Printer Friendly

Preclinical Models and Imaging Techniques for Studing Prostate and Colorectal Cancers/Klinik Oncesi Calismalarda Kullanilan Prostat ve Kolon Kanseri Modelleri ve Goruntuleme Teknikleri.

Prostat Kanseri

Degisik molekuler ozellikler, ilac yaniti ve direnc mekanizmalari gosteren cok evreli progresif bir hastaliktir. Hormona duyarli ve direncli evre olmak uzere baslica iki evreye ayrilir ve her iki evrede de metastaz gelisebilir. Prostat kanseri baslangicinda phosphatase and tensin homolog inaktivasyonu ve TMPRSS2-ERG arasinda somatik gen birlesmeleri saptanirken, hastalik ilerlerken ekstraseluler sinyalle duzenlenen kinaz/ mitojenle aktiflestirilen protein kinazi yolak mutasyonlari ve metastatik sureclerde EZH2 artislari izlenir. Gec donemlerde ise hormon yolagini hedef almis ilaclara karsi, %25'inde de novo digerlerinde ise sonradan olmak uzere tedavi direnci ortaya cikar.

Klinik Oncesi Modeller

Prostat kanser hucrelerini uretmek, kulturde seri olusturmak ve asilamak zordur. Prostat kanser arastirmalarinda etkili ksenograft tumor modelleri mevcut olup en sik kullanilan hucre kulturleri PC-3, DU-145 [(prostat spesifik antijen (PSA) icermez)] ve LNCaP (fonksiyone androjen reseptoru iceren mutasyon) ile kodlanmistir.

Hasta kokenli ksenograftlar, hasta tumorlerinden elde edilir. Tumorun klinik genotip ve fenotipini daha iyi yansitirlar. Taze ya da dondurularak ya da fikse edilerek daha sonra analiz edilebilir. Bunlar ornegin; alindigi zamana iliskin genomik bilgi saglarlar. Hasta kokenli prostat kanser modelleri genelde uc grup altinda incelenirler ve primer tumor ya da metastazlarindan elde edilebilir. Kanser dokulari keserek kucuk parcalara ayrilir ve doku kesitleri hazirlanir. Her modelin olumlu ve olumsuz yonleri vardir ve hicbiri tek basina ideal degildir.

a) Hasta kokenli ksenograftlar (PDX): Destekleyici tumor mezankimi icerir. Zaman alici ve zahmetli olsa da diger tumor hucre serilerine gore uretim verimi fazladir. Klinik oncesi deneyler, koken aldigi tumoru dogru yansittigi icin altin standarttir. Tumorun her evresinden zor olsa da elde edilebilir ve o evre icin bilgi saglarlar. Genelde prostatektomi materyalinden elde edildikleri icin latent tumor hakkinda bilgi verirler. Olumlu yonleri, doku mimarisi saglam kalir, androjen reseptor yolagi da dahil olmak uzere endokrin sistem saglam kalir, hastalik seyrinin her safhasindan elde edilebilir ve 1 yil gibi uzun bir surede fonksiyonel degerlendirmeler yapilabilir. Olumsuz yonleri ise, sayisal degerlendirmeler sinirli olup oldukca karisiktir. Fare modelinin immun sistemi eksiktir.

b) Hasta kokenli explantlar (PDE): Prostat dokulari genetik muhendislikle uretilmis jelatin sungerler uzerinde, yari kultur ortamina batirilmis sekilde buyutulur. Bu jelatin sungerler, dogal orijinal doku mimarisinin korunup mikrocevredeki hucre-hucre etkilesmelerini bozmadan prostat hucrelerinin kulturunu kolaylastirir. Androjen reseptor sinyal yolagi korunur ve bu kulturler hormon duyarli olup kulturde PSA proteini saptanir (1). Olumlu yonleri, doku mimarisi saglam kalir, androjen yolagi saglam kalir ve fonksiyonel degerlendirmeler kisa bir surede yapilabilir. Olumsuz yonleri, orijinal dokudaki immun sistem hucrelerde kisitlidir ve doku kulturde 7 gun canli kalabildiginden uzun vadeli fonksiyonel calismalar yapilamaz.

c) Hasta kokenli sferoidler, prostasferler ve organoidler (PDO): Uc boyutlu kulturde ayri hucreler olarak buyur. Organoidler daha yeni teknolojilerdir. Tek tabaka kultur yerine, uc boyutlu kultur ortamlarina yerlestirilen ekstraseluler matriks sayesinde hasta kokenli hucre serileri elde edilebilir. Boylece hucre butunlugu ve farklanmasi korunarak hucre omurleri uzatilir. Organoidlerin olumlu yonleri, hucreler sonsuz sayida genisletilebilir, ilac cevabi iyi degerlendirilir, sayisal degerlendirmeler kolay ve hizlidir ve uzun donem fonksiyonel calismalar icin PDX graft olarak yeniden hazirlanabilirler. Olumsuz yonleri ise, stroma ve immun sistem etkisi eksiktir ve gunumuzde sadece agresif prostat hucre kulturleri hazirlanabilmektedir. Uc boyutlu yapi desteklerinin olumlu yonleri, stroma ve immun sistem etkilerine ilaveten karisik hucre-hucre etkilesmelerine izin verir, biyolojik materyallerden uretilebilir ve confocal goruntuleme uc boyutlu analize ve hucresel etkilesimlerin degerlendirilmesine izin verir. Olumsuz yonleri ise, pahali ve sinirli biyomuhendislik becerileri ve malzemeleri gerektirmesidir.

Ilk taze orneklere ilave olarak PDE ve PDO deneyleri PDX kokenli dokular uzerinde yapilabilir ve PDO ornekleri farelere enjekte edilebilir ve bunlar PDX olarak buyuyup daha sonra incelenebilir.

Transgenik fare modellerinde (PSA-Cre-ERT2/PTEN fare dizisi), genetik yapisi degistirilmis fareler kullanilir. Prostat kanserinde Ras, Myc, p53 ve PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten) gibi ozel biyolojik belirtecler tanimlanmistir. Primer prostat kenserlerinin %10'unda, metastatik kanserlerin ise %65'inde, mutasyon, transkripsiyonel represyon veya silinme gibi nedenlerden oturu hucre fonksiyonlarini etkileyen PI3K/Akt yolagini kontrol eden PTEN down regulasyonu tanimlanmistir (2) ve kotu prognoz ile iliskilidir (3). Bu genetik degisikliklerin onkogenez uzerindeki etkileri in vitro model eksikligi nedeniyle tam olarak anlasilamamistir. Bu nedenle PSA-Cre-ERT2/ PTEN transgenik fare modeli gelistirilmis olup PTEN'nin insan prostat kanserlerinde ilerlemeyi neredeyse iki kat arttirdigi gosterilmistir (4). Bu transgenik fare sayesinde, prostat kanserinin baslangic ve ilerleme surecleri daha iyi anlasilabilir hale gelecek gorunmektedir.

