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Present and future in renal nutrition research/Presente e futuro na pesquisa em nutricao renal.

Juan Jesus Carrero was graduated as pharmacist by Granada University (Spain), and dedicated his studies and research ever since to the field of nutrition/catabolism. His PhD studies at Granada University, Spain versed on nutritional supplementation strategies in populations with high cardiovascular risk. Various randomized controlled trial designs tested the effects of nutritional supplementation with n-3 fatty acids, oleic acid and vitamins B6, B9 and E.

During his postdoc he joined the Department of Renal Medicine at Karolinska Institutet, Sweden, where he deepened into the field of nutritional aspects of chronic kidney disease, with emphasis on the association between protein energy wasting, inflammation and cardiovascular disease (CVD). Within this context he achieved a second Ph.D. degree at Karolinska University.

He has then developed his research lines at Karolinska Institutet in the areas of body composition derangements, nutritional deficiencies, endocrine disorders and consequences of systemic inflammation in chronic kidney disease. He already has more than 120 publications in the best Nephrology journals and, in my opinion, he is presently one of the most promising young researchers in the field of nutrition and CKD.

In March 2012, Juan Jesus Carrero visited the Department of Applied Nutrition / Nutrition Institute--Rio de Janeiro State University--as a Guest Professor (granted by UERJ's Graduate Studies and Research Provost). His visit allowed an important interaction with the post-graduate students from the Nutrition, Health and Food post-graduate Program (Master and Doctoral degrees) and vividly discussed his area of expertise and appropriate use of epidemiology/statistics in research. This interview aims to share his opinion about present and future directions on renal nutrition research.

Demetra: For many years, malnutrition was the main nutritional disturbance discussed in the field of nutrition and chronic kidney disease (CKD). However, after the publication of the reverse epidemiology in hemodialysis (HD) patients in 1998, a change toward the role of obesity on survival of CKD patients (in both pre-dialysis and dialysis stages) started. Many studies have been published regarding this subject. With this in mind, what is your opinion about the role of obesity as protective or non-protective factor on mortality in the population?

Juan Jesus Carrero: I think that both concepts are not opposed, but complementary. Malnutrition/ wasting is a tremendous and devastating condition with rapid impact on both body composition and patient survival. In the context of this accelerated wasting, obese individuals have the capacity to survive slightly longer due to larger energy depots to stand for the body's hyper-catabolism. In this context, obesity is "protective" in the short term, since it allows patients with protein-energy wasting to resist more. However, in the long term obesity is a risk factor associated to hypertension, diabetes, atherosclerosis and inflammation.

Demetra: This subject also brings upfront the new findings of the metabolic disturbances coming from obesity, the stage of dysmetabolism leading to insulin resistance, low grade inflammation (or subclinical inflammation), hyper-trygliceridemia, which all together increases the chance of CVD. How can one balance these findings with the higher survival rates found in HD patients with higher BMI?

Juan Jesus Carrero: As I said, it is an issue of competing risks. Malnutrition/wasting is a short-term risk that competes with the problems of obesity. In this competition, malnutrition wins and the patient dies of malnutrition. When malnutrition is not present, the patient may die of the metabolic disturbances linked to obesity.

Demetra: Body composition methods are also of interest when discussing obesity in CKD patients. For research and clinical purposes, what method would you recommend to assess body composition of CKD patients?

Juan Jesus Carrero: BMI has problems due to the inability to separate muscle from fat compartments and to the issue of over-hydration in the context of CKD. I think that waist circumference is an easy and reliable estimate of abdominal fat, and handgrip strength is a valid estimate of muscle strength. There are of course much better assessments, but as a screening tool in the clinic these are valid enough.

Demetra: Also interesting is the finding that obese patients can also have signs of protein malnutrition, characterized by a state of sarcopenia. The co-existence of obesity and sarcopenia has been defined by some as obese sarcopenia. In CKD patients there is not much published so far on this subject. Can you tell us upfront what is your guess about this very particular clinical condition?

Juan Jesus Carrero: Indeed this issue has never been studied in CKD patients. A pioneer study assessed the prevalence of malnutrition in the context of obesity (Honda AJCN 2006). However, assessment of obese sarcopenia is still lacking. Loss of muscle mass is a prevalent condition in our patients and the best outcome predictor in terms of body composition assessment tools. Overweight, obesity and over-hydration may hide the visual presence of muscle atrophy, and probably remains underdiagnosed. I think this is an exciting and potentially clinically relevant aspect of uremic PEW, especially given the growth of obesity epidemia in the CKD population.

