slightly dead but mostly alive. Trends Cell Biol 2008;18:353-357.

(7.) Vucic D, Dixit VM, Wertz IE. Ubiquitylation in apoptosis: a post-translational modification at the edge of life and death. Nat Rev Mol Cell Biol 2011;12:439-452.

(8.) Brunelle JK, Leatai A. Control of mitochondrial apoptosis by the Bcl-2 family. J Cell Sci 2009;122:437-441.

(9.) Karnak D, Xu L. Chemosensitization of prostate cancer by modulating Bcl-2 family proteins. Curr Drug Targets 2010;11:699-707.

(10.) Mohammad RM, Muqbil I, Lowe L, et al. Broad targeting of resistance to apoptosis in cancer. Semin Cancer Biol 2015;35(Suppl)78-103.

(11.) Puhr M, Hoefer J, Neuwirt H, et al. PIAS1 is a crucial factor for prostate cancer cell survival and a valid target in docetaxel resistant cells. Oncotarget 2014;5:12043-12056.

(12.) Mouraviev V, Lee B, Patel V, et al. Clinical prospects of long noncoding RNAs as novel biomarkers and therapeutic targets in prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 2016;19:14-20.

(13.) Mehrotra S, Languino LR, Raskett CM, et al. IAP regulation of metastasis. Cancer Cell 2010;17:53-64.

(14.) Sternberg CN, Dumez H, Van Poppel H, et al. Docetaxel plus oblimersen sodium (Bcl-2 antisense oligonucleotide): an EORTC multicenter, randomized phase II study in patients with castration-resistant prostate cancer. Ann Oncol 2009;20:1264-1269.

(15.) Sonpavde G, Matveev V, Burke JM, et al. Randomized phase II trial of docetaxel plus prednisone in combination with placebo or AT-101, an oral small molecule Bcl-2 family antagonist, as first-line therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer. Ann Oncol 2012;23:1803-1808.

(16.) Stein MN, Hussain M, Stadler WM, et al. A Phase II Study of AT-101 to Overcome Bcl-2-Mediated Resistance to Androgen Deprivation Therapy in Patients With Newly Diagnosed Castration-Sensitive Metastatic Prostate Cancer. Clin Genitourin Cancer 2016;14:22-27.

(17.) Dash R, Azab B, Quinn BA, et al. Apogossypol derivative BI-97C1 (Sabutoclax) targeting Mcl-1 sensitizes prostate cancer cells to mda-7/IL-24-mediated toxicity. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108:8785-8790.

(18.) Jackson RS 2nd, Placzek W, Fernandez A, et al. Sabutoclax, a Mcl-1 antagonist, inhibits tumorigenesis in transgenic mouse and human xenograft models of prostate cancer. Neoplasia 2012;14:656-665.

(19.) Nguyen M, Cencic R, Ertel F, et al. Obatoclax is a direct and potent antagonist of membrane-restricted Mcl-1 and is synthetic lethal with treatment that induces Bim. BMC Cancer 2015;15:568.

(20.) Tamaki H, Harashima N, Hiraki M, et al. Bcl-2 family inhibition sensitizes human prostate cancer cells to docetaxel and promotes unexpected apoptosis under caspase-9 inhibition. Oncotarget 2014;5:11399-11412.

(21.) Roberts AW, Seymour JF, Brown JR, et al. Substantial susceptibility of chronic lymphocytic leukemia to BCL2 inhibition: results of a phase I study of navitoclax in patients with relapsed or refractory disease. J Clin Oncol 2012;30:488-496.

(22.) Debrincat MA, Pleines I, Lebois M, et al. BCL-2 is dispensable for thrombopoiesis and platelet survival. Cell Death Dis 2015;6:1721.

(23.) National Institutes of Health. Safety of SGI-1776, a PIM kinase inhibitor in refractory prostate cancer and relapsed/refractory non Hodgkin's lymphoma.

(24.) Nastiuk KL, Krolewski JJ. FLIP-ping out: death receptor signaling in the prostate. Cancer Biol Ther 2008;7:1171-1179.

(25.) Wakelee HA, Patnaik A, Sikic BI, et al. Phase I and pharmacokinetic study of lexatumumab (HGS-ETR2) given every 2 weeks in patients with advanced solid tumors. Ann Oncol 2010;21:376-381.

(26.) Abdulghani J, Allen JE, Dicker DT, et al. Sorafenib sensitizes solid tumors to Apo2L/TRAIL and Apo2L/TRAIL receptor agonist antibodies by the Jak2-Stat3-Mcl1 axis. PLoS One 2013;8:75414.

(27.) Dean E, Jodrell D, Connolly K, et al. Phase I trial of AEG35156 administered as a 7-day and 3-day continuous intravenous infusion in patients with advanced refractory cancer. J Clin Oncol 2009;27:1660-1666.

(28.) Fulda S. Promises and Challenges of Smac Mimetics as Cancer Therapeutics. Clin Cancer Res 2015;21:5030-5036.

(29.) Zhang M, Latham DE, Delaney MA, Chakravarti A. Survivin mediates resistance to antiandrogen therapy in prostate cancer. Oncogene 2005;24:2474-2482.

(30.) Wiechno P, Somer BG, Mellado B, et al. A randomised phase 2 study combining LY2181308 sodium (survivin antisense oligonucleotide) with first-line docetaxel/prednisone in patients with castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2014;65:516-520.

