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Prevalencia de variantes en el gen de la apolipoproteina E (APOE) en adultos de la poblacion general del area urbana de Medellin (Antioquia).

Prevalence of Variants in the Apolipoprotein E (APOE) Gene in a General Population of Adults from an Urban Area of Medellin (Antioquia)

Introduccion

La apolipoproteina E (ApoE) es una proteina de 299 aminoacidos, codificada por un gen en el cromosoma 19 (q13.2-q13.3) (1). El gen APOE es polimorfico, con tres alelos conocidos como E2, E3 y E4 que se heredan de manera codominante. Cada uno de los padres aporta un alelo, lo cual da como resultado tres genotipos homocigoticos denominados: E2/2, E3/3, E4/4 y tres heterocigotos: E3/2, E4/2 y E4/3 (2). El alelo E3 es el mas frecuente y E2 y E4 se consideran variantes que se diferencian entre si por una sustitucion de aminoacidos de los codones 112 y 1582, (3). Cada alelo codifica una proteina conocida como E2, E3 y E4. Cada isoforma se diferencia funcionalmente por su afinidad por el receptor de lipoproteinas de baja densidad (LDLR) y por las particulas lipoproteicas (4). La ApoE se sintetiza principalmente en el higado y el cerebro, su velocidad de sintesis es inversa a la absorcion (3) y participa en el transporte de lipidos desde el higado a las celulas perifericas y en el transporte inverso desde las celulas a la circulacion. Ademas, tiene un papel crucial en enriquecer de colesterol la lipoproteina de alta densidad (HDL) (3).

La ApoE es la principal apolipoproteina encontrada en el sistema nervioso central (SNC) y se la ha relacionado con varias enfermedades neuropsiquiatricas. El alelo E4 es uno de los factores geneticos mas firmemente asociados con el riesgo de enfermedad de Alzheimer esporadica y de progresion a esta desde un deterioro cognitivo leve (5-8); por otro lado, el alelo E2 esta considerado factor protector contra esa misma enfermedad (9). Tambien se ha encontrado asociacion del alelo E4 con otras demencias como la frontotemporal (10,11).

El gen APOE ha sido estudiado en otros trastornos mentales diferentes de las demencias, como la depresion de aparicion tardia, que es 4,7 veces mas frecuente en portadores del alelo E4 (12,13), y en pacientes con trastorno bipolar se ha observado que este alelo se asocia con peor desempeno cognitivo, aparicion temprana y sintomas psicoticos (14,15). Ademas, se ha encontrado asociacion entre el alelo E4 y el riesgo y la presentacion clinica de esquizofrenia, particularmente una menor edad de inicio, pero los resultados han sido contradictorios (16-19).

Con respecto a trastornos no psiquiatricos, los portadores de un alelo E4 tienen una respuesta peor al tratamiento despues de traumatismo craneoencefalico y mayor deposito cerebral de betaamiloide (20,21). Mas aun, se ha reportado que los portadores del alelo E2 tienen mayor riesgo de expansion del hematoma cuando hay hemorragia intracerebral (22). Ademas, el polimorfismo en APOE puede ser la causa de entre el 2 y el 11% de la variacion total del colesterol en sangre (23). El efecto de este gen en el colesterol no se ha visto que cambie significativamente entre diferentes poblaciones (24) y se considera que esta involucrado en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular mediante mecanismos relacionados con la agregacion plaquetaria y el transporte inverso de colesterol (25,26). La asociacion entre APOE y aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular puede deberse a causacion inversa; es decir, que la enfermedad en si produzca cambios en las lipoproteinas o que la ApoE tenga otras funciones diferentes del transporte de lipoproteinas (27). No obstante, la distribucion geografica de los alelos para la ApoE puede ser un predictor estadisticamente significativo de la variacion en el promedio de las concentraciones de colesterol y la tasa de mortalidad cardiovascular (28,29).

Ya que el alelo E4 del gen APOE es un factor de riesgo de diversos trastornos claramentemente demostrado, es importante saber que impacto tiene en la incidencia poblacional de estos. Para ello es necesario conocer las prevalencias de los alelos y genotipos de APOE en poblacion general. Se han realizado estudios en diversos lugares del mundo que han mostrado que las frecuencias de alelos y diferentes genotipos varian mucho entre poblaciones. Por ejemplo, en Libano la frecuencia del genotipo E3/3 de APOE fue del 68,7%, con frecuencias alelicas de E3 del 84%, de E2 del 7,2% y de E4 del 8,8% (30). El E2 se reporto ausente en una poblacion de 165 sujetos de Arabia Saudi, que son semejantes a los libaneses en sus ancestros (31). Resultados concordantes en cuanto a la ausencia del E2 se han publicado para tribus indigenas americanas como los Bari y Yucpa en Venezuela y Mazateca en Mexico (32,33). En otras poblaciones suramericanas, como la brasileira, se han reportado frecuencias alelicas de APOE semejantes a las de poblacion caucasica de paises occidentales. Por ejemplo, el alelo E3 se encontro con una frecuencia de 80%; el E2, del 6,5%, y el E4, del 13,5% (34). En Colombia, ya se han realizado varios estudios sobre el tema. Uno en sujetos amerindios y afrocolombianos, que incluyo aproximadamente a 30 individuos de 17 poblaciones para un total de 532. Se observo que en todas las poblaciones el alelo mas comun era el E3; en las comunidades negras de Cauca y Quibdo, el alelo E2 tenia una prevalencia inusualmente alta (20%), pero en los indigenas estaba ausente (excepto los Tule); ademas el alelo E4 se presentaba en el 37% de los Nukak y el 41,1% de los Coreguaje (35). Hay otros dos estudios, realizados en niuos: uno con 691 escolares de la region centro-oriental (Cundinamarca, Boyaca, Meta, Santander y Norte de Santander), que mostro prevalencias de E3 del 86%, de E2 del 4% y de E4 del 8%, y otro con 500 ninos del Quindio, que obtuvo frecuencias de los alelos E3, E2 y E4 del 91,6, el 5,3 y el 3,1% respectivamente [36,37]. Forero et al (38) reportaron en adultos bogotanos de 18-65 anos frecuencias de E3, E2 y E4 del 85,6, el 5,5 y el 8,9%, y en adultos mayores de 65 anos, cifras similares: el 86,8, el 3,9 y el 9,3%. Sin embargo, en este estudio las muestras se tomaron por conveniencia de estudiantes universitarios y sujetos no dementes que participaron en estudios de deterioro cognitivo y alta longevidad, por lo que podrian no ser representativos de la poblacion de Bogota. No tenemos conocimiento de un estudio realizado en una muestra representativa de poblacion adulta en Colombia que permita una estimacion no sesgada de la prevalencia de las variantes geneticas de APOE. Ademas, dadas las variaciones que se han visto en subpoblaciones colombianas, seria util tener datos de frecuencias alelicas y genotipicas en poblacion antioquena, la cual tiene grado de homogeneidad debido a un efecto fundador y aislamiento geografico durante la mayor parte de su expansion (39). Por consiguiente, se realizo la presente investigacion, que tuvo como objetivo establecer la prevalencia de los diferentes genotipos y alelos del gen APOE en la poblacion general adulta del area urbana de Medellin, Antioquia, Colombia.

Materiales y metodos

Este es un estudio de corte transversal realizado en poblacion general adulta de Medellin. Antes de cualquier procedimiento, el protocolo de investigacion y el consentimiento informado fueron aprobados por los Comites de Etica e Investigaciones de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia y el Hospital Universitario San Vicente Fundacion.

Participantes

Se tomo como poblacion de referencia para el estudio a todas las personas mayores de 18 anos que vivian en la zona urbana de la ciudad de Medellin, exceptuando los corregimientos, en 2010.

Se calculo un tamano de muestra para el estudio de la proporcion de genotipos en la poblacion empleando una proporcion del 50% para garantizar un maximo tamano de muestra, una confianza en la estimacion del 95%, un error maximo permisible del 3% y un efecto de diseno del 1,5 (razon entre el error estandar del diseno empleado y el obtenido tratando la muestra como simple aleatoria). El tamano de muestra calculado fue 1.267 sujetos y se adiciono un 10% por posibles perdidas, lo que hizo un total de 1.393.

Se hizo un muestreo polietapico estratificado por conglomerados. Se estratifico por nivel socioeconomico y los conglomerados fueron las comunas, manzanas y casas. Finalmente, se escogio aleatoriamente a personas adultas que fueron la unidad de analisis final.

Para seleccionar las manzanas de donde se escogieron las viviendas y en estas las personas mayores de 18 anos, se establecio un cociente entre el numero de viviendas en cada estrato socioeconomico y el gran total, y cada uno de estos porcentajes se multiplico por el numero total de adultos mayores de 18 anos que se requeria seleccionar. Asi se obtuvo el numero de personas a las que se encuestaria en cada estrato. Se tomo como criterio estadistico a 5 personas de cada manzana, bajo la presuncion de distribucion similar de los adultos mayores de 18 en cada una. De esta forma, se establecio una estimacion del total de manzanas que era necesario elegir en general y en cada estrato. Dado que se seleccionaron las manzanas de acuerdo con su volumen en cada estrato socioeconomico, se tomo la informacion que da cuenta de dichos volumenes del Departamento Administrativo de Planeacion Municipal y Secretaria de hacienda Municipal del ano 2002, porque no se logro obtener informacion mas reciente. Asimismo se utilizo el listado de manzanas de la Oficina de Catastro Municipal como marco de muestreo. Una vez hecha la distribucion aleatoria del numero de manzanas a elegir en cada comuna por estrato socioeconomico, se procedio a su seleccion aleatoria; para ello se utilizo un muestreo sistematico, ordenando las manzanas por la comuna a la cual estan asignadas y luego utilizando un salto de muestreo (cociente del numero de manzanas existentes y numero de manzanas a seleccionar en el estrato socioeconomico especifico). Las manzanas seleccionadas se ubicaron en un mapa que las georreferenciaba en la ciudad de Medellin. Para la seleccion de las viviendas, se fue a cada una de las manzanas escogidas previamente y alli se hizo, de nuevo, un muestreo sistematico de modo que la primera vivienda fuera seleccionada; luego se calculo el salto de muestreo (cociente entre el numero de viviendas en la manzana y 5), y se procedio a escoger la vivienda. Se excluyeron de la muestra de viviendas los edificios correspondientes a instituciones tales como cuarteles, colegios o similares, por sus caracteristicas especiales que los apartan de la definicion de vivienda familiar. En cada vivienda se hizo un listado de los que alli residian y tuvieran mas de 18 anos, y se escogio de forma aleatoria simple a la persona a la que se invitaria a participar en el estudio.

Procedimientos

Una vez identificada la vivienda, en la vispera de la visita se dejaban bajo las puertas volantes en los cuales se les informaba acerca del estudio. Al dia siguiente se hacia una visita en la cual se seleccionaba a la persona que iba a ser invitada a participar en el estudio y se hacia el procedimiento de lectura y firma del consentimiento informado. Si la persona seleccionada de la lista de residentes en la vivienda no se encontraba alli, se acordaba con ellos una nueva visita.

Despues de leer y firmar el consentimiento informado, a todos los participantes se les hizo un breve cuestionario sobre informacion sociodemografica y de antecedentes medicos y se tomo una muestra de 10 ml de sangre.

Procedimientos de laboratorio

Extraccion de ADN: se tomaron medidas de cuidado biologico para la manipulacion de las muestras, que consisten de 10 ml de sangre periferica en tubos con EDTA. Estas se almacenaron a 4[grados]C. La extraccion de ADN se hizo utilizando protocolos estandar de fenol-cloroformo. El ADN extraido se resuspendio en buffer Tris EDTA, se prepararon alicuotas de trabajo y se almacenaron a -20[grados]C.

Genotipificacion de polimorfismos en APOE: el gen APOE se tipifico usando PCR como describieron Hixson et al (40). Un fragmento del exon 4 del gen APOE se amplifico utilizando los cebadores con las siguientes secuencias: 5'- ACAGAATTCGCCCCGGCCTGGTA-3' y 5'- TCCAAGGAGCTGCAGGCGGCGC-3'. La PCR se llevo a cabo en un volumen total de 25 [micron]l y se utilizaron 0,5 U de Taq polimerasa, un buffer para PCR sin magnesio que contenia 200 mM de tris-HCl, pH 8,4 y 500 mM de KCl, 1 mM de Mg[Cl.sub.2], un 10% de dimetilsulfoxido y una mezcla de nucleotidos que contuvieran 0,2 mM de cada uno dNTPs pH 7, 0,5 mM de cada primer y 100 ng de ADN y se ajusto al volumen de 25 [micron]l de agua doblemente destilada. Se realizaron 40 ciclos de amplificacion a 94 1 min, 64[grados]C 1 min y 72[grados]C 1 min; finalmente, un paso adicional de elongacion de los productos de amplificacion a 72[grados]C 10 min. El producto de amplificacion se digirio mediante 0,33 U/[micron]l de la endonucleasa de restriccion Hhal (Fermentas), que reconoce la secuencia GCGC. El ADN amplificado se corto en todos los sitios que contuvieran esta secuencia. El numero de fragmentos cortados permitio la genotipificacion del APOE. Por ejemplo, dos fragmentos invariables de 16 y 18 pb son comunes para todas las isoformas. El alelo 3 tiene otras tres secuencias GCGC que se digieren y producen fragmentos de 33, 48 y 91 pb. El alelo 2 fue cortado en cuatro sitios y se produjeron fragmentos de 91, 81, 18 y 16 pb. El alelo 4 contiene seis secuencias GCGC. Los fragmentos que se produjeron fueron de 16, 18, 19, 34, 48 y 42 pb. La resolucion de los genotipos se realizo mediante una electroforesis en gel de poliacrilamida al 18% tenido con bromuro de etidio.

Control de calidad de la genotipificacion: en cada gel se incluyo a los individuos con genotipos conocidos para descartar digestiones parciales. Se tomo registro fotografico de cada gel para realizar una segunda lectura independiente. En caso de discrepancia entre lecturas, el genotipo se repitio desde la amplificacion hasta que hubiera consenso. Se repitio el 5% de los genotipos al azar para evaluar la concordancia entre experimentos. Tal procedimiento se repitio hasta obtener una reproducibilidad al menos del 95%.

Procesamiento de los datos y analisis estadistico

Se evaluo el equilibrio de Hardy-Weinberg para APOE utilizando el programa ARLEQUIN version 3.01.

Para la generacion de estimaciones no sesgadas de las prevalencias, se analizaron los datos con el modulo para muestras complejas del programa estadistico SPSS version 18,0, teniendo en cuenta el factor basico de expansion que es el reciproco de la probabilidad final de seleccion de las personas, la cual es el producto de las probabilidades de seleccion de cada etapa del muestreo. Las ponderaciones se multiplicaron entre si, y el factor resultante se normalizo en funcion del tamano de la muestra obtenida, lo que dio lugar a la ponderacion final. Se calcularon promedios con sus respectivos intervalos de confianza del 95% (IC95%) para la variable edad y frecuencia y porcentajes para las variables sexo, alelos y genotipos de APOE.

Resultados

Las frecuencias genotipicas de APOE estuvieron en equilibrio de Hardy-Weinberg (p >0,05). De los 1.393 sujetos invitados a participar en el estudio, unicamente aceptaron 964 (69,20%), y hubo una alta frecuencia de rechazo en los estratos socioeconomicos 4 (medio), 5 (medio-alto) y 6 (alto). Las caracteristicas sociodemograficas de los sujetos se pueden ver en la tabla 1. La muestra estuvo constituida en un 66,9% por mujeres, lo cual es diferente de los reportes de los censos de la ciudad. Debido al sesgo que esto pudiera generar, se hizo correccion por sexo para el analisis teniendo en cuenta las distribuciones reportadas por el DANE del ultimo censo.

El alelo E3 fue el encontrado con mayor frecuencia en la poblacion (92%; IC95%, 88,6%-94,5%), y los alelos E2 y E4 tuvieron una prevalencia similar entre si. Los genotipos mas frecuentes fueron E3/3, 3/4 y 2/3 (tabla 2).

Discusion

En el presente estudio se describe la prevalencia de alelos y genotipos de APOE en poblacion general adulta de Medellin. Como en muchas de las poblaciones del mundo, el genotipo E3/3 fue el mas prevalente, seguido por el E3/4. La prevalencia del alelo E2 fue del 3,9%, muy semejante a la del E4 y ligeramente mas baja que la encontrada en 500 ninos de la region central del pais (5,3%) (24). La frecuencia del E2 reportada en el estudio que incluyo a ninos de la region centro-oriental (4%) y el de adultos de la region nororiental de Colombia no difieren de la reportada en este estudio (36,38). No obstante, la frecuencia de este alelo es inferior a la reportada en poblaciones europeas (hasta el 10% de los controles sanos) (41).

Se ha mostrado que la frecuencia del alelo E2 es muy baja o ausente en la poblacion mestiza centroamericana y suramericana de ascendencia Maya y Mazateca, al igual que en algunas tribus indigenas como los Bari y los Yucpa en Venezuela (19,42). En Peru, la frecuencia del alelo E2 en voluntarios aparentemente sanos fue del 1,1% (43). En Colombia, dada la mezcla racial, la frecuencia de este alelo ocupa un lugar intermedio entre las poblaciones aborigenes de Centroamerica y Suramerica y la poblacion caucasica europea.

Callas et al encontraron frecuencias alelicas muy semejantes a las presentadas en este estudio; en 691 ninos de la region nororiental del pais, el alelo E3 se presento con una frecuencia del 86% y los alelos E4 y E2 se presentaron con frecuencias del 8yel 4% respectivamente (36). Forero et al (38), en su estudio de adultos de Bogota, reportaron frecuencias semejantes para E3, pero para el alelo E4 la frecuencia fue del 8,9%, mas del doble de la encontrada en el presente estudio. Esta menor frecuencia para el alelo E4 puede ser el reflejo de la diferencia en la composicion ancestral de la poblacion de Medellin en comparacion con la de Cundinamarca, Boyaca, Santanderes y Meta, donde la proporcion de mezcla amerindia es mas prevalente que en Antioquia (39).

Estudios en comunidades amerindias colombianas han mostrado una frecuencia elevada del alelo E4 (18,1%) de APOE (35). De manera similar, frecuencias altas de E4 se han reportado en Brasil, Mexico y Venezuela y se ha postulado que este alelo es mas frecuente en personas con mas melanina en la piel (34,44-46).

En Papua-Nueva Guinea y ciertas tribus africanas, el E4 es mas frecuente incluso que el E346. En Europa, se han reportado frecuencias diferenciales para E4 entre el sur y el norte. En el sur de Europa la frecuencia de este alelo alcanza el 15%, y en el norte puede ser tan alta como el 50% (46). Una explicacion para este fenomeno es la migracion hacia Europa de tribus agricultoras provenientes del Oriente medio (46). Otra posible explicacion para la frecuencia diferencial de los alelos de APOE en Europa es que los poseedores de un E4 son mas resistentes a la deficiencia de vitamina D, y la mayor frecuencia de este alelo podria entenderse como una ventaja evolutiva entre los habitantes del norte de Europa, que son paises con menos horas de sol al ano (46). Las frecuencias alelicas para APOE varian entre diferentes grupos poblacionales, y se ha mostrado que la latitud donde esta situado el pais tiene mas influencia en estas diferencias (42).

La principal fortaleza de este estudio es que se baso en una muestra representativa de la poblacion adulta de Medellin y que en sus resultados se tuvo en cuenta el diseno muestral, lo que podria dar una estimacion mas valida de la prevalencia de los alelos y genotipos. Al tener estos datos, podria calcularse el porcentaje de riesgo atribuible poblacional (PRAP) para trastornos en los que se ha demostrado que el gen APOE tiene un papel en la susceptibilidad. Por ejemplo, si en estudios con poblacion colombiana se ha observado que los portadores del alelo E4 tienen 5,1 veces el riesgo de enfermedad de Alzheimer (47), el PRAP seria de 14,4%, calculado con la formula PRAP = b (odds ratio [OR] - 1)/[b (OR - 1) + 1], donde b es la frecuencia de la exposicion en la poblacion, que corresponde a la prevalencia del alelo E4. El PRAP se interpretaria asi: el alelo E4 explica el 14,4% del riesgo de enfermedad de Alzheimer en adultos de Medellin.

Una limitacion de este estudio es la baja tasa de respuesta, especialmente en estratos socioeconomicos altos, lo que podria sesgar los resultados. Por esta razon, estas estimaciones podrian ser mas generalizables a los adultos de niveles socioeconomicos bajos y medio-bajos. Es posible que las diferencias en prevalencias sean de muy pequena magnitud entre distintos estratos, pero tambien se ha reportado que entre estos hay variaciones en el origen etnico amerindio, lo cual podria tener alguna influencia en las frecuencias alelicas y genotipicas de APOE (48).

Conclusiones

Las frecuencias alelicas y genotipicas de APOE en adultos de Medellin tienen una distribucion similar a otras reportadas en Suramerica. Los datos sobre estas frecuencias son valiosos para establecer el impacto en poblacion general de las variantes geneticas de APOE sobre enfermedad de Alzheimer y otros trastornos en los que aun se esta estudiando su papel etiologico y las manifestaciones clinicas, tales como los depresivos en ancianos, esquizofrenia y trastorno bipolar.

Financiacion

Este articulo fue financiado por la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia (codigo: 2476) y parcialmente por la Estrategia de Sostenibilidad 2013-2014 de la Universidad de

Antioquia dada al Grupo Academico en Epidemiologia Clinica (GRAEPIC).

INFORMACION DEL ARTICULO

Historia del articulo:

Recibido el 26 de junio de 2013

Aceptado el 18 de noviembre de 2013

On-line el 3 de mayo de 2014

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existe ningun conflicto de interes.

Agradecimientos

Agradecemos al Prof. Hugo Grisales, de la Facultad de Salud Publica, por el diseuo muestral de la presente investigacion, a Manuel Jose Castilla por su contribucion a la genotipificacion, a Lisandra Arango Garcia por su labor de recoleccion de informacion y toma de muestras y a Dayana Naranjo por la elaboracion de la base de datos y el trabajo de laboratorio.

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Juan Carlos Arango Viana (a), Ana Victoria Valencia (b), Ana Lucia Paez (c), Nilton Montoya Gomez (d), Carlos Palacio (e), Maria] Patricia Arbelaez (f), Gabriel Bedoya Berrio (c), Jenny Garcia Valencia (e), *

(a) Departamento de Patologia, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Hospital Universitario San Vicente Fundacion, Medellin, Colombia

(b) Docente Investigadora, Facultad de Medicina, Universidad Pontificia Bolivariana, Medellin, Colombia

(c) Laboratorio de Genetica Molecular, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Antioquia, Medellin, Colombia

(d) Gestion de Informacion y Bases de Datos, Facultad Nacional de Salud Publica, Universidad de Antioquia, Medellin, Colombia

(e) Departamento de Psiquiatria, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellin, Colombia

(f) Departamento de Ciencias Basicas, Facultad Nacional de Salud Publica, Universidad de Antioquia, Medellin, Colombia

* Autor para correspondencia.

Correos electronicos: jegava@gmail.com, jennygarcia@medicina.udea.edu.co (J. Garcia Valencia).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rcp.2013.11.012
Tabla 1--Caracteristicas demograficas y antecedentes clinicos de los
adultos de poblacion general de estratos bajos y medios-bajos de la
ciudad de Medellin, 2010

Pacientes, n               964

Edad (arios)               45,07 [+ o -] 16,17 (18-93)
Escolaridad (arios)         8,41 [+ o -] 4,35 (0-23)
Mujeres                      645 (66,9)

Estado civil
  Soltero                    348 (36,1)
  Casado                     292 (30,3)
  Union libre                181 (18,7)
  Separado o divorciado       74 (7,7)
  Viudo                       69 (7,2)

Estrato socioeconomico
  1 (muy bajo)               108 (11,2)
  2 (bajo)                   413 (42,8)
  3 (medio bajo)             333 (34,5)
  4 (medio)                   74 (7,7)
  5 (medio alto)              33 (3,4)
  6 (alto)                     3 (0,3)

Los valores expresan n (%) o media [+ o -] desviacion estandar
(intervalo).

Tabla 2--Frecuencias de los genotipos y alelos del gen APOE en los
adultos de poblacion general de Medellin, 2010

               Frecuencia (IC95%), %

Genotipos
  2/2           0,2 (0,1-0,6)
  2/3           6,8 (3,9-11,8)
  2/4           0,6 (0,2-1,7)
  3/3            85 (78,7-89,7)
  3/4           7,2 (4,9-10,4)
  4/4           0,3 (0,1-1,0)

Alelos
  Epsilon 2     3,9 (2,3-6,5)
  Epsilon 3    92,0 (88,6-94,5)
  Epsilon 4     4,1 (2,8-5,9)
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Author:Arango Viana, Juan Carlos; Victoria Valencia, Ana; Lucia Paez, Ana; Montoya Gomez, Nilton; Palacio,
Publication:Revista Colombiana de Psiquiatria
Date:Jun 1, 2014
Words:5862
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