Demetra: How could sarcopenia be treated? Are you aware of clinical studies aiming to treat sarcopenia (regardless of being obese or not) in CKD patients?

Juan Jesus Carrero: The treatment would depend on the causes of sarcopenia in this population. Muscle catabolism occurs principally because of persistent inflammation, lack of circulating aminoacids from the diet, metabolic acidosis and ineffective anabolic drives (resistance to GH/IGF-1 or insulin, testosterone deficiency...). Treatments are available for each of these conditions, but few have been appropriately tested in uremic patients so far.

Demetra: Malnutrition, recently defined as protein energy wasting, is also of high importance due to its close association with increasing mortality rates. How can be protein energy wasting be diagnosed (or assessed) in CKD patients?

Juan Jesus Carrero: The diagnosis is presently difficult because there is no real consensus on their definition. The International Society of Renal Nutrition and Metabolism has proposed some diagnostic criteria but these have not yet been validated. Measures of food intake, body composition tools, nutritional scoring systems, and laboratory values such as serum albumin are used to diagnose PEW and to assess the degree of severity of PEW without clearly validated diagnostic criteria. Ongoing debate as to whether such surrogates as serum albumin concentrations are markers of nutritional status, inflammation, comorbidity, or other conditions has led to confusion and diagnostic and therapeutic nihilism. Irrespective of the cause of hypo-albuminemia in dialysis patients, evidence suggests that nutritional interventions can increase serum albumin in dialysis patients. Hence, we should continue assessing serum albumin and other surrogates of nutritional status to risk-stratify patients and to allocate nutritional therapy, while well-designed, large-scale, randomized, controlled trials of the effects of nutritional intake on clinical outcomes are awaited.

One consideration is that it is perhaps difficult to have stringent criteria applicable to all patients, societies and cultures. In addition, characteristics and clinical cut-offs may vary with aging and with the context of the disease. For instance, hypoalbuminemia in the elderly may not be considered with the same cutoff than in young patients. Also, hypo-albuminemia should probably be considered at lower tresholds for patients undergoing peritoneal dialysis than for patients undergoing hemodialysis. In order to make a decision on diagnosis / assessment of PEW, we cannot rely exclusively on these biomarkers. We need to balance patient self-reports, clinical judgment and the information obtained from this assessment tools.

Demetra: Clinical studies trying to treat protein energy wasting failed to reverse this condition. Why is it so difficult to treat protein energy wasting?

Juan Jesus Carrero: The main difficulty starts with the fact that it is a truly multifactorial syndrome, where pure malnutrition coexists with inflammation / hyper-catabolism, resistance to anabolic drives and a sedentary lifestyle. Treatment strategies so far have concentrated in targeting one of these components only. The appropriate treatment of a multifactorial syndrome like this one should likely be multifaceted and combine nutritional support with anti-inflammatory strategies, exercise training and anabolic hormones.

Demetra: In this opposing field: obese vs protein energy wasting, which nutritional disturbance has the worse outcome and lower quality of life? Which one in your opinion should be first target in the research projects?

Juan Jesus Carrero: Protein-energy wasting without any doubts. Protein-energy wasting also exists in obese people, and it is more difficult to diagnose it in these individuals as we interpret their excess weight as a sign of health. When it becomes evident it may be too late. Therefore nutritional assessment is necessary and required frequently in all CKD patients, irrespective of their body mass index.

Interviewed: Juan Jesus Carrero

Interview conducted by: Carla Maria Avesani

[1] In March 2012, Juan Jesus Carrero visited the Department of Applied Nutrition / Nutrition Institute--Rio de Janeiro State University--as a Guest Professor.

[2] Carla Maria Avesani is a clinical dietitian and researcher specialized in nutritional aspects of chronic kidney disease. Her doctoral studies were conducted at the Federal University of Sao Paulo. After that she spent 12 months at Karolinska University for her post-doctoral studies, where she worked with Juan Jesus Carrero. Currently she is Adjunct Professor at the Department of Applied Nutrition / Nutrition Institute--UERJ. She is the coordinator of the research group studying nutritional aspects of elderly hemodialysis patients at the Nutrition Institute--UERJ.

Juan Jesus Carrero foi graduado emfarmacia pela Universidade Granada (Espanha), e dedicou seus estudos e pesquisas desde entao ao campo da nutricao. Seu estudo para obtencao do titulo de PhD na Universidade de Granada, Espanha, foi versado sobre estrategias de suplementacao nutricional em populacoes com alto risco cardiovascular. Varios estudos experimentais randomizados controlados testaram os efeitos da suplementacao nutricional com acidos graxos w3, acido oleico e vitaminas B6, B9 e E. Durante seu pos-doutorado ingressou no Departamento de Medicina Renal no Instituto Karolinska, na Suecia, onde se aprofundou no campo dos aspectos nutricionais da doenca renal cronica (DRC), com enfase na associacao entre desnutricao energetico proteica (DEP), inflamacao e doenca cardiovascular (DCV). Dentro deste contexto, ele alcancou o segundo grau de PhD na Universidade Karolinska. Ele entao desenvolveu sua linha de pesquisa no Instituto Karolinska (Karolinska Institutet) nas areas de disturbios de composicao corporal, deficiencias nutricionais, disturbios endocrinos e consequencias da inflamacao sistemica na DRC. Ele ja alconcou a marca de mais de 120 publicacoes nas melhores revistas de nefrologia e, em minha opiniao, e atualmente um dos mais promissores jovens pesquisadores no campo da nutricao e DRC. Em marco de 2012, Juan Jesus Carrero visitou o Departamento de Nutricao Aplicada/Instituto de Nutricao--Universidade Estadual do Rio de Janeiro--como Professor Visitante (com bolsa concedida pela Subreitoria de Pos-graduacao e Pesquisa (SR2) da UERJ). Sua visita permitiu uma importante interacao com os alunos de pos-graduacao do Programa de Nutricao, Saude e Alimentacao (Mestrado e Doutorado) e discutiu vividamente sua area de especializacao e uso adequado de epidemiologia/estatistica na pesquisa. Esta entrevista tem como objetivo partilhar a sua opiniao sobre as direcoes atuais e futuras na pesquisa no campo de nutricao e doenca renal cronica.

Demetra: Por muitos anos, a desnutricao foi o disturbio nutricional mais discutido no campo da nutricao e DRC. No entanto, apos a publicacao da epidemiologia reversa da obesidade nos pacientes em hemodialise (HD) em 2003 (Kalantar-Zadeh et al, Kidney Int 63:793, 2003), iniciou-se uma mudanca na direcao do papel da obesidade na sobrevivencia de pacientes com DRC (em ambos estagios, pre-dialise e dialise). Muitos estudos tem sido publicados sobre o assunto. Com isto em mente, qual e a sua opiniao sobre o papel da obesidade como fator protetor ou nao protetor sobre a mortalidade na populacao?

Juan Jesus Carrero: Penso que ambos os conceitos nao sao opostos, mas complementares. Desnutricao/"deplecao ou emaciamento" e uma condicao tremendamente devastadora e com rapido impacto sobre a composicao corporal e sobrevida do paciente. No contexto de uma desnutricao acelerada, individuos obesos tem capacidade de sobrevivencia ligeiramente mais longa devido a maiores depositos de energia disponiveis para o hipercatabolismo corporal. Neste contexto, a obesidade e "protetora" a curto prazo, uma vez que permite aos pacientes com desnutricao energetico proteica resistir mais. No entanto, a longo prazo, a obesidade e um fator de risco associado a hipertensao, diabetes, aterosclerose e inflamacao.

Demetra: Este assunto tambem traz antecipadamente as novas descobertas dos disturbios metabolicos provenientes da obesidade, o estagio de disfuncao metabolica levando a resistencia a insulina, inflamacao de baixo grau (ou inflamacao subclinica), hipertrigliceridemia, e todos juntos aumentam a chance de DCV. Como se pode equilibrar estas descobertas com as maiores taxas de sobrevida encontradas nos pacientes em HD com maior indice de massa muscular (IMC)?

