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Primaquina, gametocitemia de Plasmodium falciparum y bloqueo de transmission: ineficacia del actual regimen de dosificacion / Primaquine, Plasmodium falciparum gameto cytemia and blocking transmission: inefficiency of the current dosing scheme.

Introduccion

Casi cualquiera de los esquizonticidas actualmente disponibles para tratar la malaria por Plasmodium falciparum disminuye la gametocitemia, pero no logra eliminarla completamente en los tres dias usuales de tratamiento esquizonticida, lo que plantea la necesidad de adicionar primaquina (PQ), un medicamento con eficacia comprobada contra ella. La PQ usualmente se administra al terminar el tratamiento esquizonticida (dia 4), pero se ignora como varia su eficacia antigametocitos segun la dosificacion (momento de administracion y dosis). Suministrarla conjuntamente con esquizonticidas potencia el efecto antimalarico sobre formas asexuales; su empleo conjunto no aumenta la toxicidad, por lo que no se justificaria esperar tres dias para administrar PQ y aplazar su efecto antigametocitos.

El poder de las artemisininas contra gametocitos inmaduros (estadios I a IV) de P. falciparum es indudable y es indudable el poder de la PQ contra gametocitos maduros (estadio V). Tambien esta fuera de duda que ni siquiera usando artemisininas y agregandoles PQ en su regimen estandar (0,75 mg/kg, dosis unica; el dia 4) se logran eliminar totalmente los gametocitos hacia los dias 6-7 de iniciado el tratamiento, bien sea evaluado con microscopia de luz (gota gruesa-extendido delgado) o, mucho menos, con tecnicas moleculares como RT-PCR (reaccion en cadena de la polimerasa en tiempo real) o QT-NASBA (amplificacion cuantitativa de la secuenciacion de acidos nucleicos en tiempo real). En consecuencia, es evidente la necesidad de investigar este antiguo problema, poco estudiado y con vigencia creciente.

Esta revision analiza la eficacia parcial del actual regimen de dosificacion (tiempo, dosis) de la PQ (0,75 mg/kg, dosis unica), aplicada el dia 4 para eliminar los gametocitos de P. falciparum en un plazo de 3-4 dias, y simultaneamente pre-senta alternativas de investigation para resolver el problema.

Materiales y metodos

Se aplicaron los procedimientos y condiciones usuales de las revisiones sistematicas para buscar y analizar los articulos. Estas combinaciones de palabras clave orientaron la busqueda enPubmed (Medline): primaquine, gametocyte, falciparum; primaquine, transmission blocking, falciparum; primaquine, gametocytes, transmission blocking. En Lilacs, se busco primaquina, falciparum. La busqueda se hizo hasta el 30 julio de 2011, en todos los idiomas y disenos de estudios. Se revisaron todos los resumenes hallados y, a partir de estos, se seleccionaron todos los articulos que daban cuenta del dia de aplicacion de la PQ. La busqueda, revision y lectura de articulos fue realizada por uno de nosotros (JCF); el analisis del articulo fue practicado por ambos autores.

Los dos unicos criterios exigidos para incluir los articulos en el analisis fueron: a) informar en forma inequivoca del dia de suministro de la PQ; b) la PQ debio suministrarse en alguno de los dias 1, 2 o 3.

Con la combination "primaquine, falciparum" se captaron 402 referencias enPubmed. Este resultado contuvo todas las referencias de las busquedas mas especificas: primaquine, gametocyte, falciparum 30 referencias; primaquine, transmission blocking, falciparum 9 referencias; primaquine, gametocyte, transmission blocking 3 referencias. En Lilacs, con primaquina, falciparum se lograron 24 referencias, mientras que no se recupero ninguna con primaquina, falciparum, gametocito ni con primaquina, gametocito. Solo una de las referencias halladas en Lilacs estaba en Pubmed. Todos los escritos hallados y que cumplieron los dos criterios de inclusion fueron incorporados en el articulo.

Gametocitos de Plasmodium falciparum y el bloqueo de su transmision

La transmision de los plasmodios depende de la disponibilidad de gametocitos maduros circulantes; en el caso de P. falciparum, estas celulas se forman tras varios ciclos de proliferacion asexual eritrocitica; la gametocitogenesis tarda, enpromedio, 8-10 dias, tiempo en el cual se forman cinco estadios de gametocitos morfologicamente diferentes (I-V), pero unicamente el estadio V puede infectar al vector anofelino. (1-4) Los gametocitos han sido poco estudiados. (5-6) Todavia no tenemos respuesta a la pregunta fundamental sobre el desarrollo sexual del plasmodio: "?Que desencadena la gametocitogenesis?". (7)

Con modelos matematicos se simularon los datos de vigilancia de 1999-2006 de siete aldeas fronterizas entre Tailandia y Myanmar. En estas poblaciones, la intensidad de la transmision es muy baja, por lo que la presencia de P. falciparum esta fuertemente ligada a la malaria importada y a la fraction de los casos no tratados. Un sencillo modelo fue desarrollado para examinar la farmacocinetica-farmacodinamia de la PQ, los portadores de gametocitos, y la infectividad. Suponiendo una vida media de 3,6 dias para los gametocitos, la duracion estimada de la infecciosidad se reduciria 10 dias por cada reduction de 10 veces en la densidad de los gametocitos iniciales. La infecciosidad de los gametocitos maduros duraria dos a cuatro semanas y mantendria la transmision, dependiendo de la densidad parasitaria inicial, pero los gametocitos maduros residuales pueden ser eliminados por la PQ. Debido a la corta vida media de la PQ ([approximately equal to] 8 horas), es obvio que con la administration dentro de tres dias iniciales del ataque agudo, la PQ no estaria presente cuando los gametocitos maduros surgieran ocho dias despues de la aparicion de los parasitos asexuales sanguineos. Un modelo del momento optimo de suministro de PQ sugiere que darla ocho dias despues de iniciado un episodio clinico podria reducir aun mas la duracion de la infecciosidad en dos a cuatro semanas por debajo, enpocos dias. (8)

La principal herramienta actual para el control malarico es dar tratamiento adecuado y oportuno, (9) con objetivos especificos segun la especie de Plasmodium. En la malaria por P. falciparum el tratamiento debe:

1) Eliminar los estadios asexuados eritrociticos, responsables de signos y sintomas de enfermedad; (10) los antimalaricos que ejecutan tal action son los esquizonticidas sanguineos. (11)

2) Bloquear la transmision del plasmodio al vector, actuando directamente sobre los gametocitos (efecto gametocitocida) o sobre los estadios de desarrollo en el vector (efecto esporonticida). (9), (12)

La importancia de los medicamentos para controlar los gametocitos se incrementa al considerar que los mecanismos inmunes humanos tras su exposicion malarica, en especial los anticuerpos, comunmente no circulan en esos sujetos (al menos en los ninos africanos) y que se requiere el estado de reciente portador de gametocitos para iniciar o reforzar tales respuestas. (13) Los anticuerpos anti-Pfs230 y Pf48/45 (antigenos especificos de gametocitos) se desarrollan rapido despues de tener gametocitos y se relacionan ruertemente con reduccion de la transmision. (5) Al parecer, aunque los gametocitos son detectados mas frecuentemente en ninos que en adultos, la proportion de formas asexuales que habran de transformarse en gametocitos puede aumentar con la edad de las personas. (14)

Los esquizonticidas y su efecto antiga-metocitos de P. falciparum

La mayoria de esquizonticidas sanguineos, como quinolinas [cloroquina (CQ), amodiaquina (AQ), quinina (QN), mefloquina (MQ)], antifolatos (sulfadoxina-pirimetamina (SP), proguanil), y derivados de artemisinina, son activos sobre gametocitos inmaduros, pero solo las 8-aminoquinolinas, como pamaquina, primaquina (PQ) y sus analogos derivados tafenoquina y bulaquina, tienen efecto directo sobre los gametocitos maduros. (9), (12), (15), (16)

Las artemisininas (artemisinina y sus derivados como "dosificacion estandar" se refiere a recibir PQ en dosis de artesunato (AS) y artemeter (AM)) reducen rapidamente la carga de gametocitos inmaduros secuestrados en el lecho vascular pero carecen de efecto sobre gametocitos maduros circulantes, de tal manera que previenen que lleguen a circulacion nuevos gametocitos maduros infectivos, pero no eliminan aquellos presentes en circulacion cuando el paciente recibe el tratamiento. (9), (12), (17-23) Por esto, se debe adi-cionar PQ para bloquear la transmision (eliminar o hacer no infectantes para el vector los gametocitos). Los estudios de actividad gametocitocida in vitro son pocos. Uninforme de 2009 anuncio el efecto de ocho antimalaricos (cloroquina, quinina, atovacuona, artemisinina, mefloquina, primaquina, piperaquina, pironaridina) sobre la production in vitro (cultivo) de gametocitos. La exposicion antimalarica aumento los gametocitos. Aunque se redujo la viabilidad de gametocitos maduros y la reduccion fue dependiente de la dosis, ninguna droga, incluida PQ, redujo el numero de gametocitos en grado estadisticamente significativo. Segun los autores, los gametocitos de estadio final V son refractarios a todas esas drogas examinadas. (24) A proposito de la viabilidad gametocitaria, se ha informado de una nueva y prometedora tecnica para evaluarla, asunto que ha sido dificil; se trata del uso de "alamarBlue", un indicador fluorescente de oxidorreduccion. (25)

La primaquina y su efecto antimage-tocitos de P. falciparum

Action gametocitocida de la primaquina en dosificacion estandar. La PQ tiene actividad contra hipnozoitos de P. vivax y P. ovale y contra gametocitos maduros de P. falciparum. (26), (27) En voluntarios, la PQ acelera la desaparicion de gametocitos y reduce fuertemente su capacidad de infectar al vector. (9), (28) La expresion "dosificacion estandar" se refiere a recibir PQ en dosis de 0,75 mg/kg, una sola vez (dosis unica), el dia 4 (a las 72 horas de haber iniciado el tratamiento esquizonticida y, generalmente, 24 horas despues de haber terminado este).

Algunos datos sobre esa dosificacion se reunen en la tabla 1 (16), (29-34). Se impone concluir que la action gametocitocida de la PQ es indudable pero su efecto y el del esquizonticida no logran eliminar totalmente los gametocitos en un plazo de 7-8 dias contados desde el comienzo del tratamiento.
Tabla 1. Efecto de la primaquina (PQ) en dosis unica 0,75 mg/kg, dada
el dia 4, sobre la gametocitemia de P. falciparum: comparacion con
otros esquemas de PQ

Sitio      Esquizonticida(s)     PQ= 0 vs PQ= 45 (b): efecto en
           (a)                   gametocitos

Mumbai,    CQ o CQ-SP            Gametocitos(+) dia 29: 27% vs
India                            4%. Reduccion: 85% (30)

Mumbai,    QN-Doxiciclina        Dia 8: reduccion de prevalencia
India                            35% y de densidad 60% (29)

India      Varios                PQ= 45 vs 60. Dia 8: reduccion
                                 prevalencia 55% vs 90% (16)

Myanmar    AS-AQ, AS-MQ, AM-LF,  Gametocitos dia 8: 27% vs 4%
                                 Gametocitos dia 42: 65,5 * vs
                                 5,5 [right arrow]12 veces (*
                                 personas-semana con gametocitos
                                 por 1.000 personas-semana de
                                 seguimiento) (33)

Tailandia  MQ-SP, MQ-SP-PQ       Tiempo de elimination de
                                 gametocitos: 21,9[+ or -]4,4
                                 dias vs 7[+ or
                                 -]2,7dias(p<0,01) (32)

Sumatra,   SP, SP-PQ             Dia 8: redujo prevalencia 61% y
Indonesia                        redujo y densidad (31)

Colombia   AS-MQ, AS-MQ-PQ       Dia 8: redujo prevalencia 50% y
                                 densidad 94% (34)

(a) CQ cloroquina, SP sulfadoxina-pirimetamina, QN quinina, AS-AQ
artesunato-amodiaquina, AS-MQ artesunato-mefloquina, AM-LF artemeter-
lumefantrina, MQ-SP mefloquina-sulfadoxina-pirimetamina.

(b) 0,75 mg/kg en dosis unica equivale a 45 mg para adulto.


Accion gametocitocida submicroscopica. Cuando el examen para detectar los gametocitos no es la gota gruesa sino pruebas moleculares como QT-NASBA o la RT-PCR, el problema de la presencia de gametocitos postratamiento exitoso de la enfermedad (con esquizonticidas), aparece mas complejo, porque el tiempo de circulacion/portador de gametocitos (TPG) promedio pasa de 4,6-6,5 dias a 55 dias (intervalo de confianza de 95% (IC95% 28,7-107,7) si el tratamiento no incluye derivados de artemisinina y a 13,4 dias (IC95% 10,2-17,5) si los incluye. Adicionar PQ a las artemisininas produce reduccion adicional de cuatro veces el TPG.(5-35) La adicion de PQ a los esquizonticidas incluso dismmuye la gametocitemia submicroscopica (20), (33), (35), (36) y ese efecto se mantiene aun con cepas de P. falciparum multrrresistentes a esquizonticidas. En todo caso, la gametocitemia detectada con microscopia es solo una parte de la detectada con procedimientos moleculares.

Un informe de Sudan (Africa) sobre el efecto de AS-SP con y sin PQ en la parasitemia asexual y sexual submicroscopicas (detectadas, entonces, con PCR y RT-PCR, respectivamente) crea cierta confusion, porque ellos hallaron que la adicion de PQ el dia 4 (0,75 mg/kg, dosis unica) potencia la elimination de formas asexuales en esas personas, pero no ayuda a eliminar gametocitos: el dia 3, nadie tenia gametocitos en el grupo con AS-SP o con AS-SP-PQ; el dia 7 los presentaron 6,5% de AS-SP y 8,3% del AS-SP-PQ; el dia 14 se hallaron en 4,4% del grupo sin PQ y en 6,4% del grupo con PQ. (26)

La cantidad de gametocitos postratamiento y la transmision plasmodial. En teoria, un par de celulas, una macho y otra hembra, son suficientes, pero se ignora como opera ese minimo en condiciones naturales. En 3.174 pacientes con malaria por P. falciparum no complicada, reunidos en seis estudios de medicamentos antimalaricos efectuados en Gambia y Kenia, las artemisininas redujeron significativamente la capacidad de infectar de cada paciente, en comparacion con tratamientos sin artemisininas. El tratamiento rapido de los casos antes de que la gametocitemia este bien desarrollada puede aumentar el impacto de las artemisininas en la transmision. La gametocitemia submicroscopica redujo las estimaciones del impacto de las artemisininas en un entorno de alta transmision, como Kenia, pero no en otro de menor transmision, como Gambia. (37) En 873 nmos smtomaticos de Kenia, la gametocitemia submicroscopica de P. falciparum postratamiento con SP o con SP-artesunato fue 2,8 veces mas alta con QT-NASBA que con microscopia. (38) En una zona de transmision estacional en Burkina Faso (Africa), el estado de portador de gametocitos submicroscopicos es comun y contribuye sustancialmente al reservorio de infecciosas humanas, razon por la cual debe ser considerado al realizar intervenciones que tienen como objetivo reducir la transmision malarica. (39)

La capacidad infectiva gametocitaria postratamiento esquizonticida. Los gametocitos de P. falciparum que persisten postratamiento con artemisinina o mefloquina conservan la infectividad, aunque reducida: la artemisinina la reduce pero no la elimina totalmente ni siquiera el dia 21; la mefloquina la elimino a partir del dia 14; la combination mefloquina-PQ la elimino desde el dia 4. (40) En Tailandia, una dosis unica de PQ de 45 mg en adultos (0,75 mg/kg) ha sido eficaz parareducir fuertemente a los 3,5 dias la cantidad de gametocitos y para eliminar la infectividad de ellos en personas con P. falciparum posiblemente resistente a cloroquina. (41)

El problema del momento de dar la primaquina

Dosificacion rutinaria de la PQ. La dosificacion de un medicamento tiene, al menos, dos componentes esenciales: la cantidad de droga segun el peso corporal y el tiempo de darlo. Si un esquema de "tratamiento adecuado" para la malaria por P. falciparum es aquel que elimina la parasitemia asexual y, asi, los sintomas-signos (eficacia terapeutica) y, ademas, elimina los gametocitos inmaduros y maduros yentonces, afecta el desarrollo esporogonico en el vector (bloqueo de transmision), (42) puede plantearse que un esquema de "tratamiento ideal" es aquel tratamiento adecuado que elimina la enfermedad y los gametocitos en los tres dias iniciales del tratamiento, porque asi se controla la posibilidad de que el paciente no tome la PQ el dia 4, al seguir el calendario estandar (esquizonticida los tres primeros dias y PQ el dia 4. Segun esto, ahora no se tiene un tratamiento ideal. Es necesario investigar hasta donde esto depende de la actual dosificacion (tiempo. dosis) de la PQ. Podria plantearse que si se suministra desde el dia 1, con el esquizonticida, el efecto se apreciaria mas pronto que si se daposteriormente.

Se esperaria que el uso de artemisininas (efecto sobre gametocitos inmaduros) asociadas a PQ (efecto sobre gametocitos maduros) debiera eliminar por completo los gametocitos de P. falciparum en un plazo muy corto, como 3 dias, pero eso no sucede cuando la PQ se usa con la dosificacion estandar (0,75 mg/kg, dosis unica, el dia 4 (34) ni cuando se da el dia 2 en lamisma dosis (0,75 mg/kg, dosis unica). (43) Sumimstrar la PQ conjuntamente con esquizonticidas potencia el efecto antimalarico sobre formas asexuales (44-50) y el uso conjunto no aumenta los efectos toxicos. (51-52) Por tanto, no se justificaria esperar tres dias para administrar la PQ y aplazar su efecto gametocitocida. Las guias antimalaricas 2006 y 2010 de OMS abordan insuficientemente el uso de PQ como gametocitocida, recomiendan una dosis unica de 0,75 mg/kg, (9), (53) pero no dicen nada sobre cual dia administrarla.

PQ en dosis unica estandar (0,75 mg/kg) dada el dia 1 o el dia 3. Hallamos un informe, en Java Central, Indonesia, donde usaron CQ, CQ-SP, CQ-SP mas PQ el dia 1 y CQ-SP mas PQ el dia 3; la PQ se uso siempre en dosis unica de 0,75 mg/kg). (48) El dia 4, la prevalencia de gametocitos fue 4% con CQ, 23% con CQ-SP, 11% con CQ-SP-PQ el dia 1, y 14% con CQ-SP-PQ el dia 3. La diferencia en la prevalencia gametocitaria entre grupos con PQ (dia 1 vs dia 3), medida el dia 4, no fue significativa, pero si lo fue el dia 7 (dia 1: 7%, dia 3:0%).

PQ en dosis estandar el dia 2. En pacientes colombianos tratados con AQ-SP, sin PQ, los gametocitos aumentaron progresivamente hasta el dia 8, mientras que en aquellos con AQ-SP mas PQ dada el dia 2, la densidad de gametocitos disminuyo en los dias 4 y 8. En los grupos tratados con AS-MQ y AS-MQ-PQ, tanto la densidad como la prevalencia gametocitaria mostraron descenso progresivo desde el dia 1 hasta el dia 8, pero nunca llego a cero, y no hubo diferencia estadisticamente significativa (p<0,05) ni en la prevalencia ni en la densidad gametocitaria en ninguno de los dias 1,4 y 8. (43)

PQ en dosis estandar el dia 2 versus el dia 4. Dos estudios en Colombia nan usado AS-MQ como esquizonticida y nan comparado el efecto de la PQ sobre la gametocitemia; ambos trataron los pacientes con malaria no complicada con AS-MQ o con AS-MQ-PQ; ambos usaron la dosis linica estandar de PQ (0,75 mg/kg) y ambos midieron la prevalencia de gametocitos el dia 4: a) uno dio PQ el dia 2 y hallo que el dia 4 los gametocitos estaban presentes en 30% de los pacientes con AS-MQ y en 16% de aquellos con AS-MQ-PQ, sin diferencia estadisticamente significativa43; b) el otro dio PQ el dia 4 y encontro que estaban presentes en 8% de los pacientes de cada grupo (AS-MQ y AS-MQ-PQ), sinninguna diferencia entre grupos. (34)

PQ en dosis multiples. La rutina ha sido dar dosis unica para controlar los gametocitos de P. falciparum, pero hallamos dos informes sobre dosis multiples.

Dosis diarias 'bajas' por 7 dias, con dosis total mayor que la estdndar (mas de 45 mg). En Tailandia, se compararon 6 grupos: quinina (QN), QN-tetraciclina (QN-T), QN-PQ 0,25 mg/kg, QN-PQ 0,50 mg/kg, artesunato (AS) y AS-PQ 0,50 mg/kg, pero la PQ se dio por 7 dias (desde dia 1 hasta dia 7), pues las monoterapias esquizonticidas con QN y con AS seusanpor 7 dias. Para un peso corporal de 60 kg, las dosis diarias de PQ fueron 15 y 30 mg, en ese orden, y las dosis totales fueron 105 y 210 mg. El tiempo de portador de gametocitos (TPG) (duracion de gametocitemia), medido en horas-persona (medianas), mostro esto: adicionar PQ a QN, QN-T o AS produjo reduccion estadisticamente significativa del TPG (OR 0,42; IC85% OR 0,20 a 0,83; p= 0,009). Alusar QN, el tiempo de eliminacion de gametocitos (TEG) fue estadisticamente diferente entre regimenes de PQ: bajo 48 horas; alto 87 horas. El TEG entre AS (138 h) y QN (216 h) fue estadisticamente diferente. El TEG entre AS y AS-PQ 0,50 mg (73 h) tambien fue estadisticamente diferente. (49)

Dosis estdndar los dias I y 15. En Tailandia, una sola dosis de PQ (0,5-0,75 mg/kg) al final del tratamiento con artemisininas, como esquizonticidas, puede matar solo gametocitos maduros (si existen), pero no pueden matar gametocitos jovenes (si existen). Las restantes formas asexuales y los gametocitos jovenes secuestrados que quedan despues de la fmalizacion del esquizonticidapueden convertirse en gametocitos maduros al cabo de 7-15 dias.

Algunos pacientes tienen la primera aparicion de gametocitemia luego de 4-8/dias despues de terminar el esquizonticida. Por tanto, dosis adicionales de PQ (0,5 a 0,75 mg/kg) administrada 15 a 18 dias despues o simultaneamente con tratamiento de artemisininas por 3 dias o dadas 15 a 22 dias despues o simultaneamente con tratamiento de artemisininas enmonoterapiapor 7 dias (que no debe usarse, segun las pautas actuates), respectivamente, pueden ser beneficiosas para eliminar los restantes gametocitos maduros y contribuir asi a la interruption de la transmision de P. falciparum, lo que seria mas efectivo que dar una dosis unica de PQ justo despues de terminar el tratamiento con artemisininas. (22), (23)

Ya anotamos que aunque este planteamiento puede ser teoricamente valido, tiene el grave inconveniente de que se trata de dar medicamentos a pacientes que, en ese dia de las dosis repetidas, ya estan asintomaticos y, casi seguramente, curados de la malaria; es decir, han eliminado los sintomas y signos y las formas asexuales que causan aquellos, razon por la cual es muy probable que no tomen esas dosis adicionales de PQ.

Datos de Colombia, India y Tailandia so-bre el efecto de la PQ en la gametocitemia de P. falciparum, segiin el momento de suministro y la dosis linica usada

Los datos de India senalan que el uso de PQ el dia 4 es diferente segiin la dosis unica usada: 0,75 mg/kg versus 1 mg/kg, con reducciones de prevalencia de 55% y 90%. respectivamente, medida el dia 8, es decir que ese dia 8 un total de 45% y 10% de los pacientes tenian gametocitos. (16) Al reunir los datos colombianos con los de India y Tailandia, (16), (29), (34), (43), (48) se tiene, en resumen, un efecto de la PQ sobre la prevalencia de gametocitos (porcentaje), segiin dosis linica usada y momento de suministro de ella (dia). Debe anotarse que los esquizonticidas empleados en Colombia y en India fueron diferentes: CQ, CQ-SP, quinina-doxiciclina en India, CQ-SP en Tailandia y AS-MQ en Colombia. En esos datos colombianos, los valores extremos de prevalencia de gametocitos el dia 4 fueron 30% (no recibio PQ) y 8% (recibio PQ en dosis unica de 0,75 mg/kg). El cambio de prevalencia de gametocitos entre los dias 4 y 8 fue poco en los dos estudios colombianos, tanto si se uso o no se uso PQ.

Evaluacion del eiecto del tratamiento antimalarico sobre la gametocitemia de P. falciparum en America y Colombia

En America son pocos los estudios que han evaluado el efecto del tratamiento antimalarico sobre la gametocitemia. En Colombia, en 2002 y 2004, se publicaron sendos trabajos que compararon la prevalencia de la gametocitemia en pacientes tratados con CQ, SP o la combinacion de ambos medicamentos, pero siempre sin usar PQ, y no hallaron diferencias entre esos esquizonticidas y su efecto sobre la gametocitemia. (54) (55) En 2008, se compare la gametocitemia postratamiento con los esquemas AQ-SP, AQ-AS y AS-SP (sin usar PQ) (18) y se encontro que aunque los esquemas con AS mantenian mas baja la gametocitemia, aun el dia 8 despues de iniciado el tratamiento se encontraban gametocitos en los tres tratamientos, lo que sugiere la necesidad de adicionar PQ para prevenir la transmision, inclusive cuando se usan derivados de artemisinina.

En Colombia, en pacientes tratados solo con esquizonticida (cloroquina, amodiaquina, mefloquina, sulfadoxina-pirimetamina, cloroquina-sulfadoxina-pirimetamina, amodiaquine-sulfadoxina-pirimetamina, mefloquina-sulfadoxina-pirimetamina, o artesunato-sulfadoxina-pirimetamina), los gametocitos estaban en 17% de 487 pacientes antes del tratamiento (dia 1); postratamiento la gametocitemia fue 23% el dia 2, 33% dia 3, 43% dia 4, 65% dia 7, 64% dia 14, 51% dia 21, y 15% dia 28. Antes del tratamiento, hubo 78[+ or -]421 (promedio[+ or -]desviacion estandar; minimo 0 y maximo 7.600). No hubo ninguna diferencia significativa en el comportamiento de la gametocitemia (prevalenciao densidad) entre esquizonticidas. (56)

Un informe colombiano de 2009 evaluo los esquemas AS-MQ y AS-MQ-PQ y uso gota gruesa para evaluar la parasitemia; la PQ fue administrada el dia 4 de iniciado el tratamiento, es decir al dia siguiente de terminadas las tres dosis de los esquizonticidas; ellos encontraron que los pacientes que no recibieron PQ eliminaron completamente los gametocitos el dia 21 despues de iniciado el tratamiento, mientras que aquellos con PQ fueron negativos para gametocitos el dia 14, una semana antes que el otro grupo; la presencia de gametocitos el dia 4 se hallo en 22% de los pacientes sin PQ y en 8% de aquellos con PQ, pero sin diferencia significativa. (34)

Otro estudio en Colombia evaluo la utilidad de dar la dosis estandar de PQ (0,75 mg/kg dosis unica) el dia 2 de tratamiento y no hallo ninguna diferencia significativa comparando AS-MQ con AS-MQ-PQ: 30% de los pacientes con AS-MQ tenian gametocitos el dia 4, frente a 16% de aquellos con AS-MQ-PQ, sin diferencia significativa. De igual manera, el dia 4 la cantidad de gametocitos fue de 31,3[+ or -]85,2 en el grupo con AS-MQ y de 16,8[+ or -] 44,9 en el grupo AS-MQ-PQ, sin diferencia significativa. (43)

Conclusiones

Las artemisininas causan la disminucion mas rapida de gametocitos inmaduros, pero no logran eliminarlos completamente hacia el dia 6-7 de iniciado el tratamiento, por lo cual siempre debe agregarse PQ a los esquizonticidas. La PQ administrada el dia 4, en dosis unica de 0,75 mg/kg. tiene potente accion sobre gametocitos maduros pero su eficacia medida el dia 6-7 de comenzado el tratamiento tampoco es completa. No se conoce como varia la eficacia antigametocitos de la PQ dada en los dias 1 a 3, ni en dosis diferentes a la estandar, ni en multiples dosis. Se requiere investigar problemas como cual es el momento mas adecuado para dar la PQ; cual es la dosis mas apropiada para suministrar como dosis unica; cual es la dosis mas apropiada para suministrar en dos o tres fracciones, asociada cada una a esquizonticida.

Conflictos de Interes

Ninguno para manifestar.

Financiacion

Colciencias (Codigo 111540820495, Contrato: 238-2007; Codigo 111549326134, Contrato 611-2009); Universidad de Antioquia.

Referencias

(1.) Alano P. Plasmodium falciparum gametocytes: still many secrets of a hidden life. Mol Microbiol 2007; 66:291-302.

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Jaime Carmona-Fonseca, MD MSc *

Eliana Maria Arango Florez, Microbiol MSc **

* Profesortitular, Facultad de Medicina, Universidad deAntioquia.

** Profesora de catedra, Universidad deAntioquia; Estudiante, Programa de doctorado en Ciencias Basicas Biomedicas, Universidad deAntioquia.

Correspondencia: Dr. Carmona, Grupo Salud y Comunidad Cesar Uribe Piedrahita, Universidad de Antioquia; Carrera 51D # 62-29, oficina 336, Medellin, Colombia. E-mail: jaimecarmonaf@hotmail.com

Articulo recibido: 20 de diciembre de 2011; aceptado: marzo 14 de 2012.
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Author:Carmona-Fonseca, Jaime; Florez, Eliana Maria Arango
Publication:MedUNAB
Article Type:Perspectiva general de la enferm
Date:Apr 1, 2012
Words:5946
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