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Polimorfismos de nucleotidos simples V4 y T1 del gen ADAM33 en pacientes venezolanos con asma o enfermedad pulmonar obstructiva cronica.

Single nucleotide polymorphisms V4 and T1 of the ADAM33 gene in Venezuelan patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease.

INTRODUCCION

El asma y la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) son enfermedades inflamatorias cronicas del tracto respiratorio, cuya consecuencia funcional es la limitacion del flujo aereo a los pulmones (1-3). La obstruccion de la via aerea en asma es reversible, mientras que en EPOC es parcialmente reversible (1,3). Las caracteristicas inflamatorias de cada enfermedad varia segun el agente que la desencadena. En asma alergica es la presencia de alergenos, y en EPOC, el agente principal desencadenante es el humo del cigarrillo (2,3). En ambas patologias existe inflamacion cronica del tracto respiratorio que modifica la matriz extracelular del parenquima pulmonar, la cual es mediada por el incremento de la expresion de proteinas inflamatorias, entre ellas citocinas, quimiocinas, moleculas de adhesion, enzimas y receptores (1,4). Variantes geneticas en estas moleculas juegan un factor importante en el desarrollo, establecimiento y agravamiento de estas patologias y han sido evaluadas esencialmente en poblaciones caucasicas (5,6) con solo algunos reportes de poblaciones mestizas (7).

ADAM33 pertenece a la familia de proteinas transmembrana con dominio desintegrina y metaloproteinasa importantes en el mantenimiento y funcion de la matriz extracelular (8,9). La proteina se expresa preferencialmente en fibroblastos en pulmon y celulas musculares lisas de la via aerea, por tanto la actividad enzimatica se relaciona con funcion pulmonar (8,9). Existen multiples variantes polimorficas de nucleotidos sencillos de ADAM33 (10). Varias variantes polimorficas del gen de AdAM33, F+1, T1, S_2, ST+5 y V4 han sido relacionados con asma (10-15). El alelo S_2 ha sido asociado con el deterioro de la funcion pulmonar en asma (11-14). En EPOC, recientemente, se ha demostrado la presencia de seis polimorfismos asociados a la enfermedad, T1, T2, S1, Q-1, F+1 y ST+5, siendo T2, Q-1 y ST+5 los mas relevantes en poblacion europea y el resto en la poblacion asiatica (16-20).

El polimorfismo V4 (rs2787094) ha sido vinculado con el diagnostico de asma y rinitis en la poblacion asiatica, predominantemente (13,14). Vergara y col. (21) han demostrado la presencia de seis polimorfismos de ADAM33 en pacientes asmaticos de Cartagena, Colombia. En estos pacientes se asocio la presencia del polimorfismo V4 con la respuesta alergica a Blomia tropicalis. Karimi y col. (15), en Iran, demostraron que este polimorfismo estaba asociado a sensibilidad a gramineas en pacientes asmaticos. Ademas, el mismo grupo (15) demostro una relacion entre sensibilidad a acaros y polimorfismo T1 (rs2280091). Por ello, se presume que la respuesta a alergenos podria estar relacionada con la frecuencia de ambos polimorfismos.

Garmendia y col. (22) demostraron una alta incidencia de respuesta a alergenos Blomia tropicalis y demartofagoides en pacientes con EPOC venezolanos y probablemente podria tener una relacion con estos polimorfismos.

Cada dia adquiere mas importancia la superposicion de asma y EPOC en un mismo paciente. En este subgrupo hay que plantearse los puntos de encuentro en la fisiopatologia de las enfermedades obstructivas cronicas. La identificacion de diferentes polimorfismos de ADAM33 en este subgrupo pudiese cambiar el pronostico de la enfermedad y el abordaje terapeutico (23).

Dada la importancia de los polimorfismos de ADAM33 y su posible relacion con la funcion pulmonar, se decidio analizar los polimorfismos T1 y V4 en los pacientes venezolanos con asma o EPOC.

PACIENTES Y METODOS

Poblacion y Muestra

La poblacion de estudio incluyo individuos mestizos venezolanos. La muestra consto de 303 individuos, de la region Metropolitana y Central del pais de diferente edad y sexo, distribuidos en 103 asmaticos, 100 con EPOC, y 100 sujetos controles sanos que voluntariamente decidieron participar. Los pacientes pertenecian al Servicio de Neumonologia del Hospital Clinico Universitario e Instituto de Inmunologia, de la Universidad Central de Venezuela, Caracas. El estudio se realizo previo consentimiento informado al paciente, y autorizado por el Comite de Bioetica del Instituto de Inmunologia de la Universidad Central de Venezuela.

Criterios de Inclusion

Seleccion de Pacientes

Los pacientes con asma fueron diagnosticados y clasificados segun las directrices de Global Initiative for Asthma (GINA) 2014 (24), y los de EPOC fueron diagnosticados y caracterizados segun la Sociedades Americana y Europea de Torax y Respiratorio (ATS/ERS) 2004 (25).

Se realizaron pruebas de funcion pulmonar (espirometria) a cada uno de los pacientes, con medicion del Volumen Espiratorio Forzado en el primer segundo (VEF1) y Capacidad Vital Forzada (CVF) por el personal medico calificado del Hospital Universitario de Caracas (HUC).

Seleccion de Controles

Se seleccionaron individuos sin patologias respiratorias, o antecedente de las mismas, y con espirometria normal.

La extraccion de ADN genomico se realizo utilizando el estuche comercial AxyPrep Blood Genomic DNA Miniprep Kit (Axygen Biosciences, USA), siguiendo las instrucciones del fabricante.

Para la identificacion de los polimorfismos de nucleotido simple del gen ADAM33, se utilizo la tecnica de PCR-RFLP (reaccion en cadena de la polimerasa y analisis de restriccion de fragmentos polimorficos usando corte enzimatico). Los polimorfismos estudiados consisten en un cambio de una base nitrogenada en su secuencia. En el caso de V4 es el cambio de una citosina por una guanina en la region 3' UTR, y para T1 es un cambio de una adenina por una guanina en el exon 19 del gen, originando cambios en los aminoacidos [Met(764)Thr]. Se emplearon cebadores especificos para cada region donde se ubican los SNP. Las condiciones de amplificacion de PCR-RFLP, se basaron en el protocolo de Su y col. (12) con modificaciones de nuestro laboratorio. El amplificado para analizar el polimorfismo V4 es de 374 pb y al ser tratado con la enzima endonucleasa PstI (BioLabs) generan fragmentos de 168 pb y 206 pb para el alelo mutado G. En el alelo silvestre C no es susceptible a digestion enzimatica y se mantiene el fragmento de 374 pb. Para SNP T1, se utilizo la enzima Ncol (Roche), el alelo silvestre A corresponden a dos fragmentos de 140 pb y 260 pb, y el alelo mutado G se identifica con un fragmento sin corte enzimatico de 400 pb. Los fragmentos para ambas PCR-RFLP se identificaron mediante electroforesis en gel de agarosa al 2% y su visualizacion mediante transiluminador UV, previo tincion del gel con bromuro de etidio.

Estadistica

Se calculo la media aritmetica y desviacion estandar a las variables numericas continuas como medida de tendencia central. Las variables nominales fueron expresadas como porcentajes de frecuencia en la poblacion.

Se empleo la prueba de ?-cuadrado de Pearson para determinar asociacion entre la frecuencia de los polimorfismos estudiados en asma, EPOC y controles sanos. Se empleo el analisis de varianza (ANOVA) de Fisher de un factor para determinar la existencia de diferencia significativa en cuanto a los parametros de funcion pulmonar (Volumen Espiratorio Forzado en el primer segundo (VEF1), porcentaje predictivo de volumen de expiracion forzada en el primer segundo (VEF1 % Pred), capacidad vital forzada (CVF), Porcentaje predictivo de capacidad vital forzada (CVF % Pred) entre pacientes con asma, EPOC y controles sanos. En todos los casos se establecio un valor de p <0,05 como estadisticamente significativo.

Se realizo un grafico de correspondencia a aquellos polimorfismos que resultaron estadisticamente significativos con la prueba de asociacion. Se calculo el odds ratio con su intervalo de confianza de 95% y para el calculo de la p se utilizo Bonferroni como parametro especifico para definir significancia estadistica.

Se utilizo el programa estadistico SPSS Statistics 20 (IBM; Nueva York, 2012) para el manejo de los datos estadisticos y la realizacion del grafico.

RESULTADOS

Las caracteristicas de las poblaciones estudiadas se representan en la Tabla I. Como era de esperarse, se observaron diferencias significativas en los valores de VEF1 y CVF entre pacientes y controles. Seguidamente, en la Tabla II se describen los grados de severidad de los pacientes asmaticos y con EPOC.

En la Tabla III y Tabla IV, se ilustran las frecuencias genotipicas y de los diplotipos de ADAM33 V4 y T1, observandose una diferencia significativa en el genotipo V4. En relacion a la frecuencia de los diplotipos, se encontro significancia estadistica como se demuestra en la Tabla IV.

Se realizo el calculo del odds ratio para los genotipos ADAM33 V4 en cada una de las patologias. Se puede observar en las tablas V y VI, que en asma existe diferencia estadistica con los genotipos C/C (OR: 0,14) y G/G (OR: 2,10), mientras que en EPOC se encontro una diferencia estadisticamente significativa con el genotipo C/C (OR: 0,48). (Fig. 1).

El calculo de odds ratio para los diplotipos V4/T1 en asma bronquial, resulto ser estadisticamente significativo para CCAA (OR: 1,16) (Tabla VII). En EPOC no se encontraron diferencias estadisticamente significativas con los diferentes diplotipos estudiados.

No se encontraron diferencias significativas entre los valores de VEF1 o CVF con el genotipo y/o diplotipo (p= 0,2), ni tampoco se encontro con el tipo de asma (p=0,1) o la severidad en EPOC (p = 0,1).

DISCUSION

La remodelacion tisular es un fenomeno comun en las enfermedades respiratorias como asma y EPOC a pesar de ser generadas por diferentes agentes (1,7). El recambio celular genera variaciones importantes en la respuesta inflamatoria lo que conlleva a una baja respuesta terapeutica y con ello a la progresion de la enfermedad. La compresion de los eventos desencadenantes de la remodelacion celular y tisular nos permiten disenar un mejor abordaje farmacologico del paciente dependiendo del estadio y evitando la progresion de la patologia. ADAM33 es uno de los elementos importantes dentro de la remodelacion tisular. Varias variantes polimorficas del gen se han descrito (10), dentro de ellas se ha reportado que F+1, T1, S_2, ST+5 y V4 son mas frecuentes en pacientes con asma (10-15) mientras que las variantes T1, T2, S1, Q-1, F+1 y ST+5 son mas frecuentes en pacientes con EPOC. Lamentablemente, los estudios no son concluyentes dada la variabilidad de frecuencias en diferentes poblaciones.

Dentro de las variantes de ADAM33 estudiadas, el polimorfismo V4 esta relacionado con el empalme alternativo, la eficiencia del empalme y por tanto con la estabilidad del ARNm, mientras que el polimorfismo T1 es la eliminacion de un sitio de fosforilacion importante para la senalizacion celular. En el presente trabajo, se demostro que las modificaciones en la estabilidad del mARN que redundan en mayor cantidad de enzima secretada pueden estar involucradas en mayor recambio celular y por ende en mayor probabilidad de estar relacionado con la presencia de las dos enfermedades. A pesar de que las frecuencias polimorficas de la variante T1, relacionada con senalizacion celular, no son significativas, la significancia reportada con haplotipos y diplotipos sugiere que es necesario hacer un analisis mas exhaustivo de los diferentes polimorfismos. Ademas, se requiere de estudios longitudinales para abordar, con mas detalle, la relacion de ambos polimorfismos con severidad y progresion de las enfermedades.

El polimorfismo SNP V4 presenta una frecuencia alelica que varia entre distintos grupos poblacionales (26); sin embargo, nuestra poblacion mestiza (27), segun el estudio de polimorfismos del sistema mayor de histocompatibilidad, muestra una segregacion particular con variantes africanas y amerindias diferentes a otras poblaciones mestizas. Los estudios estadisticos, que permiten establecer, sin lugar a dudas, si el polimorfismo es dominante o no, requieren un numero elevado de muestras de diferentes centros clinicos del pais dado lo heterogeneo de la segregacion poblacional. A pesar de esa limitante, este es el primer trabajo realizado en poblacion mestiza venezolana, que evalua estos polimorfismos de ADAM33 en asma y EPOC.

La determinacion de las variantes polimorficas en la poblacion venezolana es de utilidad en la poblacion infantil como lo destaca Vergara y col. (21) y en la poblacion adulta como lo sugieren otros investigadores (22, 28). La presencia del polimorfismo, es un posible factor pronostico de asma o EPOC y probablemente de la progresion a EPOC de pacientes asmaticos, no controlados, fumadores, de edad avanzada. Ambas enfermedades son altamente prevalentes en el pais: asma (29) y EPOC (22).

La asociacion de la variante V4 con rinitis alergica tambien es llamativa y debe ser estudiado con mayor detalle (15, 21, 30). Recientemente, Dreymuller y col. (31), revisando los diferentes abordajes terapeuticos en inflamacion pulmonar y los diferentes miembros de la familia ADAM, enfatizan la importancia de la respuesta alergica y la diferencia entre el modelo murido y humano. En el modulo murido no se observa relacion entre las variantes polimorficas de ADAM33 y la incidencia o severidad de asma (31). Por ello, es importante realizar estudios longitudinales con mayor numero de pacientes en diferentes centros del pais donde pueda analizarse la relacion entre frecuencia del polimorfismo, la genetica poblacional, el progreso de las enfermedades y su posible tratamiento.

Se concluye: 1) el polimorfismo V4 de ADAM33 esta relacionado con asma o EPOC en la poblacion mestiza venezolana, 2) el genotipo de ADAM33 V4 C/C esta asociado a un riesgo disminuido de presentar asma y EPOC, 3) el genotipo de ADAM33 V4 G/G esta asociado a un riesgo aumentado de presentar asma, 4) el diplotipo de GGAA de ADAM33 V4/T1 esta asociado con un riesgo aumentado de presentar asma y 5) se requieren estudios con mayor poblacion para analizar el impacto de la mutacion en la poblacion.

AGRADECIMIENTOS

Financiado Proyecto Consejo de Desarrollo Cientifico y Humanistico de la Universidad Central de Venezuela proyecto de grupo (PG) 09-8803-2013/1.

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Daniela Martinez [1], Diego Lema [1], Dolores Del Carmen Moreno [2], Alexis Hipolito Garcia [1], Jenny Valentina Garmendia [1] y Juan Bautista De Sanctis [1].

[1] Instituto de Inmunologia. Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela.

[2] Catedra de Patologia General y Fisiopatologia. Escuela Luis Razetti. Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela.

Autor de correspondencia: Juan B. De Sanctis. Instituto de Inmunologia. Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela. Ciudad Universitaria. Caracas, Venezuela. Telefono 212-6050545, fax 212-6932734. Correo electronico: sanctisj@gmail.com.

Leyenda: Fig. 1. Analisis de correspondencia entre patologia (asma o EPOC) y frecuencia genetica de V4.
TABLA I

CARACTERISTICAS DEMOGRAFICAS Y CLINICA DE CASOS Y CONTROLES

                        Asmaticos           EPOC n=100
                           n=103

Edad                   41 [+ o -] 16       64 [+ o -] 10
Mujeres                     78                54 (54)
Hombres                     25                46 (46)
Fumador                    4 (5)              45 (45)
No fumador                77 (75)              3 (5)
Ex fumador                20 (20)             50 (50)
[VEF.sub.1] (L)       1,9 [+ o -] 0,7     1,2 [+ o -] 0,9
[VEF.sub.1] % Pred   66,2 [+ o -] 15,3   48,1 [+ o -] 18,6
CVF (L)               2,8 [+ o -] 0,8     2,4 [+ o -] 0,9
CVF % Pred           81,9 [+ o -] 14,8   74,2 [+ o -] 19,6

                     Controles n=100      P

Edad                   34 [+ o -] 12     --
Mujeres                  62 (62)         --
Hombres                  38 (38)         --
Fumador                  11 (11)         --
No fumador                84(84)         --
Ex fumador                5 (5)          --
[VEF.sub.1] (L)      3,1 [+ o -] 0,6    <0,05
[VEF.sub.1] % Pred   97,5 [+ o -] 8,9   <0,05
CVF (L)              3,9 [+ o -] 0,8    <0,05
CVF % Pred           96,2 [+ o -] 9,8   <0,05

Los valores corresponden a: Edad en anos. Numero de individuos (%).
Media [+ o -] Desviacion Estandar. Volumen espiratorio en el primer
segundo (VEF1) en litros (L), Porcentaje predictivo de volumen de
expiracion forzada en el primer segundo (VEF1 % Pred), capacidad
vital forzada (CVF) en litros (L), Porcentaje predictivo de
capacidad vital forzada (CVF % Pred). El metodo estadistico
aplicado fue ANOVA de un factor.

TABLA II

CLASIFICACION DE LOS PACIENTES

                    ASMA                         EPOC

Clasificacion *     Casos     Clasificacion #    Casos

Controlada         26 (25)        Grado 1        6 (6)
No Controlada      77 (75)        Grado 2       34 (34)
                                  Grado 3       48 (48)
                                  Grado 4       12 (12)
Total             103 (100)        Total          100

Numero (Frecuencia %)

* Clasificacion segun criterios GINA 2014 (24).

(#) Clasificacion segun criterios de la American
Thoracic Society (ATS) 2003 (25).

TABLA III

FRECUENCIA DE GENOTIPOS DE ADAM 33

Polimorfismo    Genotipo   Asmaticos    EPOC     Controles     P

                   CC        4 (4)     13 (13)    23 (23)
ADAM33 V4 C/G      CG       32 (31)    29 (29)    30 (30)    <0,005
                   GG       67 (65)    58 (58)    47 (47)
                   AA       89(86)     84(84)     80(80)
ADAM33 T1 A/G      AG       14(14)     15(15)     19(19)     0,441
                   GG        0 (0)      1 (1)      1 (1)

Numero (%). Metodo estadistico aplicado: Chi-cuadrado.

TABLA IV

FRECUENCIA DE LOS DIPLOTIPOS

Polimorfismo   Diplotipo   Asmaticos    EPOC     Controles     P

                 CCAA        4 (4)     11 (11)    20 (20)
                 CCAG        0 (0)      2 (2)      3 (3)
                 CGAA       28 (27)    26 (26)    24 (24)
ADAM33 V4/T1     CGAG        4 (4)      3 (3)      6 (6)     <0,05
                 GGAA       57 (55)    47 (47)    36 (36)
                 GGAG       10 (10)    10 (10)    10 (10)
                 GGGG          0        1 (1)      1 (1)

Numero (%). Metodo estadistico aplicado: Chi-cuadrado.

TABLA V

ODDS RATIO DE LOS GENOTIPOS ADAM 33 V4 C/G Y ASMA BRONQUIAL

Polimorfismo   Genotipo    OR       IC         P

ADAM 33 V4       C/C      0,14   0,44-0,41   0,0004
C/G              C/G      1,05   0,58-1,91    0,86
                 G/G      2,10   1,19-3,69    0,01

Metodo estadistico aplicado: ANOVA de un factor con post
test de Bonferroni

TABLA VI

ODDS RATIO DE LOS GENOTIPOS ADAM 33 V4 C/G Y EPOC

Polimorfismo   Genotipo    OR        IC        P

ADAM33 V4        C/C      0,48   0,22-1,01    0,05
C/G              C/G      0,95   0,51-1,75    0,87
                 G/G      1,55   0,89-2,72    0,12

Metodo estadistico aplicado: ANOVA de un factor con
post test de Bonferroni

TABLA VII

ODDS RATIO DE LOS DIPLOTIPOS V4/T1 Y ASMA BRONQUIAL

               Diplotipo    OR        IC         P

ADAM33 V4/T1     CCAA      1,16   0,05-0,49    0,0013
                 CCAG      0,13   0,006-2,63    0,18
                 CGAA      1,18   0,62-2,22     0,6
                 CGAG      0,63   0,17-2,31     0,48
                 GGAA      2,20   1,25-3,87     0,06
                 GGAG      0,96   0,38-2,43     0,94
                 GGGG      0,32   0,013-7,96    0,48

Metodo estadistico aplicado: ANOVA de un factor con post
test de Bonferroni
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Author:Martinez, Daniela; Lema, Diego; Del Carmen Moreno, Dolores; Hipolito Garcia, Alexis; Garmendia, Jenn
Publication:Investigacion Clinica
Date:Jun 1, 2016
Words:4143
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