Juan Jesus Carrero: Como eu disse e uma questao de riscos competitivos. Desnutricao/"deplecao ou emaciamento" e um dos riscos de curto prazo, que compete com os problemas da obesidade. Nesta competicao, a desnutricao vence e o paciente morre por desnutricao. Quando desnutricao nao esta presente, o paciente pode morrer de disturbios metabolicos associados a obesidade.

Demetra: Metodos de composicao corporal tambem sao interessantes quando se discute a obesidade em pacientes com DRC. Para fins de pesquisa e clinicos, qual o metodo que voce recomendaria para avaliar a composicao corporal de pacientes com DRC?

Juan Jesus Carrero: IMC tem problemas devido a incapacidade em diferenciar tecido muscular de tecido adiposo e em relacao a questao de hiper-hidratacao no contexto da DRC. Eu acho que a circunferencia da cintura e uma estimativa facil e confiavel de gordura abdominal e a forca de preensao manual e uma estimativa valida da forca muscular. Ha, naturalmente, avaliacoes muito melhores, mas como uma ferramenta de triagem na clinica estes sao suficientemente validos.

Demetra: Interessante tambem, e a constatacao de que os doentes obesos tambem podem ter sinais de desnutricao proteica, caracterizada por um estado de sarcopenia. A coexistencia de obesidade e sarcopenia foi definida por alguns como sarcopenia da obesidade. Em pacientes com DRC nao ha muitos estudos publicados ate agora sobre este assunto. Voce pode nos dizer antecipadamente qual e o seu palpite sobre esta condicao clinica tao particular?

Juan Jesus Carrero: Na verdade, esta questao nunca foi estudada em pacientes com DRC. Um estudo pioneiro avaliou a prevalencia de desnutricao no contexto da obesidade (Honda et al. Am J Clin Nutr 86: 633, 2007). No entanto, a avaliacao da sarcopenia da obesidade ainda e precaria. Perda de massa muscular e uma condicao frequente em nossos pacientes e e melhor indicador de resultado em termos de ferramentas de avaliacao da composicao corporal. Sobrepeso, obesidade e hiper-hidratacao podem esconder a visualizacao da atrofia muscular e, provavelmente, sub diagnostica-la. Acho que este e um aspecto fascinante e com potencial clinico relevante da DEP uremica, especialmente tendo em conta o crescimento da epidemia da obesidade na populacao DRC.

Demetra: Como a sarcopenia poderia ser tratada? Voce tem conhecimento de estudos clinicos com o objetivo de tratar a sarcopenia (independentemente de ser em obesos ou nao) em pacientes com DRC?

Juan Jesus Carrero: O tratamento dependera das causas da sarcopenia nesta populacao. Catabolismo muscular na DRC e multifatorial e resumidamente, ocorre principalmente como consequencia da inflamacao persistente, pela falta deficiencia aminoacidos a partir da dieta, pela acidose metabolica e pela resistencia a insulina ao GH/IGF-1, deficiencia de testosterona e etc. Ha tratamentos disponiveis para cada uma dessas condicoes, mas poucos tem sido devidamente testados em pacientes uremicos ate o momento.

Demetra: A desnutricao, recentemente definida como "deplecao ou emaciamento" energetico proteica tambem e de grande importancia devido a sua estreita associacao com as taxas de mortalidade crescentes. Como podemos diagnosticar a "deplecao" energetico-proteica (ou avaliar) em pacientes com DRC?

Juan Jesus Carrero: O diagnostico e dificil porque atualmente nao ha consenso sobre sua definicao. A Sociedade Internacional de Nutricao e Metabolismo Renal propos alguns criterios de diagnostico, mas estes ainda nao foram validados. De amneira geral, recomenda-se mepregar um conjunto de metodos, sendo esses, o calculo de ingestao alimentar, a estimativa da composicao corporal, o uso de metodos compostos de avaliacao do estado nutricional e de parametros laboratoriais, tais como albumina de serica sao utilizados para diagnosticar DEP e para avaliar o grau de gravidade da DEP sem validar claramente os criterios de diagnostico. Um debate importante e se a concentracoes sericas de albumina seria um marcador do estado nutricional, de inflamacao, de comorbidade, ou ainda de outras condicoes. A nao definicao ate o momento do significado clinico da reduzida concentracao d elabumina serica levou a mensagens "confusas"ou pouco claras quanto ao diagnostico tratamento da DEP na DRC. Independentemente da causa da hipoalbuminemia em pacientes em dialise, as evidencias sugerem que as intervencoes nutricionais podem aumentar a albumina serica em pacientes em dialise. Por isso, devemos continuar avaliando a albumina serica e outros parametros substitutos do estado nutricional para a estratificacao do risco dos pacientes e para alocar a terapia nutricional, enquanto estudos, bem concebidos, em grande escala, randomizados e controlados, sobre os efeitos da ingestao nutricional em resultados clinicos sejam realizados.

Uma consideracao e que talvez seja dificil ter criterios rigorosos para avliacao do estado nutricional na DRC que sejam aplicaveis a todos os pacientes, sociedades e culturas. Alem disso, caracteristicas das amostras dos estudos podem variar com a idade e com o contexto da doenca. Por exemplo, o mesmo ponto de corte para diagnosticar hipoalbuminemia em idosos pode nao ser o mesmo daquele empregado em pacientes jovens. Alem disso, o valor de albumina serica para diagnostico da hipoalbuminemia em pacientes em dialise peritoneal provavelmente e menor do que para os pacientes submetidos em hemodialise. A fim de tomar uma decisao sobre diagnostico/avaliacao da DEP, nao podemos depender exclusivamente desses biomarcadores. Precisamos equilibrar o auto-relato dos pacientes, o julgamento clinico e as informacoes obtidas a partir destes instrumentos de avaliacao.

Demetra: Estudos clinicos que tentaram tratar a DEP nao conseguiram reverter essa condicao. Por que e tao dificil de tratar a DEP?

Juan Jesus Carrero: A principal dificuldade comeca com o fato de que verdadeiramente e uma sindrome multifatorial, em que a desnutricao pura convive com a inflamacao/hipercatabolismo, e resistencia aos hormonios anabolicos, alem de e um estilo de vida sedentario. As estrategias de tratamento ate agora tem se concentrado em atingir somente um desses componentes. O tratamento adequado de uma sindrome multifatorial como esta, provavelmente deve ser multifacetado e combinar suporte nutricional com anti-inflamatorios estrategicos, treinamento fisico e hormonios anabolizantes.

Demetra: Neste campo adversario: Obesidade versus DEP, que disturbio nutricional tem o pior resultado e menor qualidade de vida? Qual, na sua opiniao, deve ser o primeiro alvo nos projetos de pesquisa?

Juan Jesus Carrero: DEP, sem duvida. DEP tambem existe em pessoas obesas, e e mais dificil diagnosticala nestes individuos, pois interpretamos seu excesso de peso como um sinal de saude. Quando se torna evidente, pode ser tarde demais. Portanto, a avaliacao nutricional e necessaria e exigida frequentemente em todos os pacientes com DRC, independentemente do seu IMC.

Entrevistado: Juan Jesus Carrero (1) Entrevista conduzida por: Carla Maria Avesani (2)

(1) Em marco de 2012, Juan Jesus Carrero visitou o Departamento de Nutricao Aplicada/Instituto de Nutricao--UERJ, como Professor Convidado.

(2) Carla Maria Avesani e nutricionista clinica e pesquisadora especializada em aspectos nutricionais da DRC. Seu estudo de doutorado foi realizado na Universidade Federal de Sao Paulo. Depois disso, passou 12 meses na Karolinska Institute onde fez seu pos-doutorado em nutricao em doenca renal cronica no grupo de pesquisa liderado pelo Dr. Bengt Lindholm e Dr. Peter Stenvinkel. Nesse periodo trabalhou com Juan Jesus Carrero. Atualmente e Professora Adjunta do Departamento de Nutricao Aplicada/Instituto de Nutricao--UERJ. E coordenadora do grupo de pesquisa que estuda os aspectos nutricionais de pacientes idosos em hemodialise do Instituto de Nutricao--UERJ, e nutricionista do ambulatorio de tratamento conservador do Hospital Universitario Pedro Ernesto.

Esta entrevista Foi traduzida para o portugues por Fernanda Galvao, mestranda do curso de Pos-Graduacao em Alimentacao, Nutricao e Saude (PPG-ANS) do Instituto de Nutricao da UERJ.
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Author:Carrero, Juan Jesus; Avesani, Carla Maria
Publication:Demetra: Food, Nutrition & Health
Article Type:Interview
Date:Aug 1, 2012
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