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Porfiria aguda: dilema diagnostico y manifestaciones neuroendocrinas.

Acute porphyria Diagnostic dilemma and neuroendocrine manifestations

Introduccion

Las porfirias son un grupo heterogeneo de desordenes metabolicos causados por una deficiencia enzimatica heredada (en algunas ocasiones adquirida) en la via metabolica de la biosintesis del hemo, en los cuales patrones de acumulacion especificos de precursores del hemo estan asociados con la presentacion clinica.

Las porfirias agudas son enfermedades que comunmente son mal diagnosticadas, debido a que el ataque porfirico puede imitar muchas otras condiciones medicas y neuropsiquiatricas mas comunes; el diagnosticarla tardiamente y por lo tanto postergar su tratamiento adecuado (o instauracion de tratamientos inadecuados) puede tener resultados fatales. Por estas razones, multiples especialistas como neurologos, intensivistas, internistas, gastroenterologos, cirujanos y psiquiatras se ven frecuentemente implicados en el proceso diagnostico, la prevalencia es mayor en mujeres que en hombres con una relacion de 4-5:1.

Los pacientes generalmente acuden por sintomas neuroviscerales como dolor abdominal (85-95% de los casos), vomitos (50%), constipacion (50%), neuropatia periferica (42-68%), entre otros. La alteracion autonomica puede manifestarse como retencion urinaria, ileo, agitacion motora, temblor, taquicardia, y labilidad en la presion arterial. Complicaciones como bradicardia y muerte subita tambien han sido reportadas (1). El ataque es a menudo precipitado por factores ambientales, ingesta calorica reducida, consumo de grandes cantidades de alcohol, abuso de nicotina, infecciones, trauma quirurgico y enfermedades psiquiatricas (2)

Los medicamentos estan dentro de los factores mas importantes que precipitan ataques agudos de porfiria, siendo los barbituricos y los antibioticos tipo sulfonamida los mas comunes (3). La mayoria de las drogas que exacerban los sintomas de la porfiria intermitente aguda tienen la capacidad de inducir la actividad de la ALA sintetasa en el higado. Esos procesos se encuentran estrechamente asociados con la induccion de la via enzimatica del citocromo p450, un proceso que incrementa la demanda para la sintesis de hemo hepatico (4).

Los esteroides han sido relacionados con la induccion de sintesis hepatica de porfirinas. Se ha observado el proceso evocado por ciertos quimicos y drogas exogenas sobre esta sintesis.

Las manifestaciones neurologicas de un ataque porfirico incluyen perdidas sensoriales, debilidad motora, sintomas neuroticos o problemas psiquiatricos inespecificos, convulsiones y alteraciones mentales y del comportamiento. La patofisiologia de las manifestaciones neurologicas de la porfiria intermitente aguda, en particular, es muy poco comprendida, la mayoria de los reportes describiendo este tipo de manifestaciones estan restringidos a casos aislados o pequenos grupos de casos y/o han sido limitados en terminos de detalles clinicos presentados (5).

Por lo anteriormente expuesto, hemos considerado interesante comunicar el caso de un paciente con porfiria intermitente aguda, cuya presentacion inicial fue dolor abdominal e hipertension arterial que posteriormente desarrollo varios componentes del espectro clinico de las porfirias agudas incluyendo tetraplejia comprometiendo musculos respiratorios e hiponatremia secundaria a sindrome de secrecion inadecuada de hormona antidiuretica (SIADH).

Caso clinico

Masculino de 30 anos edad, mestizo, con gastritis cronica y urolitiasis como unicos antecedentes, reconsultante en tres ocasiones por dolor colico en hemiabdomen superior asociado a emesis y ansiedad; la evaluacion inicial revela abdomen difusamente doloroso sin irritacion peritoneal. La analitica inicial muestra hiponatremia leve (132 mmol/L) e hipokalemia leve (3.2mmol/L); ademas, cristales de urato amorfo (+++) en el uroanalisis y ecografia abdominal con nefrolitiasis derecha sin repercusion urodinamica como unico hallazgo. El dolor resulta refractario a los antiespasmodicos y opioides por lo que fue ingresado para estudios complementarios. A las 24 horas se evidencia empeoramiento del cuadro asociandose agitacion motora, hipertension arterial y taquicardia que requiere administracion de multiples antihipertensivos para su control (metoprolol, losartan, amlodipino y nitroprusiato de sodio) y monitorizacion en unidad de cuidados intermedios. Se solicitan estudios de extension en busca de causas secundarias de hipertension arterial los cuales inicialmente resultan negativos (eco doppler de arterias renales, acido vanilmandelico, cortisol, TSH, T3, T4, ACTH, metanefrinas en orina); se solicitan estudios imagenologicos de abdomen (TAC, resonancia magnetica nuclear) que tambien fueron normales. Es trasladado a sala de hospitalizacion general tras conseguir control de cifras tensionales y del dolor abdominal, con terapia antihipertensiva agresiva descrita e infusion de opioides (fentanilo). El hallazgo de niveles alterados de cortisol (am 406.6 ng/mL, pm 327.8 ng/mL) y acido vanilmandelico en orina (21.4 mg/24h) lleva a las sospechas diagnosticas de sindrome de Cushing, apudoma de localizacion indeterminada y feocromocitoma; sin embargo, estudios complementarios (test de supresion con dexametasona, RMN de glandulas adrenales, RMN de silla turca, TAC de torax simple y contrastado) descartaron dichos diagnosticos. Para su dia 13 de estancia, presenta nuevamente aumento progresivo de cifras tensionales hasta 190/120 mmHg, taquicardia, parestesias, retencion urinaria, constipacion y debilidad muscular de predominio proximal, que evoluciona hacia el empeoramiento con posterior compromiso bulbar (disfagia y disfonia), que requiere nuevo ingreso a unidad de cuidados intensivos por alto riesgo de inestabilidad hemodinamica y respiratoria con manejo invasivo de la via aerea (y finalmente traqueostomia) por el desarrollo de tetraplejia flacida.

En vista de lo refractario del cuadro y por la observacion de coloracion rojiza de la orina de manera episodica (Figura 1) que inicialmente se atribuyo a la nefrolitiasis descrita, se genera la sospecha diagnostica de porfiria, confirmandose finalmente el dia 25 tras su ingreso, por niveles urinarios en 24 horas de acido delta aminolevulinico (ALA: 214 mg/24h VN: 1-7mg/24h) y porfobilinogeno (PBG: 90.5 mg/24h VN: <2.5mg), concomitantemente durante su estancia presenta hiponatremia normovolemica que cumplio criterios para SIADH (osmolaridad plasmatica: 274.3 mOsm/Kg, osmolaridad urinaria: 260 mOsm/kg, sodio urinario: 43.2 mEq/L, sodio plasmatico: 127.6 mmol/L). Se inicio infusion de suero glucosado a 10% a razon de 42 mL/hora (100 g/dia) complementado con alimentacion enteral por gastrostomia a cargo del servicio de nutricion clinica con un aporte de aproximadamente 250g de carbohidratos y 72 horas tras el diagnostico por problemas para obtener medicacion, manejo con hematina a dosis estandar de 4 mg/kg/dia durante cuatro dias. Se retiraron farmacos con potencial porfiriogenico (clonidina, dipirona, hidroclorotiazida) y se indico propranolol a dosis de 80 mg cada 8 horas para manejo de sintomas adrenergicos obteniendose, en las siguientes 48 horas, estancamiento de la progresion de los sintomas, asi como estabilizacion de constantes vitales. El estudio electrofisiologico concluyo evidencia de bloqueo de la conduccion nerviosa motora de nervio peroneo y tibial bilateral, compatible con polineuropatia inflamatoria aguda de miembros inferiores.

Para el dia 70 de su estancia presenta tendencia lenta a la mejoria, persiste con tetraparesia flacida (fuerza muscular 1/5) con atrofia en extremidades (Figura 2) y episodios de dolor neuropatico abdominal que requiere manejo con opioides, como principales secuelas. En general la evolucion fue torpida con varias infecciones intercurrentes durante su hospitalizacion, precisando tratamiento rehabilitador y ocupacional a largo plazo de manera ambulatoria.

Discusion

La metamorfosis de la PIA de proceso latente a sindrome clinico que puede llegar a comprometer la supervivencia del individuo es una caracteristica importante de esta enfermedad. Aunque en nuestro caso no pudimos evidenciar algun factor desencadenante claro, los ataques agudos son precipitados con frecuencia por una combinacion de factores (6).

En la patogenia del SIADH se ha postulado un efecto directo de las porfirinas sobre el nucleo supraoptico que produce una liberacion de ADH al torrente sanguineo (7).

La rapidez en el diagnostico de la PIA es vital, ya que el retraso del tratamiento puede resultar en lesiones neurologicas irreversibles e incluso puede llegar a producir la muerte en casos graves. El diagnostico debe ser considerado en cualquier paciente con dolor abdominal en el que la evaluacion clinica no sugiera otra causa. El exceso de ALA y PBG en la orina son suficientes para el diagnostico. El PBG urinario esta aumentado de forma significativa en los ataques agudos de PIA de tal forma que la ausencia del este incremento en el momento de la crisis excluye la enfermedad.

Los analisis bioquimicos y hematologicos rutinarios son a menudo normales, con la excepcion de la hiponatremia que ocurre en hasta 40% de los ataques. En muchos casos se le atribuye al sindrome de secrecion inadecuada de hormona antidiuretica, pero la perdida renal o gastrointestinal de sodio y la sobrehidratacion tambien pueden contribuir.

La alteracion del color de la orina, principalmente el oscurecimiento hacia tonalidades rojas, en particular tras la exposicion a la luz, es a menudo llamativa y se debe a la oxidacion del porfobilinogeno a uroporfirina y porfobilina, y aunque inespecifico, es un hallazgo bien documentado de la porfiria aguda y resulta una herramienta de sospecha diagnostica vital en medios donde los analisis bioquimicos no estan disponibles (9).

Las estrategias terapeuticas en los episodios agudos de PIA son limitadas, el tratamiento es principalmente de soporte. Primero hay que identificar y evitar los factores desencadenantes, mantener una adecuada ingesta de carbohidratos y administrar glucosa al 10% I.V. (300-500 g/d). El propranolol puede ser util para tratar los sintomas de hiperactividad adrenergica (8). Actualmente el tratamiento de eleccion de las crisis es la hematina endovenosa que suprime la actividad hepatica de la ALA sintetasa, produciendo disminucion de la produccion de porfirinas, siendo esta disminucion detectable horas despues de su administracion aunque esto no necesariamente predice la respuesta clinica.

Es probable que un desequilibrio en la inervacion del intestino que genera areas de espasmo y dilatacion atribuidas a lesiones ganglionares sea el origen del dolor abdominal en estos pacientes, por lo que se ha propuesto que el uso de clorpromacina y otras fenotiazinas sea util para aliviar estos sintomas, por su efecto bloqueador a nivel ganglionar. Preferiblemente deben utilizarse drogas con las cuales no se ha demostrado alteracion del metabolismo de las porfirinas como son meperidina y codeina.

La mayoria de pacientes mejoran en dos a cuatro dias, y puede detenerse la evolucion de la neuropatia, aunque la recuperacion puede tardar meses, dependiendo de la oportunidad de inicio del tratamiento especifico. La hematina no se ha demostrado util para el tratamiento de los sintomas cronicos entre los ataques (10).

Conclusiones

El caso documenta el debut de una porfiria aguda con caracteristicas clinicas clasicas que no se reconocieron con rapidez en las consultas previas, por lo florido y variado del cuadro clinico que se manifesto con dolor abdominal y alteraciones disautonomicas simpaticas y polineuropatia axonal difusa simulando un cuadro de Guillain Barre, lo que llevo a un mayor deterioro clinico y complicaciones inherentes a estancia prolongada en una unidad de cuidados intensivos.

El compromiso respiratorio agudo esta descrito y es una de las principales causas de muerte en la fase aguda, la taquicardia sinusal e hipertension es de las manifestaciones en las constantes vitales reportada hasta en 80% de la casuistica mundial.

Las dificultades en la obtencion de la hematina y el tratamiento especifico para las porfiria debe servir de alerta a los servicios de salud, pues, aunque la porfiria aguda es rara en Colombia y en el mundo, muchas veces no se diagnostica por el bajo indice de sospecha y por el desconocimiento de esta enfermedad por parte del personal medico, lo que la hace pasar desapercibida. Al no corresponder a una patologia urgente o prioritaria, dada su rareza, la porfiria queda calificada como enfermedad huerfana. A ello se suman todas las complicaciones inherentes a la patologia de base y a las generadas por una estancia prolongada en unidades de cuidado intensivo y de hospitalizacion, lo que incrementa la morbimortalidad y por supuesto, los costos al sistema de salud. Son deficiencias que se deberan mejorar en la medida que los medicos de atencion primaria y secundaria y los entes de salud se familiaricen con el diagnostico y tratamiento de esta enfermedad.

La singularidad del caso que describimos se basa en como el estudio etiologico del dolor abdominal fue determinante para alcanzar el diagnostico final de PIA. El retraso en la confirmacion diagnostica estuvo condicionado por la demora de los resultados del ALA y PBG urinario, ya que en nuestro centro no esta disponible el test rapido de PBG, con lo que se pudo evitar ademas algunas de las pruebas de imagen efectuadas. Nuestro caso refleja ademas la gravedad de los brotes de PIA y sus secuelas, ya que, a pesar de haber iniciado el tratamiento especifico con un primer ciclo de hematina una vez confirmado el diagnostico, se estaba instaurando una polineuropatia motora de grado muy severo, que determino la morbilidad y discapacidad del paciente.

Referencias

(1.) Mehta M, Rath GP, Padhy UP, Marda M, Mahajan C, Dash HH. Intensive care management of patients with acute intermittent porphyria: Report of four cases and review of literature. Indian J Crit Care Med 2010; 14: 88-91.

(2.) Menegueti MG, Gil Cezar AT, Casarini KA, Muniz Cordeiro KS, Basile-Filho A, Martins-Filho OA, et al. Acute intermittent porphyria associated with respiratory failure: A multidisciplinary approach. Crit Care Res Pract 2011; 2011: 283-690.

(3.) M. R. Moore, K. E. L. McColl and A. Goldberg, Drugs and the acute porphyrias, Elservier North-Holland Biomedical Press 1981. 0165-6147.

(4.) Sassa S. Modern diagnosis and management of the porphyrias. Briti J Haemat. November 2006; 135 (3): 281-92.

(5.) Hung-Chou Kuo, Chin-Chang Huang, Chun-Che Chu, et al. Neurological Complications of Acute Intermittent Porphyria, Eur Neurol 2011; 66: 247-252.

(6.) Puy H, Gouya L, Deybach J-C. Porphyrias. The Lancet. 2010 Mar; 375 (9718): 924-37.

(7.) Lopez Montes A, Lorenzo I, Perez Martinez J. Sindrome de secrecion inadecuada de hormona antidiuretica y porfiria. Nefrologia. 2004; 24: 85-8.

(8.) Anderson KE, Bloomer JR, Bonkovsky HL, Kushner JP, Pierach CA, Pimstone NR, et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias. Ann Intern Med. 2005; 142: 439-50.

(9.) Arguello M, Vergara I, Mora MC, Lastra G, Ospina JE, Yunis E, Camargo H, et al. Porfiria intermitente aguda, estudio de 23 casos. Acta Med Colomb 1978; 3: 217-239.

(10.) Stein PE, Badminton MN, Rees DC. Update review of the acute porphyrias. Briti J Haemato. 2017 feb; 176 (4): 527-38.

Dr. Mario Montoya: Departamento de Medicina Interna, Clinica Cartagena del Mar S.A.S, Escuela de Medicina Universidad del Sinu--Seccional Cartagena; Dr. Luis Barranco: Estudiante de Posgrado de Neurologia, Clinica Universidad del Sinu, Seccional Cartagena; Dr. Felipe Herrera: Unidad de Cuidados Intensivos, Clinica Cartagena del Mar S.A.S, Escuela de Medicina, Universidad del Sinu--Seccional Cartagena. Cartagena (Colombia). Correspondencia: Dr. Mario Montoya. Cartagena (Colombia).

E-mail: luisbarrancomd@gmail.com Recibido: 5/VII/2016 Aceptado: 15/V/2017

Leyenda: Figura 1. Comparacion entre orina normal del paciente (izquierda) y orina rojiza durante episodio agudo de sintomas neuroviscerales (derecha).

Leyenda: Figura 2. Atrofia muscular marcada como consecuencia de tetraplejia flacida desarrollada por ataque porfirico.
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Author:Montoya, Mario; Alberto Barranco, Luis; Herrera, Felipe
Publication:Acta Medica Colombiana
Article Type:Ensayo
Date:Apr 1, 2017
Words:2669
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