Transgenik fare modellerinde (PSA-Cre-ERT2/PTEN fare dizisi), genetik yapisi degistirilmis fareler kullanilir. Prostat kanserinden olum sebebi genelde en sik kemik metastazi (5) olup bu durumun farede modellenmesi, neden bu tumorun kemik metastazi yaptigi ve osteoblastik yanit olusturdugu anlasilamadigindan, guctur. Bu tumorun tedavisindeki gucluk sadece tumor hucrelerinden degil bu hucrelerin kendi mikrocevresindeki diger hucreler ile olan, buyume faktorleri, sitokinler, hucre disi matriks gibi iliskilerinden de kaynaklanmaktadir ve bu durum anjiyogenez, invazyon ve metastaz ile sonuclanir (6). Bu mikrocevre etkilesimlerini arastirmak uzere bir takim preklinik transgenik fare modelleri ve daha az ortotopik ksenografting fare modelleri mevcuttur (7). Immun yetmezligi olan farelerin prostat glandina insan prostat kanserinin ortotopik implantasyonu, prostat kanseri arastirmalarinda hayati oneme haizdir. Bu modeller sayesinde, metastazdan sorumlu bazi genlerin biyolojik fonksiyonlarini arastirmak mumkun olmustur (8). Yine bu modeller, lenf nodu metastazi ve tumor cogalmasi uzerine yeni deneysel ilaclarin tedavi edici etkilerini arastirmak icin ideal calisma ortami saglarlar. Transgenik fare modellerin tersine bu modeller, orijinal tumorlerin buyume ve histopatolojik ozelliklerini korudugu icin degisik molekuler ve genetik olarak degistirilmis tumor hucrelerinin tumor mikrocevre etkilesimlerini arastirmak icin faydalidir (9). Ektopik deri alti tumor modellerine gore bu OX modeller, tumor hucrelerinin fenotipini etkileyen tumor mikrocevresini daha iyi olustururlar. Boylece, prostat kanserinin arastirilmasinda, insan prostat kanseri fare AP-OX modelleri transgenik fare modellerini tamamlayici bir rol oynarlar.

NHPrE1-ve BHPrE1-Temelli Doku Rekombinasyon Ksenografting Model

Prostat kok ve progenitor hucrelerinin kendini yenileme ve coklu farklanmasini anlamak, kanserin baslama ve ilerleme mekanizmalarini arastirmak acisindan cok onemli olsa da bu hucrelerin fonksiyonlarini degerlendirecek stabil benign hucre dizileri yeterli degildir. Doku rekombinasyon teknigi ise, prostatin fonksiyonel yeniden yapilanmasini calismak icin ideal bir yontemdir. BPH-1'i iceren olumsuz insan prostat epitel hucre serilerinin insan prostatik dokularinin fonksiyonlarini onemli kisimlarini gosterdigi saptanmistir (10). BPH-1'in, doku rekombinantlarinda siklikla skuamoz farklilasma gostermesi onemli bir dezavantajidir. Bunun icin progenitor hucreleri yansitacak NHPrE1 ve intermediate epitel hucreleri yansitacak BHPrE1 hucre serileri gelistirilmistir (11). Yine, insan prostat epitelyal kok hucrelerinin, "rat"in embriyonik urogenital sinus membrani ile rekombinasyonu sonrasinda in vivo kosullarda kok hucre ozelliklerini degerlendirme sansi dogmustur.

NHPrE1-ve BHPrE1-temelli doku rekombinasyon ksenografting modelinde genetik muhendislikten yararlanilir. Prostat kanseri arastirmalari icin mevcut hucre serilerinin sayisini arttirmak zordur. Nedeni tumor hucrelerinin in vitro kosullarda uzun sure hayatta kalamamasidir. Bu nedenle yetiskin kok ve progenitor hucreler stroma icermeyen uc boyutlu matrikse yerlestirilir ve kendi baslarina organize olmalari saglanir. Boylece bu uc boyutlu kulturlerde, kok ve progenitor hucrelerin hayatta kalmasi, farklilasmasi ve cogalmasi saglanir (12). Bu organoidler, dogal epitelin biyolojik karakteristiklerinin geleneksel hucre dizilerinden daha iyi saglarlar. Organoidler normal prostat epitel ya da kanser hucrelerinden olusturulabilir. Lumen ve bazal hucreleri iceren adenoid yapi olustururlar, genisleyebilirler ve androjen reseptoru icerirler. Organoidler genetik olarak stabil olup kontrol edilebilirler. Organoid kulturun bir dezavantaji, normal doku ya da erken tumorlere oranla ilerlemis kanserlerin kultur kosullari ve azalmis epitelyal butunluk nedeniyle daha kotu buyumesidir. Oysa erken tumorlerden hazirlanan organoidlerde basari orani diger hucre dizilerinden ya da hasta kokenli ksenograftlardan daha basarilidir (13).

Hasta kokenli ksenograft modelde, prostat kanser dokulara farelere implante edilir. Ilac deneyleri icin klinik oncesi modeller genelde prostat kanseri hucre dizisinin immun yetmezlikli fare enjeksiyonu uzerine kuruludur. Ancak hucre dizilerinin in vitro kosullarda uzun sure kulturde bekletilmesi, klinik ile iliskili heterojenitenin kaybolmasina ve hucre tiplerinin homojen olmasina neden olmaktadir (14). Ayrica hucre dizisinden hazirlanan ksenograftlar, orijinal prostat kanserlerinin nadiren yapisal mimarisini gosterdiginden kanser hucrelerinin tumor mikrocevresini olusturamaz. Oysa teoride, prostat kanserli olgulardan alinan tumor parcalarinin immun yetmezlikli farenin bobrek kapsulu altina dogrudan transplante edilmesi ile bu sorun asilmis olur (15). Bu modeller ile prostat kanserlerinde, anjiyogenez, kastrasyona direncli kok hucrelerin tanimlanmasi, antiandrojen tedavilerinin etkileri, hucrelerin birbirleri ile ve kemikteki cevre doku ile etkilesimleri arastirilabilir. Mikroskobik duzeyde bu modeller orijinal tumorun stromal komponentlerini ve yapisal mimarisini icerir (16). Yine orijinal tumorun gen ekspresyonunu iceren molekuler karakteristiklerini yansitirlar. Baslangictaki yuksek ilac taramalari nedeniyle bu modeller in vitro kulturler icin uygun degildir. Ancak ksenograftlar ile hucre dizileri arasindaki bu bosluk organoid kulturler ile doldurulmustur. En onemli dezavantaji, insan immunitesinin farede olmamasi nedeniyle tumor konak arasindaki etkilesimi tam olarak yansitamamasidir. Ayni hastanin kemik iligi kok hucrelerinden olusan immun sistemin fareler prostat kanseri ile beraber transplante edilmesi bir cozum olabilir. Yine fareye enjekte edilen tumorlerin saptanabilir boyuta gelmesi icin 4-8 hafta gibi bir bekleme suresinin olmasi da diger bir problemdir. Transplantasyon bolgesinin kotu vaskularizayonu da bu modellerin olusturulma basarisini azaltmaktadir.