(31.) Tolcher AW, Quinn DI, Ferrari A, et al. A phase II study of YM155, a novel small-molecule suppressor of survivin, in castration-resistant taxane-pretreated prostate cancer. Ann Oncol 2012;23:968-973.

(32.) National Institutes of Health. Dose escalation study of safety and tolerability of AT-406 in patients with advanced solid tumors and lymphomas.

(33.) National Institutes of Health. A study of LCL161 in combination with weekly paclitaxel in adult patients with advanced solid tumors.

(34.) Katsogiannou M, Andrieu C, Baylot V, et al. The functional landscape of Hsp27 reveals new cellular processes such as DNA repair and alternative splicing and proposes novel anticancer targets. Mol Cell Proteomics 2014;13:3585-3601.

(35.) Stope MB, Weiss M, Preuss M, et al. Immediate and transient phosphorylation of the heat shock protein 27 initiates chemoresistance in prostate cancer cells. Oncol Rep 2014;32:2380-2386.

(36.) Cordonnier T, Bishop JL, Shiota M, et al. Hsp27 regulates EGF/[beta]-catenin mediated epithelial to mesenchymal transition in prostate cancer. Int J Cancer 2015;136:496-507.

(37.) Stope MB, Peters S, Gro[beta]ebrummel H, et al. Androgen receptor (AR) inhibitor ErbB3-binding protein-1 (Ebp1) is not targeted by the newly identified AR controlling signaling axis heat-shock protein HSP27 and microRNA miR-1 in prostate cancer cells. World J Urol 2015;33:323-327.

(38.) Voll EA, Ogden IM, Pavese JM, et al. Heat shock protein 27 regulates human prostate cancer cell motility and metastatic progression. Oncotarget 2014;5:2648-2663.

(39.) Lamoureux F, Thomas C, Yin MJ, et al. Suppression of heat shock protein 27 using OGX-427 induces endoplasmic reticulum stress and potentiates heat shock protein 90 inhibitors to delay castrate-resistant prostate cancer. Eur Urol 2014;66:145-155.

(40.) Yamamoto Y, Lin PJ, Beraldi E, et al. siRNA Lipid Nanoparticle Potently Silences Clusterin and Delays Progression When Combined with Androgen Receptor Cotargeting in Enzalutamide-Resistant Prostate Cancer. Clin Cancer Res 2015;21:4845-4855.

(41.) De Maeseneer DJ, Van Praet C, Lumen N, Rottey S. Battling resistance mechanisms in antihormonal prostate cancer treatment: Novel agents and combinations. Urol Oncol 2015;33:310-321.

(42.) Chi KN, Hotte SJ, Ellard S, et al. A randomized phase II study of OGX-427 plus prednisone (P) versus P alone in patients (pts) with metastatic castration resistant prostate cancer (CRPC). J Clin Oncol 2012;30(Suppl):4514.

(43.) National Institutes of Health. OGX-427 in metastatic castrateresistant prostate cancer with prostate-specific antigen progression while receiving abiraterone.

(44.) Zhong B, Sallman DA, Gilvary DL, et al. Induction of clusterin by AKT--role in cytoprotection against docetaxel in prostate tumor cells. Mol Cancer Ther 2010;9:1831-1841.

(45.) Chi KN, Eisenhauer E, Fazli L, et al. A phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of OGX-011, a 2'-methoxyethyl antisense oligonucleotide to clusterin, in patients with localized prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2005;97:1287-1296.

(46.) Chi KN, Hotte SJ, Yu EY, et al. Randomized phase II study of docetaxel and prednisone with or without OGX-011 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2010;28:4247-4254.

(47.) National Institutes of Health. Comparison of docetaxel/prednisone to docetaxel/prednisone in combination with OGX-011 in men with prostate cancer (SYNERGY).

(48.) National Institutes of Health. Comparison of cabazitaxel/prednisone alone or in combination with custirsen for 2nd line chemotherapy in prostate cancer (AFFINITY).

Dr. Ece Konac (1), Dr. Sinan Sozen (2)

(1) Gazi Universitesi Tip Fakultesi, Tibbi Biyoloji ve Genetik Anabilim Dali, Ankara, Turkiye

(2) Gazi Universitesi Tip Fakultesi, Uroloji Anabilim Dali, Ankara, Turkiye

Yazisma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Ece Konac, Gazi Universitesi Tip Fakultesi, Tibbi Biyoloji ve Genetik Anabilim Dali, Ankara, Turkiye

Tel.: +90 312 202 46 34 E-mail: ecemercanoglu@yahoo.com

Gelis Tarihi/Received: 06.01.2016 Kabul Tarihi/Accepted: 02.02.2016
COPYRIGHT 2017 Galenos Yayinevi Tic. Ltd.
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2017 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Author:Konac, Ece; Sozen, Sinan
Publication:Bulletin of Urooncology
Article Type:Report
Date:Mar 1, 2017
Words:4774
Previous Article:Epigenetik Degisiklikler ve Mesane Kanseri Arasindaki Iliski/The Relationship between Bladder Cancer and Epigenetic Alterations.
Next Article:Insidental Olarak Saptanan Paratestikuler Rabdomiyosarkom: Olgu Sunumu/Incidentally Found Paratesticular Rhabdomyosarcoma: Case Report.
Topics:

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2021 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters |