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Potencial mechanisms of resistance training action upon cachexia in cancer patients/Mecanismos potenciais pelos quais o treinamento de forca pode afetar a caquexia em pacientes com cancer.

INTRODUCAO

Pacientes com cancer podem desenvolver fadiga, nauseas, depressao, atrofia muscular, diminuicao da capacidade aerobia, diminuicao da forca e flexibilidade, e perda de massa muscular. Estes fatores contribuem para o decrescimo da qualidade de vida (Courneya e Friedenreich, 1997).

A caquexia e o termo utilizado para denominar o estado caotico, do portador de tumor, caracterizado por um conjunto de aspectos e sintomas em ate dois tercos de individuos que morrem de cancer (Argiles e colaboradores, 1999). A debilidade e perda de peso muito acentuada estao correlacionadas com a reducao da eficacia das terapias anticancer (Tisdale, 2000). Em adicao, a perda muscular avancada pode comprometer as funcoes cardiacas e respiratorias (Argiles e colaboradores, 1999; Tisdale, 2000). Em fundado disto, intervencoes que preservem a massa muscular tem implicacoes clinicas importantes quanto a relacao da melhora do prognostico e qualidade de vida dos pacientes caqueticos (Al-Majid; McCarthy, 2001a).

Os mecanismos especificos que induzem a perda de tecido muscular induzida pelo cancer, nao sao totalmente conhecidos, contudo, varias evidencias sugerem que a ativacao de citocinas pro-inflamatorias e vias proteoliticas nas celulas musculares estao envolvidas (Argiles; Lopes-Soriano, 1999; Tisdale, 2000). A ativacao destes fatores leva a alteracoes no metabolismo proteico muscular, acarretando em aumento da degradacao e diminuicao da sintese proteica, resultando em balanco nitrogenado negativo (Al-Majid; McCarthy, 2001a).

Intervencoes como suporte nutricional, com calorias em excesso, e estimuladores de apetite, tem demonstrado pouca influencia sobre a perda de tecido muscular em individuos com caquexia, levando, principalmente, ao aumento do acumulo de agua e da gordura corporal (Evans e colaboradores, 1985).

Alguns estudos tem demonstrado que pacientes que se exercitam, como parte de seu tratamento e reabilitacao, melhoram sua capacidade aerobia, velocidade e distancia de caminhada, forca muscular, composicao corporal, reduzem a nausea e fadiga, auxiliando no bem estar do individuo (Dimeo e colaboradores, 1997; Dimeo e colaboradores, 1998; Schwartz e colaboradores, 2001; Burnham e Wilcox, 2002). Pesquisas recentes demonstraram que o treinamento de forca pode ter efeitos positivos sobre varios fatores de risco que estao associados ao desenvolvimento de doencas, tais como: cancer, diabetes e doencas cardiacas. Entre estes efeitos estao as diminuicoes da gordura corporal, da pressao arterial media, do tempo de transicao do alimento pelo trato gastrintestinal e aumento da sensibilidade a insulina (Winett e Carpinelli, 2001). E sabido que o exercicio de forca tem a capacidade de aumentar a massa muscular em individuos sadios, tanto da especie humana (Jurimae e colaboradores, 1996; Powers e Howley, 2000; Wilmore e Costill, 2001; Robergs e Roberts, 2002), quanto de animais (Tamaki, Shuichi e Nakano, 1992). Alem disto, o treinamento de forca tambem contribui para a diminuicao da perda de tecido muscular que se manifesta na idade avancada (Yarasheski e colaboradores, 1999; Greiwe e colaboradores, 2001), na sindrome da imunodeficiencia adquirida (Wagner, Rabkin e Rabkin, 1998; Satter e colaboradores, 1999), na atrofia por desuso (Linderman e colaboradores, 1994; Ferrando e colaboradores, 1997) e no cancer (Al-Majid e McCarthy, 2001a). O exercicio de forca e definido pela execucao de multiplas, porem poucas, contracoes musculares, estaticas ou dinamicas, contra uma alta resistencia ou sobrecarga (Evans; Roubenoff e Shevtz, 1998).

CANCER

O cancer esta relacionado com disturbios das regras fundamentais do comportamento celular nos organismos multicelulares, em que celulas cancerosas podem reproduzir-se em detrimento das normais e em alguns casos invadem e colonizam territorios, normalmente, reservados para outras celulas (Alberts e colaboradores, 1997). Acredita-se que, o cancer possa ser produto de varias mutacoes somaticas acumuladas numa unica celula, produzindo mudancas em seu padrao de expressao genica ou diretamente na sequencia de DNA, onde ambas as causas levam a celula ao descontrole do ciclo celular. A progenie, de apenas uma celula mutada, herda as mutacoes e origina um tumor com capacidade ilimitada de crescimento. As mutacoes que produzem celulas cancerosas afetam duas grandes classes de genes: 1a) genes de proliferacao, conhecidos como protooncogenes, que codificam proteinas que normalmente auxiliam na divisao celular; 2a) genes anti-proliferacao, conhecidos como genes supressores tumorais, que codificam proteinas que normalmente auxiliam na inibicao da divisao celular. A mutacao em um proto-oncogene provoca a superexpressao ou hiper-atividade da proteina por ele codificada, resultando em multiplicacao celular excessiva; o gene mutante e entao classificado como oncogene. Proliferacao celular excessiva tambem sera o resultado de mutacoes que inativem um gene supressor tumoral, por liberar a celula de restricoes normais da multiplicacao celular. Em uma celula diploide normal existem duas copias de cada gene supressor tumoral e ambas devem ser inativadas para que haja perda do controle da proliferacao, pois uma unica copia e geralmente suficiente para a regulacao normal do ciclo celular. Ao contrario, apenas uma copia de um proto-oncogene precisa ser mutada em um oncogene para que ocorra efeito sememlhante (Alberts e colaboradores, 1999).

Alguns tumores podem competir com o hospedeiro por nutrientes, provocando diferentes manifestacoes clinicas, as mais comuns sao: astenia, anorexia, perda de peso, saciedade prematura, anemia e intenso catabolismo periferico (Fernandes e colaboradores, 1991). Assim, o desenvolvimento tumoral provoca alteracoes no metabolismo do individuo portador de tumor, promovendo o aparecimento da sindrome da caquexia.

CAQUEXIA

Caquexia pode ser definida como os efeitos do tumor sobre o hospedeiro e nao da interferencia mecanica sobre os orgaos vitais (Tisdale, 2001). Mais da metade dos pacientes com cancer apresenta a sindrome conhecida como caquexia (Argiles e colaboradores, 1999). Caracteriza-se por estado debilitante onde ocorre perda involuntaria de peso, principalmente tecido adiposo e muscular esqueletico, desencadeada por desbalanco metabolico no individuo portador de tumor (Tisdale, 1997; Argiles e colaboradores, 1999). Em geral, individuos com tumores solidos apresentam caquexia com maior frequencia. Ela e mais comum em individuos muito jovens ou velhos, tornando-se mais pronunciada com o progredir da doenca (Bruera, 1997).

Dentre as alteracoes metabolicas destacam-se catabolismo intenso das reservas de carboidratos, lipidios e proteinas. Anormalidades no metabolismo de carboidratos em pacientes portadores de tumores incluem relativa intolerancia a glicose, resistencia periferica a insulina, gliconeogenese hepatica aumentada e elevada atividade do ciclo de Cori (Fernandes e colaboradores, 1991). Um dos fatores relacionados a estes desequilibrios e a observacao de altas taxas de consumo de glicose, pela via anaerobia, apresentada pela maioria dos tumores (Argiles e colaboradores, 1997). Desta maneira, e comum encontrar acidemia latica em individuos com tumor (Heber, Byerly e Chlebowski, 1985; Waterhouse, 1974). O acido latico, entao formado, e convertido em glicose no figado do hospedeiro na tentativa de manutencao da glicemia. Assim, o tumor torna-se o maior consumidor de glicose, enquanto o portador e estimulado a fabrica-la. Este mecanismo conhecido como ciclo de Cori, encontra-se aumentado e pode representar um prejuizo energetico de 300 Kcal/dia para o portador de tumor (Eden, 1984).

A massa muscular esqueletica representa, aproximadamente, 50% da massa corporea. Individuos com caquexia apresentam intenso catabolismo proteico, com consequente perda de peso (Tisdale, 1997). Fisiologicamente, durante o jejum agudo, os aminoacidos sao mobilizados do musculo esqueletico para o figado, servindo de substratos para a gliconeogenese. O jejum prolongado leva a diminuicao da degradacao das proteinas musculares, evitando desequilibrio de nitrogenio e deplecao muscular. Esse mecanismo de conservacao de nitrogenio esta ausente em individuos portadores de cancer que desenvolvem caquexia. Como resultado, isto leva a balanco negativo de nitrogenio, cujos fatores responsaveis nao sao completamente conhecidos (Argiles e colaboradores, 1997).

A reducao dos estoques de lipideos e a hiperlipidemia, observadas em pacientes portadores de tumor, podem ser resultados do aumento da atividade lipolitica, liberando glicerol para a gliconeogenese hepatica e acidos graxos, na forma livre, para serem utilizados como substrato alternativo a glicose pelos tecidos perifericos (Thompson e colaboradores, 1981). A diminuicao da atividade da lipase lipoproteica (LPL) acarreta em hipertriacilgliceridemia e compromete a absorcao de lipideos pelos tecidos adiposo e muscular (Thompson e colaboradores, 1981; Noguchi e colaboradores, 1996). A menor atividade das enzimas-chave da lipogenese, como a acetil-CoA carboxilase, observada em individuos portadores de tumor (Torti e colaboradores, 1985), leva a impossibilidade de sintetizar acido graxo, "de novo".

Portanto, o intenso quadro catabolico que se instala no individuo portador de tumor, debilitando-o e reduzindo suas perspectivas de recuperacao, nao e causado apenas por ma nutricao, mas tambem pelas alteracoes no metabolismo de carboidratos, proteinas e lipideos que ocorrem devido ao aumento da demanda energetica gerada pela presenca do tumor. Isto e conseguido pela ativacao do mecanismo hepatico compensatorio (gliconeogenese) para manutencao plasmatica de substratos energeticos para o hospedeiro, os quais sao captados pelo tecido tumoral. Participam tambem no desenvolvimento deste quadro a hipoinsulinemia, aumento da concentracao de citocinas e dos hormonios contrarreguladores: cortisol, glucagon e catecolaminas (Argiles e colaboradores, 1997; Fernandes e colaboradores, 1990). Assim, o combate aos efeitos danosos da caquexia induzida pelo tumor requer terapia alternativa, antagonizando essas alteracoes metabolicas (Tisdale, 1997).

ANOREXIA

Pacientes com cancer frequentemente apresentam decrescimo nas sensacoes de paladar e olfato, o que leva ao aumento no limiar da sensacao para o doce e diminuicao no limiar para o amargo (De Wys e Walkers, 1975). Estas caracteristicas vem acompanhadas pela diminuicao da sensacao de fome, saciedade prematura e consequentemente reducao da ingestao alimentar. Todos estes sintomas reunidos caracterizam o estado denominado anorexia (Moley, 2001; Tisdale, 2001).

Individuos com cancer frequentemente sofrem de obstrucoes do trato gastrintestinal, dor, depressao, constipacao, debilidade, maabsorcao. Em adicao, efeitos do tratamento com opiodes, radioterapia ou quimioterapia, podem diminuir a ingestao alimentar. No entanto, existe um grande numero de pacientes com estado avancado de cancer, nos quais nao existe causa clinica obvia para a diminuicao da ingestao alimentar. Nestes individuos, acredita-se que alguns aspectos da interacao tumor-hospedeiro devam ser levados em consideracao (Barber, 1999).

Aanorexia, em animais portadores de tumor, pode ser causada por uma disfuncao no sistema adenilato ciclase nas membranas das celulas hipotalamicas (Chance e colaboradores, 1995). A injecao intra hipotalamica de neuropeptideo-Y, um potente estimulador da sensacao de fome (King e Williams, 1998), nao estimula a ingestao alimentar, nestes animais, quando comparada ao observado em animais controles sem tumor (Chance e colaboradores, 1996). Esta constatacao sugere que o sistema de sinalizacao pos-sinaptica no neuroptideo-Y esta alterado em ratos portadores de tumor. Somado a isto, a liberacao de neuropeptideoY, pelos nucleos paraventriculares e hipotalamo, tambem esta diminuida nestes animais (Chance e colaboradores, 1994).

Segundo Dunlop e Campbell (2000), citocinas tais como fator de necrose tumoral (TNF-[alpha]), interleucina-1 (IL-1) e interleucina-6 (IL-6) podem estar envolvidas na anorexia, pois interagem com os centros controladores da fome no hipotalamo estimulando a liberacao de substancias supressoras de apetite e diminuindo a liberacao de estimuladores, como o neuropetideo-Y. A infusao de IL-1 em ratos normais causa mudancas na ingestao alimentar, no numero de refeicoes e tamanho das refeicoes similares aquelas observadas na anorexia causada pelo cancer (Laviano e colaboradores, 1996). Em ratos, a inibicao da producao da prostaglandina-E2 (PGE2) pela administracao de ibuprofeno, bloqueia totalmente o efeito anorexico da IL-1 (Hellerstein e colaboradores, 1989).

Muitas evidencias sugerem que a anorexia seja co-responsavel pela perda de tecido muscular esqueletico, mas outras alteracoes, como a no metabolismo de carboidratos, lipideos e proteinas parecem ter participacao muito maior (Tisdale, 2001).

CITOCINAS

O exercicio e capaz de alterar a resposta imunitaria de individuos saudaveis. Esta resposta parece estar ligada a alteracoes nas concentracoes de algumas citocinas (Pedersen e colaboradores, 2000; Colbert e colaboradores, 2001; Sugiura e colaboradores, 2002). Processos inflamatorios cronicos tais como cancer e artrite, frequentemente levam a um alto grau de catabolismo muscular e perda funcional, consequencias estas atribuidas a acao das citocinas circulantes. Mecanismos similares vem sendo sugeridos no estabelecimento da caquexia e fraqueza observada em doencas sistemicas como AIDS e sepsis (Reid e Li, 2001).

As citocinas sao um grande grupo de glicoproteinas e peptideos de baixo peso molecular que medeiam interacoes diretas entre celulas e regulam funcoes celulares e teciduais. As citocinas tem grande participacao no desenvolvimento embrionario, no crescimento e maturacao celular, em processos de cura e reparo, na modulacao da resposta imunitaria de fase aguda e na formacao de novos vasos sanguineos. Varios tipos celulares sao capazes de liberar citocinas pelas vias secretoras, sendo que muitas citocinas sao liberadas tanto na forma ativa como na forma de precursores inativos que requerem ativacao; algumas se ligam a matriz extracelular (Dunlop e Campbell, 2000).

O sistema imunologico utiliza as citocinas para modular a resposta imunitaria (Reid e LI, 2001). Desta maneira a producao e liberacao de citocinas e estritamente regulada, onde complexos mecanismos de retroalimentacao contra regulatorios envolvendo outras citocinas sao disparados, os quais tem a funcao propiciar o retorno ao estado de homeostase. A expressao descontrolada de citocinas pode ocorrer em celulas que passaram por processos de transformacao tornando-se malignas (Dunlop e Campbell, 2000).

As citocinas interagem com as celulas via receptores de alta afinidade, geralmente glicoproteinas que estao localizadas na membrana celular ligadas a segundos mensageiros que podem acionar varias vias. As interacoes das citocinas podem ser: (1) intracrina--a citocina e o receptor estao no interior da celula; (2) autocrina--a citocina produzida pela celula age em receptor de membrana da propria celula que a produziu; (3) paracrina--a citocina de um tipo celular interage com receptores de outros tipos celulares. Isto pode envolver contato celulacelula, por citocinas ligadas a superficie da membrana. Formas soluveis irao difundir-se localmente para alcancar outras celulas. Se quantidades suficientes de citocinas sao produzidas, elas podem ter efeito sistemico. Os efeitos de qualquer citocina frequentemente podem variar de acordo com sua concentracao, com a presenca de outras citocinas, com o estado de desenvolvimento das celulas ou tecido alvo e do ambiente extracelular. Esta complexidade implica em analise cautelosa de estudos in vitro e in vivo (Dunlop e Campbell, 2000)

QUEBRA ACENTUADA DE PROTEINAS E PERDA DE TECIDO MUSCULAR

Como mencionado anteriormente, catabolismo proteico e um acompanhante frequente dos individuos com cancer. Em individuos sadios, existem mecanismos que regulam a quebra de proteinas musculares, no sentido de poupar os estoques de nitrogenio e preservar o tecido muscular, para que nao exista perda funcional (Baracos, 2001; Tisdale, 2001). Entre estes mecanismos estao: a diminuicao do gasto energetico basal e o aumento da oxidacao de lipideos para obtencao de energia. Portadores de tumor, geralmente, nao apresentam estas adaptacoes e continuam a utilizar suas proteinas musculares como fonte de aminoacidos para a gliconeogenese hepatica em taxas elevadas (Argiles e colaboradores, 1997).

Sao tres as vias responsaveis pelo catabolismo das proteinas no musculo esqueletico: o sistema lisossomal, o qual e responsavel predominantemente pela quebra de proteinas extracelulares, como os receptores de membrana (Lecker e colaboradores, 1999); o sistema citosolico independente de ATP ativado pelo calcio, o qual pode representar um papel importante na destruicao tecidual, necrose e autolise (Goll e colaboradores, 1992); e o sistema ubiquitinaATP dependente, o qual acredita-se ser o responsavel pela quebra do conjunto de proteinas intracelulares no musculo esqueletico (Lecker e colaboradores, 1999). Estudos, de Lorite e colaboradores, (1998), mostraram que o sistema proteosoma ubiquitina-ATP dependente e responsavel pela perda de musculo esqueletico em camundongos caqueticos. Neste sistema, proteinas sao marcadas para degradacao pela ligacao com a ubiquitina, o que requer a atividade de tres enzimas. A proteina poliubiquitinada e entao degradada em um complexo formado por multisubunidades: o proteosoma 26S, estrutura em forma de tubo constituido por quatro aneis, duas a nas extremidades e duas p na regiao central. O proteosoma libera pequenos oligopeptideos contendo de seis a nove residuos de aminoacidos que sao rapidamente degradados a aminoacidos pelas peptidases citosolicas (Tisdale, 2000). A FIGURA 1 apresenta esquema-ticamente o funcionamento do sistema proteosoma ubiquitina-ATP dependente.

[FIGURE 1 OMITTED]

Quando a proteolise, por intermedio do sistema ubiquitina-proteosoma, esta acelerada no musculo, geralmente ha aumento paralelo da producao de mRNAs das enzimas desta via (Lecker e colaboradores, 1999). Inibindo a expressao de uma unica subunidade do proteosoma, o numero de proteosomas fica diminuido, bem como a atividade proteolitica e a degradacao proteica (Grune e colaboradores, 1998). Citocinas como TNF-[alpha], IL-1 e IFN-[gamma] podem induzir a expressao do mRNA da ubiquitina em musculo esqueletico de ratos (Llovera e colaboradores, 1998a; Llovera e colaboradores, 1998b). Alem disso, o TNF-[alpha] quando administrado em conjunto com o interferon-[gamma] (IFN-[gamma]), ativa a transcricao do fator denominado NF-kB (Tisdale, 2000). O NF-kB inibe a expressao de outro fator o MyoD. Este e essencial para a diferenciacao das celulas musculares esqueleticas, para o reparo de tecidos danificados e tambem e muito importante para a recuperacao da musculatura debilitada (Megeney e colaboradores, 1996). A FIGURA 2 ilustra resumidamente estas interacoes.

[FIGURE 2 OMITTED]

Um fator que induz a proteolise muscular (PIF) foi isolado de individuos portadores do MAC-16, um adenocarcinoma de roedores (Todorov e colaboradores, 1996). O mesmo PIF produzido por tumores, tambem foi encontrado na urina de pacientes com carcinoma de pancreas, figado, reto, colon, mama, pulmao e ovario. Todos estes pacientes apresentavam perda de peso maior ou igual a 1Kg por mes (Todorov, Field e Tisdale, 1999). Fatores tumorais como o PIF, aumentam a producao das subunidades do proteosoma 26S por induzirem a expressao de um intermediario denominado acido 15-hidroxieicosatetraenoico (15-HETE) (Tislade, 2000). A administracao de acido eicosapentaenoico (EPA) e capaz de reprimir esta resposta (Whitehouse e colaboradores, 2001).

O cansaco generalizado tambem e componente frequente da caquexia e pode ser contribuir para a perda de tecido muscular. A inatividade muscular leva a maior descondicionamento muscular e atrofia por desuso, o que pode agravar a sensacao de fadiga em pacientes com cancer (Al-Majid e McCarthy, 2001a).

SINTESE PROTEICA DIMINUIDA

Dworzak e colaboradores, (1998) e Tisdale (2001) advogam que a perda de tecido muscular em individuos caqueticos nao esta associada somente ao elevado indice de catabolismo proteico. Estes autores propoem a existencia de diminuicao da taxa de sintese proteica no tecido muscular esqueletico. Trabalhos de Guttridge e colaboradores, (2000) corroboram esta ideia, pois demonstraram que o TNF-[alpha], um potente ativador do NF-kB, inibe a expressao de MyoD, o qual estimula o reparo celular e consequentemente a sintese proteica.

Alguns individuos portadores de tumor podem apresentar resistencia periferica a insulina (Tayek, 1992), ou ainda diminuicao da producao de insulina. Isto geralmente vem acompanhado de aumento dos hormonios contra-reguladores catabolicos tais como: catecolaminas, cortisol e glucagon (Costelli e colaboradores, 1999; Baracos, 2001). Essa e uma situacao que pode alterar o estado energetico do musculo, e, segundo Kimball, Farrel e Jefferson (2002), concentracoes reduzidas de ATP e creatina-fosfato podem diminuir a taxa de sintese proteica. A diminuicao da atividade da enzima Lipaselipoproteica (LPL), encontrada em individuos com cancer, pode contribuir para diminuicao dos estoques energeticos musculares. Sem a atividade da LPL, a quebra dos lipideos plasmaticos fica prejudicada e desta maneira, o tecido muscular nao consegue captar esses substratos, que poderia ser utilizado para producao de energia (Vlassara e colaboradores, 1986). Argiles e colaboradores, (1997) relataram que o transporte de aminoacidos para dentro do musculo esqueletico tambem esta prejudicado durante o crescimento tumoral, pois este esta relacionado a sensibilidade a insulina. Segundo Kimball, Farrel e Jefferson (2002), existe uma necessidade de insulina e aminoacidos para que seja estimulada a iniciacao da traducao, passo determinante da sintese proteica no musculo esqueletico.

[FIGURE 3 OMITTED]

Individuos com cancer apresentam concentracoes sericas elevadas de IL-1, a qual bloqueia a liberacao do hormonio luteinizante (LH) (Kalra e colaboradores, 1998). Isto causa a diminuicao das concentracoes sericas de testosterona, levando a reducao do anabolismo proteico muscular (Morley, 2001). Na figura 3 esta apresentado o metabolismo proteico muscular no individuo caquetico.

CANCER versus ATIVIDADE FISICA

Individuos com cancer, sindrome da imunodeficiencia adquirida (AIDS), queimaduras de grande porte, trauma ou sepse, podem apresentar caquexia (Tisdale, 2001). Uma das caracteristicas apresentadas pelos portadores de caquexia e a perda de massa magra, mais relacionada a perda de tecido muscular esqueletico (Dworzak e colaboradores, 1998). Terapias utilizando farmacos que estimulam a hipertrofia muscular apresentam alguns bons resultados, porem muitos farmacos, com efeito anabolizante sobre a musculatura esqueletica, produzem efeitos colaterais que podem ameacar a fragilizada saude do individuo (Stallion e colaboradores, 1993). Desta forma, muitos sao os esforcos para se encontrar terapias que possam retardar a perda de tecido muscular esqueletico.

Desde 1980, estudos em humanos e animais, tem demonstrado que o exercicio tem alguns efeitos beneficos, quando praticados por individuos com cancer. Dentre estes efeitos, em modelos animais, foram identificados: inibicao da tumorigenese (Baracos, 1989), resistencia a implantacao do tumor, diminuicao da taxa de crescimento tumoral, reducao do aparecimento de metastases (Lee, 1995) e aumento da sintese proteica muscular (Al-Majid; McCarthy, 2001b). Em humanos, a pratica de exercicio demonstrou aumentar o consumo maximo de oxigenio (McVicar e colaboradores, 1989), reduzir a sensacao de nausea (Winningham e McVicar e colaboradores, 1988), diminuir a depressao (Segar e colaboradores, 1998), aumentar a qualidade de vida (YoungMcCaughan e Sexton, 1991) e aumentar a forca dos membros inferiores em mulheres (Nieman e colaboradores, 1995).

Bacurau e colaboradores, (2000), relatam que o efeito do exercicio sobre a funcao do sistema imunitario deve ser levado em consideracao, pois o exercicio pode modular varios parametros da imunidade natural e adquirida (Woods e colaboradores, 1999; Ferrandez; LA Puente, 1999; Mastro e colaboradores, 1998). Esta importancia e justificada pela participacao das celulas do sistema imunitario, via linfocitos e macrofagos, na resposta contra tumorigenese (MacKinnon, 1997; Shepard e Shek, 1995).

EXERCICIO DE RESISTENCIA versus CANCER

Quase que a totalidade dos trabalhos, envolvendo exercicio e individuos com cancer, foram realizados utilizando-se protocolos de exercicio de resistencia aerobia, com intensidade baixa a moderada. Este tipo de exercicio e definido como atividade muscular com alto numero de repeticoes, executadas por longos periodos, contra uma sobrecarga relativamente baixa (Al-Majid e McCarthy, 2001a), como, por exemplo, a natacao e a caminhada ou corrida em esteira. O exercicio de resistencia tem a capacidade de aumentar a resistencia muscular a fadiga, em individuos sadios, devido as adaptacoes musculares advindas deste tipo de estimulo. Dentre as adaptacoes estao: aumento do numero de vasos sanguineos musculares, aumento do numero de mitocondrias, aumento da atividade das enzimas mitocondriais, o que acarreta em melhora da capacidade oxidativa muscular (Holloszy e Coyle, 1984; Spina e colaboradores, 1996). Nao se pode afirmar que os mecanismos responsaveis pela diminuicao da sensacao de fadiga, em pacientes com cancer praticantes de exercicio de resistencia, sejam fruto das mesmas modificacoes no metabolismo muscular, mas algumas evidencias sugerem que isto seja possivel (Al-Majid e McCarthy, 2001).

EXERCICIO DE FORCA versus CAQUEXIA

A maioria dos trabalhos envolvendo atividade fisica e cancer descreve exercicios de resistencia. Informacoes a respeito de outros tipos de atividade fisica em individuos com cancer sao escassas.

A perturbacao fisiologica desencadeada por uma sessao de treinamento de forca, eleva as taxas de sintese proteica no tecido muscular esqueletico (Farrell e colaboradores, 1999) e pode induzir ganhos significativos de forca e massa magra nos individuos que o praticam (Kadi, 2000; Baracos, 2001). Esta observacao levou alguns pesquisadores a utilizar protocolos envolvendo esse tipo de atividade em individuos apresentando alto indice de perda de tecido muscular. Ferrando e colaboradores, (1997) utilizaram em seu estudo, um protocolo de treinamento de forca, por periodo de duas semanas, em individuos jovens, sadios, que deveriam ficar acamados durante o tempo de realizacao do experimento. Apos as duas semanas, foi mensurada a sintese proteica no musculo vasto lateral da coxa nos grupos treinados e controle, nao treinado. O grupo que praticou o exercicio de forca, enquanto estava acamado, apresentou sintese proteica 42% maior que o grupo nao treinado. Em individuos portadores de HIV, oito semanas de treinamento de forca promoveram ganhos de massa muscular, sendo os individuos com o mais alto grau de perda de massa magra os maiores beneficiados, atingindo um ganho de 4kg ao final das oito semanas (Roubenoff e colaboradores, 1999). Em outro trabalho a respeito desse mesmo estudo, foi evidenciado o aumento de forca e funcionalidade muscular nos individuos, o que acarretou em melhoria da qualidade de vida dos pacientes (Roubenoff e Wilson, 2001). Mesmo que os resultados sejam animadores, certa cautela deve ser tomada, pois alguns pacientes estavam ingerindo drogas antiproteoliticas durante o periodo do experimento como parte do conjunto de drogas para combater a proliferacao do virus.

Nieman e colaboradores, (1995) observaram ganho de forca em mulheres com cancer de mama que realizaram programa de exercicios por oito semanas. O programa consistiu de exercicios de resistencia e forca. As pacientes faziam caminhadas de 30 minutos a 75% da frequencia cardiaca maxima e, apos a caminhada, sessao de 30 minutos de treinamento de forca. Devido a caracteristica mista do protocolo empregado, e dificil relacionar o resultado positivo somente ao treinamento de forca, pois trabalhos que utilizaram protocolos de resistencia em pacientes com cancer, tambem obtiveram resultados positivos (Al-Majid e McCarthy, 2001a).

Al-MAJID e McCarthy (2001b), em estudo realizado com camundongos portadores do Adenocarcinoma de Colon-26, observaram a repercussao de oito sessoes de treinamento de forca, sobre o peso e a quantidade de proteina no musculo extensor longo dos dedos. As sessoes eram feitas em dias alternados e compostas de dez series de seis repeticoes cada. No grupo portador de tumor treinado, o musculo extensor longo dos dedos apresentou aumento de 62% no peso e de 25% no conteudo de proteina, quando comparado ao grupo portador de tumor nao treinado. Observacao interessante dos autores foi a de que a intensidade de treinamento utilizada no experimento nao causou hipertrofia no musculo extensor longo dos dedos do grupo treinado sem tumor. Isto pode significar que a musculatura debilitada e desgastada pode responder de maneira diferenciada a estimulos de fato, quando aplicados a individuos sadios, nao produzem efeito. A literatura cientifica relacionada a utilizacao do treinamento de forca para prevenir a perda de massa muscular em individuos com cancer e bastante pobre. Com base nestas informacoes ainda nao e possivel assumir que o treinamento de forca reduz a percepcao de fadiga ou possui efeitos anabolicos significativos em musculos de individuos com cancer (Al-Majid e McCarthy, 2001a).

TREINAMENTO DE FORCA E AUMENTO DA SINTESE PROTEICA MUSCULAR

Os passos iniciais da traducao do mRNA sao regulados por proteinas citosolicas conhecidas como fatores eucarioticos de iniciacao (eIFs). Estes fatores facilitam a formacao do complexo de traducao por uma serie de reacoes coletivamente denominadas de "cadeia de iniciacao peptidica". A elongacao e a terminacao da cadeia peptidica tambem sao importantes no controle da sintese proteica. Em muitas condicoes, incluindo diabetes (Kimball, Vary e Jefferson, 1994) e exercicio (Baar e Esser, 1999), o controle da cadeia de iniciacao peptidica pode ser o passo limitante para o inicio da sintese proteica (Farrell e colaboradores, 2000). Segundo Farrell e colaboradores, (1999), a estimulacao da sintese proteica, apos uma sessao de treinamento de forca, esta associada com o aumento da atividade do eIF2B. Kimball, Farrel e Jefferson (2002) relataram que os mecanismos pelos quais o treinamento de forca aumenta a atividade do eIF2B ainda nao sao conhecidos, mas tem sido demonstrado que nao existe relacao com as mudancas na concentracao plasmatica de hormonios como insulina e corticosterona, ou com a quantidade de RNA muscular, induzidas pelo exercicio em ratos.

Como ja foi comentado, o TNF-a pode estar envolvido no aumento da proteolise muscular. Em trabalho com individuos idosos Creiwe e colaboradores, (2001), constataram que o exercicio de forca diminui a quantidade de TNF-[alpha] produzido pelo musculo e aumentou a taxa de sintese proteica. Outra observacao sobre o TNF-[alpha], e que este esta inversamente relacionado com a expressao da enzima lipase-lipoproteica (LPL) (Kern e colaboradores, 1995). A LPL e abundantemente expressada na musculatura esqueletica sadia e esta expressao e bastante regulada pelo exercicio (Seip, Angelopoulos e Semenkovich, 1995; Seip e colaboradores, 1997). O exercicio de forca, por aliviar o efeito inibitorio do TNF-[alpha] sobre a expressao de LPL e sobre a sintese proteica, pode permitir a sintese de novas proteinas e provir o musculo com importante recurso energetico, os acidos graxos (Creiwe e colaboradores, 2001).

Outro fator que pode influenciar o turnover proteico muscular e a acao das prostaglandinas. Estas sao sintetizadas por varios tipos celulares, entre estes a celula muscular (Palmer, 1990; Vanderburgh, 1995). Especificamente, a PGF2a estimula, enquanto a PGE2 tem efeito inibitorio sobre sintese proteica muscular (Vanderburgh, 1995). A producao de prostaglandinas e regulada em dois niveis: 1) pelo controle da atividade de varias lipases como as: A2, C e D (Vanderburgh, 1993), que liberam o acido araquidonico, precursor de prostaglandinas, dos fosfolipideos de membrana e 2) pelo controle da atividade das enzimas que convertem o acido araquidonico em prostaglandinas, as ciclooxigenases (Hersh e colaboradores, 2000). Trappe e colaboradores, (2001) demonstraram que o treinamento de forca excentrico provoca aumento na producao de PGF2a e tambem da sintese proteica em tecido muscular esqueletico humano. Estes efeitos foram atenuados quando inibidores de ciclooxigenase foram administrados.

Tem-se demonstrado que o exercicio e a sobrecarga ativam uma cascata de sinalizacoes na musculatura esqueletica (Aronson e colaboradores, 1998; Fluck e colaboradores, 1999). Carson e Wei (2000), em uma revisao, focaram a participacao da sinalizacao desenvolvida pelas integrinas mediando a expressao genica no processo de hipertrofia muscular estimulada pela sobrecarga e estiramento. As integrinas sao conhecidas por trabalharem como sensores primarios para a retransmissao de sinais fisicos e mecanicos do ambiente circundante para o interior da celula, o que permite entao uma resposta celular apropriada. A funcao sensitiva da familia das integrinas pode ser cumprida, porque estas sao proteinas associadas a membrana envolvidas na manutencao das interacoes celula-celula e celula-matriz extracelular (Ingber, 1997). As integrinas sao uma familia de glicoproteinas heterodimericas constituidas de subunidades a e p. Multiplas isoformas das subunidades e a ocorrencia de splicing alternativos do mRNA, dao grande diversidade a esta familia (Clark e Brugge, 1995). Segun-do Carson e Wei (2000) o estiramento e a sobrecarga imposta as celulas musculares esqueleticas gera uma cascata de sinalizacoes envolvendo integrinas, outras proteinas e fatores que como resultado final, estimulam a sintese proteica. A FIGURA 4 apresenta alguns dos mecanismos citados.

Sessao de treinamento de forca pode aumentar significativamente a secrecao de testosterona e do hormonio do crescimento (GH) em individuos do sexo masculino e apenas a secrecao de GH nos do sexo feminino (Kraemer e colaboradores, 1991). Baracos (2001) afirma que estes sao fatores que podem favorecer muito o anabolismo proteico muscular.

O aumento da sensibilidade a insulina e observado na musculatura exercitada, o que nao acontece no musculo inativo (Wojtaszewski e colaboradores, 2002). Fluckey, Enevolden e Galbo (2001) demonstraram que a sensibilidade a acao da insulina, sobre a taxa de sintese proteica, esta aumentada na musculatura submetida ao exercicio de forca excentrico.

CONSIDERACOES FINAIS

Aproximadamente a metade dos pacientes com cancer apresenta a sindrome da caquexia (Bruera, 1997). Estes apresentam fadiga e fraqueza (Dimeo, Rumberger e Keul, 1998), frequentemente acompanhadas da perda de tecido muscular, sendo isto, um fator contribuinte para a morbidade e mortalidade no cancer (Al-Majid e McCarthy, 2001a). Desta forma, intervencoes que atenuem a perda muscular, tem importancia clinica significativa (Al-Majid e McCarthy, 2001a). Durante o tratamento, pacientes com cancer apresentam, frequentemente, prolongada inatividade fisica devido aos efeitos colaterais das terapias utilizadas (MacVicar e Winningham, 1986). Tendo em vista que a etiologia da caquexia seja pouco conhecida, varios parametros, que estao modificados em individuos caqueticos, vem sendo responsabilizados pelo aparecimento da sindrome. Entre esses parametros estao: citocinas e hormonios circulantes, neuropeptideos, neurotransmissores e fatores produzidos pelos tumores (Plata-Salaman, 1996).

Uma visao comum e a de que a caquexia e causada predominantemente por citocinas produzidas tanto pelo sistema imunitario do hospedeiro, quanto pelo proprio tumor (Plata-Salaman, 1996; Tisdale, 1997; Bruera, 1997; Hirai e colaboradores, 1998). O exercicio e capaz de alterar a funcionalidade imunitaria de individuos saudaveis, uma resposta que pode estar ligada a alteracoes nas concentracoes de algumas citocinas. Desta maneira, a atividade fisica pode ser um tipo de intervencao a ser utilizada associada ao tratamento de algumas enfermidades, tais como o cancer (Pedersen e colaboradores, 2000; Colbert e colaboradores, 2001; Sugiura e colaboradores, 2002).

Resultados de alguns trabalhos demonstraram que o exercicio pode reduzir a sensacao de fadiga, ansiedade, e aumentar a disposicao, contrapondo-se a algumas consequencias negativas da recuperacao e tratamento contra o cancer, aumentando a qualidade de vida (Friedenreich e Courneya, 1996; Dimeo e colaboradores, 1997; Durak e Lilly, 1998; Burnham e Wilcox, 2002).

[FIGURE 4 OMITTED]

A atividade fisica pode induzir mudancas tanto na via de sintese, quanto na de degradacao proteica, sendo que anormalidades em ambas as vias tem sido relacionadas a perda de tecido muscular em individuos com cancer (Al-Majid e McCarthy, 2001a). Trabalhos em animais demonstraram que o exercicio pode prolongar a vida dos individuos treinados e diminuir o crescimento tumoral (Bacurau e colaboradores, 2000).

O exercicio de forca aumenta a massa muscular de individuos sadios e atenua a perda muscular associada a uma variedade de condicoes hipercatabolicas. Levando em consideracao estes efeitos anabolicos em individuos sadios e doentes, este tipo de exercicio deve ser examinado como intervencao com grande potencial para retardar a perda de tecido muscular esqueletico causada pelo cancer, o que poderia aumentar, em muito, a qualidade de vida do individuo (Al-Majid e McCarthy, 2001a). Contudo, a literatura cientifica atual e bastante deficiente em relacao aos efeitos do treinamento de forca em individuos com cancer.

Um fator que pode contribuir para a complexidade da discussao do tema e a carencia do total conhecimento sobre os mecanismos responsaveis pelas adaptacoes metabolicas e funcionais ao exercicio, e mais especificamente ao treinamento de forca. Quando os aspectos relacionados ao exercicio e tambem ao estado caquetico forem melhor entendidos, os progressos poderao certamente ser conseguidos com maior velocidade.

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Everson Araujo Nunes [1,2], Francisco Navarro [1,3], Reury Frank Pereira Bacurau [1,3], Francisco Luciano Pontes Junior [1,3], Luis Claudio Fernandes [2]

[1] UniFMU--Pos Graduacao Lato Sensu em Fisiologia do Exercicio

[2] Universidade Federal do Parana Departamento de Fisiologia

[3] IBPEFEX--Instituto Brasileiro de Pesquisa e Ensino em Fisiologia do Exercicio

Endereco para Correspondencia

2 Centro Politecnico, s/n. sala 107, Departamento d Fisiologia, Setor de Ciencias Biologicas, UFPr, CEP:81530-900, Jardins das Americas, Curitiba, PR. 2- francisconavarro@uol.com.br
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Author:Nunes, Everson Araujo; Navarro, Francisco; Bacurau, Reury Frank Pereira; Pontes, Francisco Luciano,
Publication:Revista Brasileira de Prescricao e Fisiologia do Exercicio
Date:Jan 1, 2007
Words:8692
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