Kolorektal Kanserler

Kolorektal kanserler, insanda gorulen ucuncu en sik kanserdir. Kromozomal karasizlik bu kanserlerin karsinogenezinde onemli rol oynar. Prostat kanserinde oldugu gibi bu tumorlerin arastirilmasinda yaygin olarak hucre, doku kulturleri ve hayvan deneyleri ve in vivo goruntuleme kullanilmaktadir.

In vitro modeller, hucre dizilerinden olusur. Ilac kesifleri her tumorde oldugu gibi once insan ve fare hucre dizilerinde baslar. Bu iki boyutlu kulturlere uc boyutlu organoid sistemler de eklenmistir.

Insan hucre dizilerine bakildiginda, 1951'de HeLa servikal kanser dizisi elde edildiginden beri hucre dizileri tumorlerde sinyal yolaklarini arastirmak icin onemli rol oynamistir. Cikarilan primer tumor hucrelere ayrilir ve plastik kucuk kaplarda uygun besi yerinde kulture birakilir ve genomik olarak karakterize edilir. Ayni klondan olusan bir topluluktur. Ucuz, pratik ve cabuk sonuc veren bir yontemdir. Hucre dizileri genetik olarak degistirilebilir. Klonal oldugu icin orijinal tumorden farklilik gosterebilir. Hucre dizileri hedefe yonelik tedavi direncinden sorumlu insan kanserlerinin fonksiyonel ve genetik heterojenitesini yansitmazlar (17). Hucre dizileri arasinda karsilikli kontaminasyon olabilir. Yine bireysel hasta tumorlerinden hucre dizisi olusturmak zordur ve tumorun koken aldigi normal dokudan hucre serisi olusturmak bir problemdir.

Fare hucre dizileri de tumor arastirmalarinda yaygin olarak kullanilir. Tumorun koken aldigi normal dokudan hucre serisi olusturmak bir problemdir. Kolorektal kanser hucre dizileri fareden de elde edilebilir. Yaygin kullanilan iki tanesi, MC38 adenokarsinoma hucre dizisi (C57BL/6 faresinden elde edilir) ve CT26'dir (BALB/c faresinden elde edilir) (18,19). Kolay temin edilir, kolay kulturde urer ve benzer genetik yapili immun sistemi saglam farelere cilt alti enjekte edilir. Insan hucre dizilerine oranla fare kaynakli hucre dizileri azdir. Daha az gorulen mutasyon tiplerini iceren fare hucre dizileri mevcut degildir ve fare hucre dizileri, insan hucre dizileri kadar fonksiyonel ve genetik olarak karakterize degildir.

Fare organoidleri uc boyutlu doku kulturlerinde hazirlanir. Geleneksel tek tabaka hucre dizilerinin temel sorunu, normal barsak hucrelerinin kulture edilememesidir. Bu nedenle kendini yenileyen kok hucre ve komsu Paneth hucrelerini iceren fare intestinal kripti ozel besiyeri iceren uc boyutlu kultur modelinde (kollajen matriks icerir) uretilmektedir. Boylece kok hucre ve farklilasmis hucre tiplerini iceren kucuk barsaklar ya da organoidler sentezlenebilmekte ve 1,5 yil sureyle kulture edilebilmektedir (20).

Insan organoidleri de fare organoidleri gibi uc boyutlu doku kulturlerinde hazirlanir. Insan kolon barsak organoidleri, cerrahi rezeksiyonlardan, kolonoskopi orneklerinden ve hatta EphB2+ kok hucrelerinden hazirlanabilmektedir. Tumor orneklerinden organoid olusturma orani %90 civarindadir ve yine normal kolorektal doku organoidleri de uretilebilir. Organoidler tumor heterojenitesini gostermek icin tumorun degisik bolgelerinden ya da metastazlarindan hazirlanabilir.

In vivo Transplant Modelleri

In vivo modeller ki en yaygini fare ksenograftidir, tumor mikrocevresini, konak immun sisteminin yanitini ve tedaviye tumor yanitinda anjiyogenezi degerlendirmek icin gereklidir. Hasta kokenli ksenograftlar ve ortotopik transplant modelleri de gelistirilmistir.

Hucre dizisi ksenograftlari yonteminde tumor hucreleri deney hayvanlarina enjekte edilir. Insan kolorektal kanser hucrelerinin, immun yetmezlikli (atimik, siddetli kombine immun yetmezlikli) farelerin deri altina enjeksiyonu sonrasinda tumor burada buyur. En buyuk sorun enjekte edilen tumor dizisinin insanlardaki orijinal tumorler gibi heterojenite gosterememesidir. Yine enjekte edilen farelerin immun yetmezlikli olmasi, tumor olusumunda konak immun sistem yanitinin degerlendirilmesine izin vermez. Turler arasi farklilik nedeniyle kanser hucreleri ile stromal hucreler arasi etkilesimler degerlendirilemez. Yine tumor hucrelerinin enjekte edildigi deri alti, mikrocevre olarak intestinal sistemden cok farklidir. Son olarak enjekte edilen kolorektal kanser tumor hucreleri, enjekte edildikleri yerde insan kanserinin histolojik ozelliklerini gostermez. Bu nedenle ilac yanitlari ksenograft modeller ile klinik uygulamalar arasi farklilik gostermektedir (21). Bu sorunlarin bir kisminin ustesinden gelmek icin transplant modelleri gelistirilmistir.

Hasta kokenli ksenograftlarda ise tumor dokulari deney hayvanlarina nakledilir. Hastadan alinan kolorektal kanser parcalari immun yetmezlikli farelere implante edilir. Buyuyen tumor cikarilip bir baska fareye implante edilir. Boylece deney icin gerekli fare sayisina ulasilincaya kadar islem tekrarlanir. Bu durumda tumor hucreleri ile birlikte tumor stromasi da gelisir ve kanser hucresi ile cevre stroma arasi etkilesimler de degerlendirilebilir hale gelir. Cunku primer tumorun vaskularitesi, yapisal mimarisi ve histolojisi korunur. Monoklonal ksenograftlara gore, bunlarda hucresel ve molekuler heterojenite daha belirgindir ve geleneksel ksenograftlara gore tedaviye klinik yanit daha iyi ongorulebilir (22). Her ne kadar bu yontemle tumor gelistirme basari orani %70 olsa da kisisellestirilmis kanser tedavisi planlanmasinda en onemli metotlardan biridir. Boylece tedavi rejimi belirlenmemis degisik mutasyonlarin neden oldugu kanserler ile tedavi direnci gelisenlerde hasta bakimi acisindan onemli bilgi saglarlar. Bu yontemin de bazi dezavantajlari vardir. Geleneksel ksenograftlar gibi hasta kokenli ksenograftlar da immun yetmezlikli farelere implante edildiginden tumor konak immun sistem arasi etkilesimler degerlendirilemez. Baslangicta implante edilen tumor kendi stromasini olustururken zamanla fare stromasi daha belirgin hale gelir. Yine tumor ekimi ve potansiyel tedavi taramasi 6 veya daha fazla ay gerektirir.

Orthotopic Transplant Modellerinde ise tumor dokulari deney hayvanlarinin prostat glandina uygulanir. Geleneksel ya da hasta kokenli ksenograftlarin deri altina implante edilmesi, deri alti yagli dokunun mikrocevresinin kolonunkinden belirgin farkli olmasi nedeniyle buyuk bir dezavantajdir. Bu nedenle ksenograftlarin dogrudan cekum serozasina enjekte edilmesi ile ortotopik ksenograft transplant modelleri de gelistirilmistir. Boylece primer tumor ve lenf nodu karaciger ya da akciger metastazlari degerlendirilebilir. Kolonoskopi ile tumor buyumesi ve tedavi yaniti seri biyopsiler ile degerlendirilebilir. Intestinal organoidler de kolona transplante edilebilir. Ek bilgi olarak farelerde kanser, karsinogenler ya da genetik muhendislikle olusturulabilir.

Goruntuleme Teknikleri

Onkolojide girisimsel olmadan in vivo goruntuleme, primer tumorun kutlesi/hacmi, metastazlarin yeri ve sayisi, glukoz, protein ve yag asit metabolizmasi, hucre cogalmasi, gen ekspresyonu, membran antijen ekspresyonu, tumor anjiyogenezi, hipoksi ve apoptozis konulari uzerine yogunlasmistir (23). Kucuk hayvan goruntuleme, hastaligin basindan ilerlemesine ve tedavi yanitinin degerlendirilmesine kadar hastaligin tum evrelerinin degerlendirilmesini mumkun kilar. Yine biyolojik sistemlerde olusan, immunolojik, hormonal, besinsel degiskenlerden etkilenen karisik biyokimyasal ve fizyolojik sureclerin arastirilmasi ancak canli hayvanlarda mumkun olur. Bu arastirmalari ex vivo hucre ve doku kulturlerinde arastirmak mumkun degildir. Goruntuleme tekniklerinin en buyuk avantaji ise her hayvan kendi kontrol grubunu olusturacagindan bir calisma icin gerekli hayvan sayisini azaltir ve biyolojik degiskenligi azaltir. Yine hayvan diseksiyonu, kesit alma gibi invazif, zaman alan islemlere gerek kalmaz. Ayrica hayvan goruntuleme ile elde edilen bilgi, uygun klinik ortamda insan icin yorumlanabilir (24).

Genomik, proteomik ve nanoteknolojileri degerlendirmek icin farkli goruntuleme metotlari arasinda, pozitron emisyon tomografi ve "tek foton emisyon bilgisayarli tomografi", optik goruntuleme, bilgisayarli tomografi, manyetik rezonans goruntuleme, manyetik rezonans spektroskopi goruntuleme ve ultrasonografi sayilabilir (25). Farkli calisma prensiplerini kullanan bu goruntuleme yontemleri genelde preklinik kosullarda laboratuvar hayvanlarini goruntuleme icin kullanilir. Hucre ve doku duzeyindeki goruntulemelerde ise mikroskobik ve makroskobik otoradyografi tercih edilir.

Mikroskobik otoradyografi ile hucre dizileri ve doku kesitlerindeki radyonuklid isaretli molekuler problarin goruntulemesi yapilir. Hucre duzeyinde ve hucre alti duzeylerde biyodagilim calismalarini degerlendirmek icin yapilan bir goruntuleme yontemidir. Her ne kadar mikrootoradyografinin oldukca farkli yapilma yontemleri olsa da genel olarak temel prensipler asagida anlatildigi gibidir. Bu yontemde, biyodagilimi calisilacak radyoaktif isaretli (H-3, C-14, S-35 ve I-125) molekul deney hayvanlarina enjekte edilir. Belirli bir sure sonra denek sakrifiye edilir ve denekten alinan doku parcalari diseke edildikten sonra sivi nitrojen, kuru buz veya hexane kuru buzu icinde cok cabuk dondurulur. Dondurmadaki amac, biyodagilimi arastirilacak molekulun biyolojik sivilar icinde yer degistirmesini onlemektir. Dondurulmus orneklerden, -20 derecede calisan ve 5-10 mikrometrelik kesitler alabilen kriomikrotom ile ornekler alinir. Radyoaktif isaretli biyolojik molekul iceren doku kesitlerin fotografik emulsiyon ile kaplanmasinda birkac teknik vardir. Ilki, mikroskobik lam once fotografik emulsiyona batirilip cikarilir ve havada kurutulur. Ornek daha sonra uzerine yerlestirilir. Ikincisinde ise ornek lama konur ve fotografik emulsiyona batirilip ornek emulsiyon ile kaplanir. Son yontem olarak kurutulmus cok ince bir film tabakasi lama yerlestirilmis ornegin ustune konur. Genelde emulsiyon kalinligi 3-10 mikrometre olup emulsiyon icindeki olusan gumus tanelerinin boyutu ise 0,2-0,5 mikrometredir. Hangi metot kullaniliyor olursa olsun amac ornek ile emulsiyon arasinda en yakin temasi saglamaktir. Daha sonra bu kesitler isik gecirmez kutu icinde derin dondurucuda inkubasyona birakilir. Inkubasyonun amaci, biyolojik molekulun sahip oldugu cok dusuk duzeydeki radyasyon ile fotografik katmanin etkilesmesi icin yeterli surenin verilmesidir. Radyoaktif isaretli molekulden gelen radyasyon kendine en yakin gumus halid kristallerinde olusturdugu yapisal degisiklik kimyasal reaksiyonlar sonrasi siyah bir nokta daha dogrusu bir noktalar dizisi olusturur. Cunku radyoaktif isaretli molekulden gelen ve genelde en yaygin kullanilan beta radyasyonu sahip oldugu kinetik enerji nedeni ile fotografik emulsiyonda birden fazla gumus halid kristalinde degisiklik yaptigi icin emulsiyonda yol aldigi mesafe ve bu mesafe icinde etkilestigi kristaller tek bir noktadan ziyade noktalar serisi olarak izlenir. Boylece biyodagilimi arastirilacak molekulun hucrenin hangi bileseninde biriktigi mikroskopta izlenen siyah noktalar sayesinde kolayca belirlenir. Inkubasyon sonrasi fotografik emulsiyon kimyasal reaksiyonlardan gecirilip isik mikroskobu ile incelenmeye alinir. Boylece biyodagilimi arastirilacak radyoaktif isaretli molekulun hangi dokularda birikim gosterdigi isik mikroskopunda izlenen siyah noktalar sayesinde kolayca anlasilir. Ornek istenirse histopatolojik boyalar ile de immunohistokimyasal olarak boyanabilir.

Mikrootoradyografide diger bir teknik ise biyodagilimi calisilacak molekul uygun radyoaktif ajan ile isaretlendikten sonra, isaretli bilesik hucre kulturune konur. Belirli bir inkubasyon sonrasi hucre kulturundeki hucreler lama yayilip fikse edilir. Daha sonra bu hucreler fotografik bir emulsiyon ile kaplanip bir sure sogukta inkubasyona birakilir. Bu sure kullanilan radyoaktif ajana, biyodagilimi calisilacak molekule ve kullanilan donanima gore degiskenlik gosterir. Inkubasyon suresi sonrasi fotografik emulsiyon ile kapli lam ayni ticari fotografcilikta oldugu gibi kimyasal "developing" ve "fixation" islemlerinden gecirilir. Daha sonra ornekler isik mikroskopu ya da gerekli alt yapi hazirlanir ise elektron mikroskopu altinda incelenir.

Radyonuklid isaretli molekuler problarin biyodagilim calismalari hayvanlarda makroskobik otoradyografi ile degerlendirilir. Orijinal teknikte fotografik emulsiyonlar kullanilsa da bugun tum vucut otoradyografiler, yuksek uzaysal rezolusyon saglayan, dokulardan dogru, sayisal ve gorsel bilgi saglayan otoradyoluminografi teknigi ile yapilmaktadir. Duyarliligi ve rezolusyonu mikroskobik otoradyografiye gore dusuktur. Genelde fare ile maymun arasinda degisen buyukluklerdeki deney hayvanlarinda biyodagilim calismalarini arastirmak icin yapilir. Tum vucut otoradyografi de denebilir. Bunun icin biyodagilim calismasi yapilacak biyolojik molekul uygun bir radyoaktif ajan ile isaretlenir. Isaretli bilesik deney hayvanina enjekte edildikten sonra biyolojik molekulun arastirilan kinetik zamani gelince deney hayvani sakrifiye edilir. Sonra denek bedeni hexane kuru buz banyosunda 5-15 dakika sure ile dondurulur. Denekleri cabucak dondurulmasindaki amac, biyolojik molekulun vucut sivilari icinde yer degistirmesinin ya da islem suresince baglandigi yerlerden ayrilmasini engellemektir. Farkli sayida denekler farkli zaman dilimlerinde sakrifiye edilerek bu calisma birkac asamada yapilirsa, biyodagilimi arastirilacak molekulun konsantrasyon zaman egrileri elde edilebilir. Sonra denek sivi karboksimetil seluloz isimli ozel bir karisimin icine yatirilarak tekrar dondurulur. Soguk kosullar korunarak mikrotom adi verilen ozel kesiciler kullanilarak denekten istenilen kalinlikta doku ornekleri ki, genelde 20-50 mikrometre kalinligindadir, alinir. Alinan ornekler fotografik emulsiyon kapli filmin ustune yatirilip derin dondurucuda inkubasyona birakilir. Bu inkubasyon suresi birkac hafta-ay arasinda degisir. Inkubasyon suresi sonrasi film kimyasal reaksiyona maruz birakilir ve filmler banyo edildikten sonra degerlendirmeye alinir. Sayisal degerlendirme yapmak icin onceden konsantrasyonlari belirlenmis radyoaktif normal ornekler hazirlanip doku ile birlikte calisma basinda filme konulur. Boylece film incelenirken bu konsantrasyonu bilinen normaller temel alinarak yari sayisal biyodagilim bilgilerine ulasilmis olur. Makrootoradyografide sayisal degerlendirme icin her zaman fotografik emulsiyon kapli filmler kullanilmaz. Bunun icin ozel olarak tasarlanmis otomatik cihazlar da kullanilabilir. Genelde bu cihazlarin gaz karisimi iceren deteksiyon bolmeleri mevcuttur. Kriyomikrotom ile kesitleri alinmis denek ozel kasetlere konularak sistemin gaz dedektoru icine yerlestirilir. Elde edilen dijital goruntu ozel yazilimlar sayesinde daha guvenilir bir sekilde analiz edilerek daha dogru biyokinetik sonuclara ulasilir. Sayisal degerlendirme yapabilmenin diger bir yolu ise, dehidrate edilmis denek, fosfor goruntuleme plakasina radyoaktif kalibrasyon standartlari ile birlikte, yatirilarak otoradyoluminografi yapmaktir. Bunun icin fosfor goruntuleyen ekranlar kullanilir, cunku daha kisa surede sayisal sonuclar veren nispeten yeni teknolojidir. Radyoaktif sinyal ekrandaki floransi aktive ederek gizli bir goruntu olusturur. Radyasyonun yogunlugu dogrusal olarak isaretlenme yogunlugunda artisa yol acar. Bu da sayisal degerlendirmeyi kolaylastirir. Inkubasyon suresi otoradyoluminografide genelde 4-7 gundur. Fosfor goruntuleme plaklari daha sonra fosfor goruntuleme cihazinda goruntulenerek dijital goruntuler elde edilir.

Prostat kanserinin yonetiminde, risk siniflamasi, tedavi secimi, tedavi yanitini degerlendirme ve prognoz tayini icin kullanilan teknikler ideal degildir. Molekuler goruntuleme ise tumor biyolojisine isik tutan yontem oldugundan giderek yayginlasmaktadir. Prostat kanserinde molekuler goruntuleme, malign ve malign olmayan dokularda birbirlerinden farkli oldugu icin, hucre metabolizmasinin goruntulenmesi esasina dayanir. Kolin, asetat glukoz, amino asitler, amino asit analoglari (leucine, methionine, tryptophan gibi) ve nukleotidler bu tumorun goruntulenmesinde kullanilan metabolik isaretli substratlardir. Ozgul olmadiklari icin enflamatuvar yanitlarda, bazi benign lezyonlarda ve prostat disi malignitelerde de tutulum gosterebilirler.

Kolin

Okaryotik hucrelerin membranlarinin yapisal elemanlarindan sfingomiyelin ve fosfatidil kolinin hidrofilik kisimlarinda bulundugundan hucre buyumesi icin gerekli bir yapi tasidir. Yine metiyonin sentezine girer ve asetilkolin sentezi icin gereklidir. Hidrofilik pozitif yuku nedeniyle hucreye bir tasiyici ile alinir. Meme, prostat, akciger ve kolorektal kanserlerde kolin kinaz aktivitesi artmistir (26). Prostat kanserinde kolin tutulumu androjen varligina duyarli iken anoksik kosullarda tutulumu azalir (27). C-11 isaretli kolin, F-18 isaretli kolin ve F-18 isaretli floroetilkolin olmak uzere prostat kanseri goruntulenmesinde uc formu vardir. Pankreas, karaciger, bobrekler, lakrimal ve tukuruk bezlerinde yuksek oranda tutulum gosterirken barsak ve kemik iliginde degisik oranda tutulum gosterebilir. F-18 kolin intravenoz uygulama sonrasi 5 dakika icinde kandan temizlenir ve renal yolla atilir. Uriner atilim nedeniyle, enjeksiyondan 2 ve 30 dakika sonra olmak uzere iki kez goruntuleme yapilir ve zamanla artis malign, azalma ise benign prosesleri dusundurur. Yeni tani almis olgularda evreleme amaci ile kullanilsa da orta ve yuksek riskli olgularda pelvik lenf nodu saptanmasinda duyarliligi %49, ozgullugu ise %95 olarak hesaplanmistir (28). Rekurrenlerde ise prostat yatagindaki nuksleri saptamada duyarliligi %75, ozgullugu %82, lenf nodlarindaki metastazlarin gosterilmesinde ise duyarliligi %100, ozgullugu %92 olarak rapor edilmistir (29). Literaturde, kolorektal kanser ve metastazlarinin da F-18 isaretli kolin ile goruntulendigi vaka bildirileri mevcuttur.

Asetat

Basit ama enerji metabolizmasinin temel organik bir anyonudur (CH3COO-). Ayrica yag asitlerinin sentezinde ortak yapi tasidir. Membran tasiyicilari ile hucreye alindiktan sonra asetil koenzim A'ya donusturulup enerji metabolizmasina (krebs siklusu) girer. Yine asetil koenzim A ve metaboliti malonil koenzim A, yag asitlerinin sentezinde rol alir ve hucre membranindaki fosfolipit ve glikolipitlerin yapisina girer. Kolesterol biyosentezinin de temel bilesenidir. Prostat kanserinde de artmis yag asit sentezinin temel bileseni olarak tutulumu artar ve bu artis androjenden bagimsizdir (30,31). Fizyolojik biyodagilimi, kalp, karaciger, bobrekler, tukuruk bezleri, pankreas, dalak, ince barsak, kemik iligi ve iskelet kasi seklindedir. C-11 ve F-18 isaretli asetat olmak uzere iki formu da mevcuttur ve enjeksiyondan 5 ile 15 dakika arasinda goruntuleme yapilir. C-11 isaretli asetat karbondioksite donusturulup akcigerlerden atilirken, F-18 asetat uriner yolla atilir. Prostat kanserine ozgul olmayip, benign tumorler, enflamasyon ve diger kanserler gibi hipermetabolik dokularda da tutulum gosterir. Prostat hiperplazisinde de tutulum gosterdigi icin tanida, dusuk PSA duzeylerinde tutulum duzeyi yeterli olmadigindan erken rekurrenslerin saptanmasinda kullanimi sinirlidir (32).

Glukoz

F-18 isaretli formu (FDG) bir glukoz analogu olup ayni glukoz gibi davranir. Transmembran proteinleri ile tasinir ve hekzokinaz ile fosforlanir ama metabolize olmaz. Prostat kanserinde FDG tutulumu tumorun diferansiyasyonuna, tumorun androjen bagimliligina ve tumor hipoksisine bagimlidir (33). Prostat kanserinde dusuk tutulum gostermesi, normal ve anormal prostat dokusunda tutulumu yonunden belirgin ortusme olmasi nedeniyle yeni tanida ve lokal evrelemede kullanimi sinirlidir. Biyokimyasal nuks olgularinda ise FDG'nin duyarliligi, kolin ve asetata oranla dusuktur (34). Kastrasyona direncli prostat kanserli olgularda prognoz tayini yonunden faydali olacak gibi gorunmektedir. Kolorektal kanserlerin tani evreleme, tedavi yaniti degerlendirme ve nukslerin saptanmasinda F-18 isaretli deoksiglukozun baslica tercih edilen goruntuleme ajanidir.

Lozin

Esansiyel bir aminoasittir. Messenger RNA translasyonunu, ribozomlarda sentezi, otofajiyi ve hucre metabolizmasini kontrol eden rapamisin (mTOR) aktivatorudur. Prostat kanserinde bu yolak bozulur ve tumorun androjen bagimsizligina ve progresyonuna neden olur (35). L-lozin membran tasiyicilari inhibe edilirse prostat kanserinde spontane gerileme izlenir. Anti-1-amino-3-[18F]Fluorocyclobutane-1-Carboxylic Acid (Anti-[18F] FACBC) isaretli sentetik lozin analogudur. Yogun karaciger ve pankreas, daha az yogun tukuruk bezleri, hipofiz, barsak ve kemik iliginde tutulum gorulur. Kaslarda metabolize oldugu icin zamanla kas tutulumu artar ve uriner atilim minimaldir. Enjeksiyondan 3 dakika sonra goruntulemeye baslanilir. Prostat kanserine ozgul olmayip, benign prostat hiperplazisinde, enflamasyonda ve benign tumorlerde de tutulum gosterebilir.

Metiyonin

Memeli hucrelerinin normal buyume ve gelismesi icin gerekli, sulfur iceren ve metabolitleri biyokimyasal sureclerde major metil vericisi olan esansiyel bir aminoasittir. Protein ve glutatyon sentezine katilir. C-11 methionin prostat kanserinin goruntulenmesinde kullanilan formudur (36). Intravenoz olarak enjekte edildikten sonra kandan hizla kaybolur ve pankreas, karaciger, tukuruk bezleri, tonsiller, kemik iligi, testis ve miyokardiyumda fizyolojik olarak tutulur. Uriner atilimi yoktur.

Triptofan

5-Hidroksitriptamin prokursoru olup esansiyel bir amino asittir ve protein sentezine de katilir. Normal prostat glandinda serotonin iceren noroendokrin hucreler bulunur. Yuksek dereceli prostat kanserlerinde de bu hucreler bulunur ve kastrasyona direncli formlarda ise cok yuksek oranda saptanirlar (37). C-11 serotonin'in kastrasyona direncli metastatik prostat kanserinde butun metastatik odaklarda tutulum gosterdigi rapor edilmistir (38).

Ayrica nukleik asitlerin temel yapi tasi olan nukleozidlerden F-18 florotimidin degisik kanserlerin goruntulenmesinde degeri arastirilsa da prostat kanserinin goruntulenmesinde kullanilmamistir. Ancak bir analogu olan, F-18-fluoro-methyl-arabinofuranosyluracil (FMAU), prostat kanserinde kullanilmistir (39). Florotimidine oranla kemik iligi tutulumu ve uriner atilimi daha azdir.

Prostat hucrelerinin cogalmasini saglayan androjenler prostat kanserinin de patogenezinde rol oynar. Prostat kanserinin her evresinde hatta kastrasyona direncli tiplerinde bile androjen reseptorlerinin sayisi artar. 5a-dihydrotestosterone'un yapisal analogu 18F-Dihydrotestosterone (FDHT) intravenoz olarak uygulandiktan sonra normal testosteron ile yarisarak seks hormonu baglayan globuline baglanir ve hucre membranlarindan difuze olup sitozolik reseptorlerine baglanir ve cekirdekteki hedefine gider. Yari omru 1-2 saat olup karaciger ve renal yolla atilir. Pankreas, adrenaller, ince barsak ve kemik iliginde de dusuk duzeyde tutulum gosterir. Bu ajan en iyi halle androjen reseptor duzeyini tum vucut duzeyinde gostermede ve kastrasyona direncli olgularda prognoz tayini gibi konularinda faydali gibi gorunmektedir (40).

Prostata Ozgu Membran Antijeni (Glutamate Carboxypeptidase II) (PSMA)

Prostat epitel hucreleri (diger dokulara oranla 1001000 kat fazla), ince barsak, renal tubuler hucreler, colyak gangliyon ve tukuruk bezlerinde bulunan bir transmembran glikoproteindir. Androjenler prostat glandindaki PSMA duzeyini azaltsa da kastrasyona direncli olgularda duzeyleri cok yuksektir (41). Bu reseptore ligand baglandiginda, ligand ile birlikte reseptor internalize olur ve endozomal geri donusum sisteminin bir parcasi olur. Bu ozellik, prostat kanseri goruntuleme ve tedavisinde cok onemlidir. Bu reseptorun hucre disi kismina baglanan antikor (J591) ve diger enzim inhibitorleri ve diger ligandlar Zr-89 ve Ga-68 gibi radyonuklidler ile isaretlenerek primer tumor goruntulenmesinde ve tedavi sonrasi biyokimyasal nukslerde metastatik odaklarin gosterilmesinde faydali bilgiler saglamaktadir.

Gastrin Salgilayan Peptid Reseptoru

Normal prostat glandinda nadir bulunan bu reseptor diger bazi tumorlerde oldugu gibi prostat kanserlerinin tumor hucre membranlarinda da sayisi artar. Bu reseptor agonistleri baglandiktan sonra hucre icine alinirken, antagonistler membran reseptorune bagli olarak kalmaktadir. Bu ajanlar Ga-68, F-18, Cu-64, In-111 ve Lu-177 gibi bircok radyonuklid ile baglanabilmektedirler. 64Cu-CB-TE2AAR0 kodlu gastrin salgilayan reseptor antagonisti ajanlar ile yapilan klinik goruntulemelerde, ajanin cok cabuk kandan temizlendigi ve uriner yolla atildigi saptanmistir. Pankreasta belirgin, karaciger, kolon ve dalakta ise daha dusuk duzeyde fizyolojik tutulum gostermektedir (42).

Kolorektal kanserlerde, arastirma amacli yukaridaki metabolik problarin da, prostat kanserinde oldugu gibi goruntuleme degerleri vardir ve kullanilabilir. Literaturde serilerden ziyade olgu sunumu tarzinda olgular bildirilmistir.

Sonuc olarak, "Hayatta en gercek yol gosterici ilimdir ve bilimdir. Bunlarin disinda yol gosterici aramak cahilliktir (M. Kemal ATATURK)".

Finansal Destek: Yazar tarafindan finansal destek alinmadigi bildirilmistir.

DOI: 10.4274/nts.galenos.2019.0007

Kaynaklar

(1.) Centenera MM, Raj GV, Knudsen KE, Tilley WD, Butler LM. Ex vivo culture of human prostate tissue and drug development. Nat Rev Urol 2013;10:483-487.

(2.) Yoshimoto M, Cutz JC, Nuin PA, et al. Interphase FISH analysis of PTEN in histologic sections shows genomic deletions in 68% of primary prostate cancer and 23% of high-grade prostatic intra-epithelial neoplasias. Cancer Genet Cytogenet 2006;169:128-137.

(3.) Cuzick J, Yang ZH, Fisher G, et al. Prognostic value of PTEN loss in men with conservatively managed localised prostate cancer. Br J Cancer 2013;108:2582-2589.

(4.) Huang Y, Cheng C, Zhang C, et al. Advances in prostate cancer research models: From transgenic mice to tumor xenografting models. Asian J Urol 2016;3:64-74.

(5.) Coleman RE. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity. Clin Cancer Res 2006;12:6243-6249.

(6.) Corn PG. The tumor microenvironment in prostate cancer: elucidating molecular pathways for therapy development. Cancer Manag Res 2012;4:183-193.

(7.) Park SI, Kim SJ, McCauley LK, Gallick GE. Pre-clinical Mouse models of human prostate cancer and their utility in drug discovery. Curr Protoc Pharmacol 2010.

(8.) Hafeez BB, Zhong W, Fischer JW, et al. Plumbagin, a medicinal plant (Plumbago zeylanica)-derived 1,4-naphthoquinone, inhibits growth and metastasisof human prostate cancer PC3M-luciferase cells in anorthotopic xenograft mouse model. Mol Oncol 2013;7:428-439.

(9.) Park SI, Zhang J, Phillips KA, et al. Targeting SRC family kinases inhibits growth and lymph node metastases of prostate cancer in an orthotopic nude mouse model. Cancer Res 2008;68:3323-3333.

(10.) Hayward SW, Dahiya R, Cunha GR, Bartek J, Deshpande N, Narayan P. Establishment and characterization of an immortalized but non-transformed human prostate epithelial cell line: BPH-1. In Vitro Cell Dev Biol Anim 1995;31:14-24.

(11.) Jiang M, Strand DW, Fernandez S, et al. Functional remodeling for benign human prostatic tissues in vivo by spontaneously immortalized progenitor and intermediate cells. Stem Cells 2010;28:344-356.

(12.) Lancaster MA, Knoblich JA. Organogenesis in a dish: modeling development and disease using organoid technologies. Science 2014;345:124-125.

(13.) Sachs N, Clevers H. Organoid cultures for the analysis of cancer phenotypes. Curr Opin Genet Dev 2014;24:68-73.

(14.) Lin D, Wyatt AW, Xue H, et al. High fidelity patient-derived xenografts for accelerating prostate cancer discovery and drug development. Cancer Res 2014;74:1272-1283.

(15.) Choi SY, Lin D, Gout PW, Collins CC, Xu Y, Wang Y. Lessons from patient-derived xenografts for better in vitro modeling of human cancer. Adv Drug Deliv Rev 2014;79:222-237.

(16.) Garber K. From human to mouse and back: 'tumorgraft' models surge in popularity. J Natl Cancer Inst 2009;101:6-8.

(17.) Gerlinger M, Rowan AJ, Horswell S, et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med 2012;366:883-892.

(18.) Corbett TH, Griswold DP Jr, Roberts BJ, et al. Tumor induction relationships in development of transplantable cancers of the colon in mice for chemotherapy assays, with a note on carcinogen structure. Cancer Res 1975;35:2434-2439.

(19.) Brattain MG, Strobel-Stevens J, Fine D, et al. Establishment of mouse colonic carcinoma cell lines with different metastatic properties. Cancer Res 1980;40:2142-2126.

(20.) Sato T, Stange DE, Ferrante M, et al. Long-term expansion of epithelial organoids from human colon, adenoma, adenocarcinoma, and Barrett's epithelium. Gastroenterology 2011;141:1762-1772.

(21.) Voskoglou-Nomikos T, Pater JL, Seymour L. Clinical predictive value of the in vitro cell line, human xenograft, and mouse allograft preclinical cancer models. Clin Cancer Res 2003;9:4227-4239.

(22.) Hidalgo M, Bruckheimer E, Rajeshkumar NV, et al. A pilot clinical study of treatment guided by personalized tumorgrafts in patients with advanced cancer. Mol Cancer Ther 2011;10:1311-1316.

(23.) Cunha L1, Horvath I, Ferreira S, et al. Preclinical imaging: an essential ally in modern biosciences. Mol Diagn Ther 2014;18:153-173.

(24.) Weissleder R, Mahmood U. Molecular imaging. Radiology 2001;219:316-333.

(25.) Grassi R, Lagalla R, Rotondo A. Genomics, proteomics, MEMS and SAIF: which role for diagnostic imaging? Radiol Med 2008;113:775-778.

(26.) Ramirez de Molina A, Gutierrez R, Ramos MA, et al. Increased choline kinase activity in human breast carcinomas: clinical evidence for a potential novel antitumor strategy. Oncogene 2002;21:4317-4322.

(27.) Hara T, Bansal A, DeGrado TR. Effect of hypoxia on the uptake of [methyl-3H]choline, [1-14C] acetate and [18F] FDG in cultured prostate cancer cells. Nucl Med Biol 2006;33:977-984.

(28.) Evangelista L, Guttilla A, Zattoni F, Muzzio PC, Zattoni F. Utility of choline positron emission tomography/computed tomography for lymph node involvement identification in intermediate- to high-risk prostate cancer: a systematic literature review and meta-analysis. Eur Urol 2013;63:10401048.

(29.) Evangelista L, Zattoni F, Guttilla A, et al. Choline PET or PET/ CT and biochemical relapse of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Clin Nucl Med 2013;38:305-314.

(30.) Vavere AL, Kridel SJ, Wheeler FB, Lewis JS. 1-11C-Acetate as a PET radiopharmaceutical for imaging fatty acid synthase expression in prostate cancer. J Nucl Med 2008;49:327-334.

(31.) Emonds KM, Swinnen JV, Lerut E, Koole M, Mortelmans L, Mottaghy FM. Evaluation of androgen-induced effects on the uptake of [18F]FDG, [11C]choline and [11C]acetate in an androgen-sensitive and androgen-independent prostate cancer xenograft model. EJNMMI Res 2013;3:31.

(32.) Mohsen B, Giorgio T, Rasoul ZS, et al. Application of C11-acetate positron-emission tomography (PET) imaging in prostate cancer: systematic review and meta-analysis of the literature. BJU Int 2013;112:1062-1072.

(33.) Wibmer AG, Burger IA, Sala E, Hricak H, Weber WA, Vargas HA. Molecular Imaging of Prostate Cancer. Radiographics 2016;36:142-159.

(34.) Yu CY, Desai B, Ji L, Groshen S, Jadvar H. Comparative performance of PET tracers in biochemical recurrence of prostate cancer: a critical analysis of literature. Am J Nucl Med Mol Imaging 2014;4:580-601.

(35.) Burgio SL, Fabbri F, Seymour IJ, Zoli W, Amadori D, De Giorgi U. Perspectives on mTOR inhibitors for castration-refractory prostate cancer. Curr Cancer Drug Targets 2012;12:940-949.

(36.) Nunez R, Macapinlac HA, Yeung HW, et al. Combined 18F-FDG and 11C-methionine PET scans in patients with newly progressive metastatic prostate cancer. J Nucl Med 2002;43:46-55.

(37.) Puccetti L, Supuran CT, Fasolo PP, et al. Skewing towards neuroendocrine phenotype in high grade or high stage androgen-responsive primary prostate cancer. Eur Urol 2005;48:215-221.

(38.) Kalkner KM, Ginman C, Nilsson S, et al. Positron emission tomography (PET) with 11C-5-hydroxytryptophan (5-HTP) in patients with metastatic hormone-refractory prostatic adenocarcinoma. Nucl Med Biol 1997;24:319-325.

(39.) Tehrani OS, Muzik O, Heilbrun LK, et al. Tumor imag-ing using 1-(2'-deoxy-2'-18F-fluoro-b-d-arabinofuranosyl) thymine and PET. J Nucl Med 2007;48:1436-1441.

(40.) Vargas HA, Wassberg C, Fox JJ, et al. Bone metastases in castration-resistant prostate cancer: associations between morphologic CT patterns, glycolytic activity, and androgen receptor expression on PET and overall survival. Radiology 2014;271:220-229.

(41.) Ross JS, Sheehan CE, Fisher HA, et al. Correlation of primary tumor prostate-specific membrane antigen expression with disease recurrence in prostate cancer. Clin Cancer Res 2003;9:6357-6362.

(42.) Gornik G, Mansi R, Abiraj K, et al. Evaluation of the GRPR radioantagonist Cu-64-CB-TE2A-AR-06 in mice and men [abstr]. J Nucl Med 2011;52(Suppl 1):22.

[iD] Alper Ozgur Karacalioglu

Saglik Bilimleri Universitesi, Ankara Gulhane Egitim ve Arastirma Hastanesi, Nukleer Tip Klinigi, Ankara, Turkiye

Yazisma Adresi/Address for Correspondence

Doc. Dr. Alper Ozgur Karacalioglu, Saglik Bilimleri Universitesi, Ankara Gulhane Egitim ve Arastirma Hastanesi, Nukleer Tip Klinigi, Ankara, Turkiye

E-posta: aokaracali@yahoo.com ORCID ID: orcid.org/0000-0003-2683-804X
COPYRIGHT 2019 Galenos Yayinevi Tic. Ltd.
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2019 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Author:Karacalioglu, Alper Ozgur
Publication:Nuclear Medicine Seminars
Article Type:Report
Geographic Code:7TURK
Date:Mar 1, 2019
Words:5634
Previous Article:Experimental Animal Models for Lung Cancer/ Akciger Kanseri Deneysel Modelleri.
Next Article:Infection Models and Imaging Techniques Used in Preclinical Studies/Klinik Oncesi Calismalarda Kullanilan Enfeksiyon Modelleri ve Goruntuleme...
Topics:

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2020 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters