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Poliangeitis microscopica: trece anos de su reconocimiento y 91 anos a la sombra de la poliarteritis nodosa.

Introduccion

Las vasculitis se caracterizan patologicamente por inflamacion de los vasos sanguineos que llevan a grados variables de oclusion e isquemia tisular. Dentro de su clasificacion se encuentran las vasculitis primarias de pequenos vasos que comprometen arteriolas, capilares y venulas, donde se incluyen la granulomatosis de Wegener (GW), el sindrome de Churg Strauss (CS) y la poliangeitis microscopica (PAM), las cuales son asociadas a anticuerpos anticitoplasma del neutrofilo (ANCA) (1).

La poliangeitis microscopica se caracteriza por inflamacion vascular sistemica necrosante, en ausencia de formacion de granuloma que permite diferenciarle de la GW(2). Su incidencia anual es de 3,6 casos por millon de habitantes, con una prevalencia de 1 a 3 casos por 100.000 habitantes (3). Se presenta con mayor frecuencia en varones entre los 40 y 60 anos de edad. Su cuadro es similar a otras enfermedades inmunologicas, donde el sindrome constitucional, artralgias y fiebre son los componentes de manifestacion caracteristicos. El rinon es el organo afectado con mayor frecuencia y no es inusual la insuficiencia renal. El compromiso cutaneo se presenta como una purpura palpable. Otros organos como el tracto gastrointestinal, el ojo o el sistema nervioso periferico son raramente afectados. Las manifestaciones pulmonares varian desde la hemoptisis hasta la hemorragia alveolar masiva (4).

En Colombia existen datos de la enfermedad desde 1996 con los informes de autopsia de 16 pacientes en el Hospital San Juan de Dios de Bogota; posterior a esto, se han realizado notificaciones, todos en las cuales el compromiso renal y pulmonar eran las formas de presentacion (5).

La PAM se consideraba como una entidad similar a la PAN, tanto en hallazgos histopatologicos como en su presentacion clinica. En esta recopilacion historica se realizara un recorrido en la evolucion de esta enfermedad hasta ser totalmente independiente y se recalcara de alguna manera la importancia en la diferenciacion de los agentes causales y desigualdad en el tratamiento.

Ano 1897

Una descripcion no clara

Rosenblath en Kassel reporta la autopsia de un paciente masculino de 37 anos el cual fallecio por una enfermedad que generaba arteritis de pequenos vasos, describio nodulos en arterias coronarias en la microscopia e igualmente nefritis. Su descripcion no es muy detallada por lo que no se ha considerado un caso de PAM, mas aun, con algunas aclaraciones que el mismo hace en textos de la epoca (6).

Ano 1903

Primera descripcion compatible con PAM

Veszpremi y Jancso en Kolozsvar reportan el primer caso de poliarteritis nodosa a traves de microscopia. Describieron cambios en arterias coronarias e intestinales en un paciente de 14 anos hospitalizado por estado comatoso en octubre de 1900. Habia presentado lesiones exantematicas en codos y extremidades. Estos investigadores son reconocidos por algunos por haber informado el primer caso conocido de periarteritis (poliarteritis) nodosa diagnosticada por microscopia (7) (Figura 1).

Ano 1905

Monckeberg describio las manifestaciones de la PAN con algunas variantes, las cuales se correlacionaban con diferencias histologicas. Realiza una recopilacion de los casos reportados hasta el momento y da posibles causas para las diferencias (8).

Ano 1911

Cooke describe el caso de un inmigrante ruso de 19 anos que fallecio despues de siete semanas de enfermedad. La autopsia, una hora despues de su deceso, demostro glomerulonefritis caracterizada por proliferacion de la capsula de Bowman y nefritis hemorragica. No eran descritos nodulos macroscopicamente pero si en la microscopia de las arteriolas renales (9).

Ano 1914

En esta oportunidad Limb reporta un caso de un hombre de 26 anos a quien se le diagnostico PAN a traves de examen microcoscopico en las arterias coronarias. De igual forma describio de manera detallada los cambios sugestivos de glomerulonefritis, donde el glomerulo mostraba todas las caracteristicas de adherencia a la capsula con proliferacion de epitelio y trombos hialinos, ademas se evidenciaba una arteria renal engrosada y fibrotica, con inflamacion transmural. Todo lo anterior se correlaciona hacia la PAM (10).

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Ano 1917

Klotz y Pittsburgh en 1917 identificaron 5 de 40 casos en los cuales el diagnostico de vasculitis necrosante no fue realizado por estudio macroscopico. Estos cinco casos fueron examinados por Albert Lamb en Nueva York confirmando el diagnostico por microscopia (11).

Ano 1923

Wohlwill, un neuropatologo de St. George Hospital en Hamburg, introdujo el termino de poliarteritis nodosa microscopica en dos pacientes con periarteritis transmural y glomerulonefritis. Su clinica se basaba en mialgias, parestesias, edemas, hematuria y diferentes alteraciones neurologicas. En la descripcion del nervio periferico refiere infiltrados celulares de predominio linfocitario seguido de proliferacion de celulas en la pared de los vasos con predominio en algunos sitios del corte transversal. Otra descripcion interesante por parte de Wohlwill es la presencia de venulitis con o sin la presencia de arteritis, la cual habia sido nombrada en pocas oportunidades (12) (Figuras 2 y 3).

Ano 1936

M. Masugi y T. Isibasi demostraron lesiones leucocitoclasticas en animales sensibilizados, producidas por inyeccion de suero de caballo o clara del huevo asociadas con antigeno, produciendo glomerulonefritis y lesiones de periarteritis nodosa (13).

Ano 1939

Emanuel Libman dio gran acreditacion a lo descrito por Wohlwill con el reporte que se asociaria con la PAM. Al examinar los casos de PAN y asma, Libman recordo, y dijo este comentario: "Como ustedes saben, la descripcion original de la enfermedad fue dada por Kussmaul y Maier. Hicieron referencia a casos en los que el diagnostico se realizo al encontrar aneurismas definitivos. Hoy estamos hablando de una gran cantidad de PAN que es solo un asunto microscopico ... mucho mas tarde Wohlwill describe dos casos clinicos con las caracteristicas que se describen por Kussmaul y Maier, en el que el mismo detecto los cambios en las arterias, pero los aneurismas estaban ausentes. Por lo que he utilizado el termino periarteritis nodosa microscopica" (14).

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Ano 1946

Robert More, Gardner McMillan y G. Lyman Duff reconocieron que los vasos pequenos (arterias, arteriolas, venulas y capilares) estaban comprometidos en vasculitis de hipersensibilidad, lo que se ve reflejado en la alteracion de numerosos organos incluyendo los pulmones. Estos autores usaron el termino "polivasculitis" para describir estos cambios (15).

Ano 1948

Davson y colaboradores describieron los cambios renales encontrados en 14 pacientes que consideraban como PAN y los dividieron en dos grupos. El grupo A incluia nueve pacientes que se caracterizaban por vasculitis de pequeno vaso, glomerulonefritis necrosante, falla renal sin hipertension y ausencia de aneurismas. Granulomas renales se identificaron en tres pacientes, uno de ellos con antecedente de cirugia Caldwell-Luc por flujo nasal cronico. Con esto concluyeron que las vasculitis cuyo patron principal era arteritis necrosante, deberian diferenciarse entre las que presentan o no glomerulonefritis de tipo segmentario, lo que llevaria a diferenciarla de la PAN. Dichas hipotesis fueron tomadas mas adelante en la nomenclatura de Chapell Hill para diferenciar las formas de periarteritis nodosa y en ese momento la llamada poliarteritis microscopica (16).

Por otra parte, Zeek informa siete casos de vasculitis de pequeno vaso no granulomatosa, uno de ellos asociado a hipersensibilidad por sulfonamidas. Las lesiones en estos casos estaban ampliamente distribuidas en diferentes organos incluyendo pulmon. Todos estos casos mostraban un tipo inusual de glomerulonefritis necrosante que no se habia visto en PAN (17) (Figura 4).

Ano 1950

J. Wainwright y J. Davson usaron el termino "poliarteritis microscopica" para describir pacientes con glomerulonefritis necrosante y falla renal rapidamente progresiva, los cuales tenian enfermedad de pequenas y medianas arterias a nivel extrarrenal. Sin embargo, lesiones granulomatosas fueron encontradas en tres casos de este informe asi como en otras descripciones subsecuentes (18).

Ano 1951

WN Slinger y V. Starck describen la vasculitis necrosante confinada a la piel, sin compromiso sistemico. Estos pacientes manifestaban fiebre, artralgias, ulceras en la piel y ocasionalmente las lesiones nodulares subcutaneas descritas inicialmente por Kussmaul y Maier (19).

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Ano 1952

Pearl M. Zeek en Cincinnati presenta una clasificacion de las vasculitis necrosantes basada en sus observaciones clinicas y patologicas, incluye a la angeitis de hipersensibilidad, angeitis granulomatosa alergica, arteritis reumatica, periarteritis nodosa y arteritis temporal (20).

Ano 1953

En esta oportunidad Zeek hace una distincion de las vasculitis de hipersensibilidad de la poliarteritis nodosa clasica dando un gran aporte a la nosologia de dichos sindromes (Figura 5). Define la periarteritis nodosa como una enfermedad inflamatoria necrosante progresiva y recurrente, con predominio en la musculatura arterial de vasos de mediano y pequeno calibre como las regiones hiliares de las visceras abdominales y cerca a las ramas mesentericas del intestino. Igualmente considera a la angitis de hipersensibilidad como una inflamacion necrosante aguda de las pequenas ramas de vasos arteriales y venosos de las visceras y tejido conectivo incluyendo la piel. Considera la necrosis fibrinoide como el punto primordial en la busqueda de la etiologia de las vasculitis antes mencionadas (21).

Ano 1954

Godman y Churg dan conceptos de las vasculitis reconocidas hoy como PAM, GW y el sindrome de CS. Consideran que tienen un espectro continuo de cambios tisulares desde formacion granulomatosa y necrosis a angeitis pura con combinaciones intermedias, y que estos procesos estan patogenicamente relacionados. Dicha teoria fue la base para el posterior reconocimiento de los ANCA y comprension de la inmunologia de dichas enfermedades (22).

Ano 1974

JL. Diaz-Perez y RK. Winkelman diferencian la vasculitis necrosante confinada a la piel de la PAN clasica (23).

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Anos 1978

Fauci, Haynes y Katz publican una revision completa sobre las vasculitis, en ella describen aspectos fisiopatologicos en cuanto la formacion de complejos inmunes, teorizan con respecto al exceso de antigenos circulantes y factores que causan dano a la pared de los vasos como factores precipitantes. Describen la sensibilizacion por parte de los linfocitos, al igual que el papel de los macrofagos en la produccion de citocinas. En cuanto a las vasculitis necrosantes, anotan aspectos fundamentales de la poliarteritis nodosa. Aunque no detallan a la PAM como tal, si realizan acotaciones caracteristicas de la misma, principalmente en la clasificacion de los desordenes. Detalles similares se pueden destacar en la vasculitis por hipersensibilidad, incluso en la GW (24) (Figura 6).

Ano 1982

En Australia se realiza el descubrimiento de los ANCA, hecho importante obtenido de una serie de ocho pacientes con vasculitis necrosante sistemica y GN necrosante segmentaria. Se descubren en forma accidental en el curso de un estudio pormenorizado de anticuerpos antinucleares (ANAS) por tecnica de inmunofluorescencia indirecta en la que se utilizaron leucocitos de donantes normales como sustrato celular (25).

Ano 1984

JB May y colaboradores contribuyen con nuevos casos de vasculitis necrosante de pequenos vasos con enfermedad renal y pulmonar. Se trataba de cuatro individuos quienes presentaban tincion positiva en el citoplasma del neutrofilo, en una prueba para factor antinuclear. Durante ocho anos de estudio y despues de varias pruebas de laboratorio, los cuatro presentaron enfermedad sistemica difusa con poliartralgias y sintomas pulmonares. Tres de los cuatro tenian compromiso renal y en dos de los cuatro se documento vasculitis en biopsia de piel (26).

Ano 1985

Savage y colaboradores recopilan 34 casos de vasculitis no granulomatosa de pequenos vasos y glomerulonefritis, la mayoria con formacion proliferativa. En dicho reporte se incluyen casos de poliarteritis microscopica y angeitis de hipersensibilidad y consideran otro tipo de forma de presentacion de vasculitis sistemica que afecta pequenos vasos asociada a glomerulonefritis necrosante segmentaria, que no cumplen las caracteristicas de la PAN, GW y las otras vasculitis descritas (27). Por su parte, Van der Woude y colaboradores encuentran asociacion entre proteinasa-3 ANCA y casos de GW (28).

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Ano 1988

Falk y Jennette usaron la presencia de tipos especificos de ANCA para separar enfermedades y observar la especificidad de estos autoanticuerpos en sus respectivos antigenos. Esta distribucion era confirmada por ELISA usando neutrofilos de lisato como antigeno. Dos tipos de autoanticuerpos fueron identificados, uno con reactividad a mieloperoxidasa (MPO) en ELISA produciendo inmunotincion perinuclear de alcohol fijado a los neutrofilos y otro sin reactividad de MPO produciendo inmunotincion citoplasmatica. La presencia de algunos marcadores serologicos en pacientes con enfermedad limitada al rinon, arteritis necrosante asociada y glomerulonefritis crescentica, incluian GW y PAN sugiriendo patogenesis similar (29, 30).

Ano 1990

El Colegio Americano de Reumatologia desarrolla criterios de clasificacion para varios tipos de vasculitis sistemicas, pero no distinguio entre PAN y PAM. Los criterios fueron destinados para ratificar siete tipos de vasculitis: PAN, sindrome de CS, GW, vasculitis de hipersensibilidad, purpura de Henoch-Schonlein, arteritis de celulas gigantes y arteritis de Takayasu. Como se puede observar, el colegio en su propuesta conservo el termino "vasculitis de hipersensibilidad" y no uso el termino "poliangeitis microscopica" (31). Simon Lie y colaboradores dan un aporte igualmente significativo al realizar items de orientacion histopatologicas para las diferentes vasculitis (32). Por su parte Sitara y Hoffbrand reportaron dos casos de pacientes que despues de 10 a 12 anos de supuracion bronquial desarrollaron ANCAs positivos, con cambios histologicos sugestivos de GW y que se considerarian hoy en dia como PAM (33). En este importante ano para la historia de las vasculitis, Wegener da su aporte considerando a la vasculitis de hipersensibilidad y a la "poliangeitis microscopica" como la misma enfermedad (34).

Ano 1991

J. Churg separo las vasculitis en idiopaticas y secundarias e incluyo entre las vasculitis idiopaticas a la periarteritis nodosa, la GW, la enfermedad CS, la vasculitis granulomatosa primaria del SNC, la arteritis de celulas gigantes, la arteritis de Takayasu, la vasculitis granulomatosa idiopatica, la vasculitis de pequenos vasos, la purpura de Henoch-Schonlein, la enfermedad de Behcet's y la tromboangeitis obliterante. Ademas incluyo una lista amplia de todas las patologias asociadas a vasculitis secundarias. Da un aporte importante relacionado con el dano vascular a nivel de todas las paredes vasculares, clasificando las lesiones vasculares en tres tipos: necrosisleucocitoclastica sobre la pared vascular, inflamacion granulomatosa y necrosis fibrinoide parecida a la PAN (35).

Ano 1992

Stankus y Johnson describen el primer caso de vasculitis asociadas a ANCA en pacientes que recibieron medicacion antitiroidea. Se reportan 100 casos en los que existia elevacion ANCA-MPO (anticuerpos anticitoplasma de neutrofilo especificos a mieloperoxidasa) y se documentaba consumo de propiltiouracilo, la mayoria de ellos en Japon. Se considera que el propiltiouracilo se acumula en los leucocitos polimorfonucleares y altera la estructura de mieloperoxidasa y este mecanismo estaria implicado en la produccion anormal de ANCA-MPO (36).

Ano 1993

Se reporta un caso de una adolescente de 13 anos quien presenta sangrado gastrico asociado a la que se reconoceria como PAM, quien se complica con enfermedad diarreica aguda, salmonelosis y glomerulonefritis necrosante. No presento perforacion en el transcurso de la enfermedad, pero sus multiples complicaciones la llevaron a la muerte (37). Este caso da un gran aporte en lo que se refiere a vasculitis necrosantes en ninos.

Ano 1994

En la conferencia de consenso de Chapel Hill, se recopila la informacion y recomendaciones de muchos autores destacados anteriormente y se reconoce a la PAM como una vasculitis independiente de la PAN. Se define la PAN como una enfermedad de arterias o venas de pequeno y mediano calibre sin glomerulonefritis. En cuanto a la PAM los participantes la definen como una vasculitis necrosante, con pocos o ningun deposito inmune, afectando pequenos vasos (capilares, venulas o arteriolas), en la cual estan involucradas arterias de pequeno y mediano calibre; la glomerulonefritis es bastante comun y la capilaritis pulmonar no es infrecuente. Se destaca el retiro del termino "vasculitis de hipersensibilidad" de la nomenclatura de las vasculitis sistemicas (38).

En este ano donde se aclaran conceptos y contradicciones de las vasculitis, se destaca la publicacion de un indice para evaluar la severidad de las formas de vasculitis necrosante; el BVAS (The Birmingham Vasculitis Activity Score) el cual se basa en sintomas y signos de nueve sistemas de organos. Su utilidad fue superior a otros indices como el PGA (physician's global assessment) (39).

Ano 1995

Guillevin L. y Lhote F. enfatizan que la PAN clasica y la PAM son entidades distintas y por tanto, con implicaciones en el tratamiento, ya que por ejemplo la PAN asociada con hepatitis (particularmente infeccion por virus B) puede ser tratada especificamente con agentes antivirales y tal vez recambios plasmaticos (40).

Ano 1996

Watts y colaboradores dirigen un estudio donde quisieron analizar los efectos de la clasificacion Chapel Hill en comparacion con la del American College of Rheumatology (ACR), en la definicion clasica de PAN e igualmente de la reciente reconocida PAM (Figura 7). Encontraron que la incidencia anual de PAM era de 3,6/millon (IC 95%; 1,7-6,9) observandose un incremento con respecto a datos previos (0,5/ millon) que evidencia un efecto importante de la reciente clasificacion, mas aun si tenemos en cuenta la divulgacion de los ANCA . En cuanto a la incidencia de la PAN (criterios ACR) fue de 2,4/millon (IC 95%; 0,9-5,3), donde se evidencia un aumento significativo que hace concluir en esta epoca el impacto de los criterios aun vigentes (41).

El grupo de reumatologia del Hospital Metropolitano Ohtsuka en Tokio reporta un caso de PAM, que debuto con hipoacusia progresiva bilateral; hasta ese momento existian siete casos reportados en la literatura en su mayoria en relacion con PAN. Se trataba de una paciente de 52 anos cuyos sintomas secundarios asociados eran fiebre, mialgias y perdida de peso. Sus analisis de laboratorios evidenciaron VSG aumentada, proteinuria, hematuria, leucocitosis, hipoproteinemia, azoados elevados y ANCA-MPO positivos. La biopsia renal confirma la etiologia y el manejo con esteroides mejoro los sintomas (42).

Ano 1997

Se considera las artralgias como un sintoma frecuente en estadios iniciales de la PAM. En este punto, el Departamento de Medicina del Hospital de Rene-Dubos reporta un caso de poliartritis como primera manifestacion, cuyos p-ANCA (anticuerpos anticitoplama de neutrofilo perinuclear) se encontraban en niveles intermedios. Seis meses despues en presencia de falla renal progresiva se realiza biopsia renal y se realizan cambios compatibles con PAM. En este caso, los p-ANCA mostraron especificidad antimieloperoxidasa. De manera similar se expone que los ANCA estan presentes en pacientes con artritis reumatoide o lupus eritematoso sistemico, para lo cual los p-ANCA con especificidad antimieloperoxidasa en un paciente con poliartritis sugiere hacia una posible vasculitis (43).

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Se realiza un metaanalisis con el fin de evaluar el beneficio de la plasmaferesis en pacientes con PAM y sindrome de CS con presencia de glomerulonefritis. Se comparo corticoides contra corticoides mas plasmaferesis y corticoides mas ciclofosfamida contra corticoides mas ciclofosfamida y plasmaferesis. Las manifestaciones clinicas eran comparables en los grupos antes del tratamiento: perdida de peso 84,4%, fiebre 62,5%, mononeuritis multiple 62,5%, purpura 28,1%, compromiso gastrointestinal 43,8%, artritis 37,5%, asma 12,5%, manifestaciones del sistema nervioso 9,4% y compromiso cardiaco 9,4%. Puntos como disminucion de la creatinina, requerimiento de dialisis y sobrevida fueron similares en los grupos, no se demostro ningun beneficio adicional de la plasmaferesis en este tipo de pacientes (44).

Ano 1998

Inaguma y colaboradores reportan el primer caso de PAM en un paciente con sangrado gastrointestinal masivo, el cual fue controlado a traves de embolizacion transarterial. En este caso, se describe recurrencia del sangrado tres dias posterior al procedimiento (45). Por otra parte, Haubitz y colaboradores publican un estudio prospectivo aleatorizado donde se demuestra que en pacientes con GW y PAM la ciclofosfamida intravenosa era tan efectiva como la oral, en puntos como: sobrevida, tasa de recaida y complicaciones de la funcion renal. Sin embargo, complicaciones como leucopenia e infecciones severas eran menores en el grupo de ciclofosfamida intravenosa (46).

Ano 1999

Se publica un estudio retrospectivo de cohortes cuyo objetivo era analizar los sintomas clinicos, hallazgos de laboratorio y complicaciones en pacientes con PAM. Se analizaron 38 mujeres y 47 hombres cuyas edades oscilaban entre 56,8 [+ o -] 14,6 anos. Se encontro que las manifestaciones renales eran las de mayor frecuencia en un 78,8%, le siguen la perdida de peso con 72,9%, compromiso de piel 62,4%, fiebre 55,3%, mononeuritis multiple 57,6%, artralgias 50,6%, mialgias 48,2%, hipertension 34,1%, compromiso pulmonar 24,7% (hemorragia alveolar 11,8%) y falla cardiaca 17,6%. ANCA eran positivos en 74,5% de los casos, antiproteinasa-3 en cuatro pacientes y antimieloperoxidasa en 31. La mortalidad era menor en los pacientes tratados con esteroides e inmunosupresores (24,1%) en comparacion a los que recibieron esteroides unicamente (48,4%). La tasa se sobrevida a cinco anos era 74% (47).

Por otra parte, Lien y colaboradores hacen el primer reporte de PAM p-ANCA positivo asociado a gammapatia monoclonal en un paciente de 58 anos con glomerulonefritis aguda, neuropatia, perdida de peso y anemia. Electroforesis de proteinas mostro IgM monoclonal, electroforesis de orina revelo cadenas kappa ligeras y la biopsia de medula 50% de celularidad y 4% de celulas plasmaticas (48).

Nowack y colaboradores realizan un estudio prospectivo en cuatro centros de nefrologia en Alemania donde demuestran que la combinacion de micofenolato de mofetilo y bajas dosis de esteroides es efectivo y bien tolerado como terapia de mantenimiento en GW y PAM (49).

Ano 2000

Se conduce un estudio multicentrico retrospectivo para categorizar el espectro clinico de las manifestaciones pulmonares de la PAM. Dicho estudio se realizo con base en el registro del Groupe d'Etudes et de Recherche sur les Maladies "Orphelines" Pulmonaires (GERM"O"P). Hemorragia alveolar (HA) era diagnosticada en 27 pacientes de los 31 ingresados (cuatro no cumplian los criterios de inclusion), en donde el aspecto hemorragico en el lavado brocoalveolar y el marcado nivel de hemosiderina en los macrofagos eran caracteristicos. Se considera el lavado brocoalveolar en ese momento como la mejor herramienta diagnostica en HA. Las caracteristicas radiologicas eran similares a las encontradas y descritas en sindrome de Goodpasture, GW y el lupus eritematoso sistemico. Se corrobora la gran utilidad de los ANCA en el diagnostico y se encontro que todos los pacientes presentaban glomerulonefritis necrosante y vasculitis leucocitoclastica en piel. El 31% de los pacientes fallecieron en un seguimiento a seis meses. La sobrevida a un ano era 82% y a los cinco anos 68% (50).

De igual forma se publica un estudio donde se demuestra que un ciclo de dosis altas de inmunoglobulina (Ig), disminuye la actividad de la enfermedad en pacientes con GW y PAM, en donde el tratamiento convencional no ha sido efectivo (51). Kandeel y colaboradores reportan el caso de un paciente de 17 anos con sindrome renopulmonar y manifestaciones caracteristicas de PAM. Vasculitis no granulomatosa era demostrada en la piel, pulmones y rinones, niveles de c-ANCA (anticuerpos anticitoplasma del neutrofilo de tincion citoplasmatica) eran superiores a p-ANCA. El paciente presento respuesta significativa al manejo con esteroides y ciclofosfamida. Este caso, se pone evidente la considerada inusual manifestacion de la PAM, que da valor a la descripcion realizada por Monckeberg en 1905 (52).

Ano 2001

Se publica por parte del grupo The European Vasculitis Study Group (EUVAS) un metaanalisis en donde se demuestra que en pacientes con GW y PAM, la ciclofosfamida intravenosa es menos toxica en lo que se refiere a leucopenia, infecciones y cistitis hemorragica, en comparacion con la ciclosfosfamida via oral diaria. Igualmente se demuestra que la primera forma de administracion era mas efectiva en lograr remision, pero menos efectiva en prevenir recaidas. No hubo diferencia en la presencia de falla renal terminal y muerte en los dos regimenes de tratamiento (53). El mismo grupo promueve un estudio multicentrico y aleatorizado (CYCAZAREM) donde comparo la induccion de remision con ciclofosfamida durante tres meses seguida de azatioprina, con 12 meses de ciclofosfamida, demostrandose que la azatioprina es igual de eficaz para mantener la remision y evitar recidivas, con menos efectos secundarios (54).

Por otra parte, el grupo de inmunologia y reumatologia de la Universidad de Florida y de la Universidad Lubeck, realizan un estudio donde demuestran que las regiones anfipaticas presentes en segmentos VH de anticuerpos monoclonales, pueden comportarse como activadores de linfocitos en sangre periferica en pacientes con ANCA-PR3 (anticuerpos anticitoplasma de neutrofilo especificos a proteinasa 3) positivos en GW y PAM difusa. Las celulas primarias B representan la produccion de anticuerpos especificos de los constituyentes de los granulos de polimorfonucleares y en estos se encuentran los anti-PR 3 los cuales proporcionan una amplificacion de la respuesta inflamatoria autoinmune. Estos procesos son regulados por los segmentos anfipaticos de los receptores de celulas T. Los autores proponen suprimir estas regiones para evitar la activacion de la GW y PAM (55).

Ano 2002

El grupo EUVAS dirige un estudio en donde se definen los determinantes de complicacion en los pacientes con glomerulonefritis asociada a ANCA. Ellos encuentran que la tasa de filtracion glomerular (TFG) con la formula de Cockroft Gault al inicio del diagnostico y lesiones caracteristicas de enfermedad renal cronica, son potentes predictores de complicacion con la comparacion de la TFG a los 18 meses (56).

Wang y colaboradores describen la posible asociacion entre eventos coronarios extensos y la presencia de PAM. Esta presentacion podria darse sin la presencia de compromiso renal y pulmonar en fases tempranas y podria explicar casos de muerte subita El diagnostico de infarto del miocardio y asociacion de PAM es bastante complejo, lo que conllevaria a tener alto indice de sospecha y ser mas incisivo en factores de riesgo (57).

Ano 2003

Ya que no existia un dato claro sobre el tiempo de tratamiento con ciclofosfamida para la PAN severa sin infeccion viral y PAM, se conduce un estudio en donde se evidencia que 12 pulsos de ciclofosfamida tenian baja probabilidad de recaida y mayor supervivencia libre de eventos en comparacion con seis ciclos. En cuanto a la mortalidad no hubo diferencias significativas. En las caracteristicas de los pacientes se evidencia mayor compromiso renal en el grupo de seis ciclos, lo que orientaria a la superioridad del esquema de 12 ciclos en pacientes con PAN y PAM con pobre pronostico (58).

Se describe la asociacion de PAM y coagulacion intravascular diseminada, en la cual proteinas altamente cationicas como lo es la MPO, causan dano endotelial directo, precipitando de primera mano al sangrado y posteriormente al consumo de los factores de la coagulacion. Todo esto asociado a la interaccion de b ICAM-1 y CD-18, que incrementa la toxicidad asociada a neutrofilos (59). Jayne y colaboradores dirigen un estudio aleatorizado en pacientes con PAM y GW para evaluar la eficacia de la sustitucion de ciclofosfamida por azatriopina en la etapa de remision y a la cual se llego despues de tres meses de manejo con ciclofosfamida y prednisona. La tasa de recaidas fue similar en los grupos evaluados, aunque en el subgrupo de pacientes con PAM la tasa de recaidas fue menor en el grupo de azatriopina en comparacion con el de ciclofosfamida. Los efectos secundarios en general fueron similares en ambos grupos (60).

Ano 2004

El grupo de nefrologia de la Universidad de Fujita publica un pequeno trabajo, donde corroboran la eficacia de la granulocitoferesis y leucocitoferesis, asociado a esteroides en el manejo de glomerulonefritis rapidamente progresiva y hemorragia alveolar asociados a PAM. El trabajo fue basado en las teorias previas sobre el papel que representa en el dano vascular las citocinas, moleculas de adhesion celular, granulocitos y celulas endoteliales vasculares (61). Por otro lado, se reporta el primer caso de PAM en un hombre de 69 anos cuya presentacion inicial eran ulceras colonicas con hemorragia y abscesos en criptas. Este caso da a la medicina un aporte importante en la consideracion diferencial de las vasculitis como causa de ulceras colonicas (62).

Por otra parte, el doctor Milne y colaboradores publican el primer caso en la literatura de PAM definido por los criterios de Chapell Hill y embarazo. Se trataba de una joven de 20 anos con 24 semanas de gestacion y antecedente de diabetes mellitus tipo 1, quien ingreso por cuadro de dos dias de disnea y hemoptisis franca. Se documenta hemorragia alveolar y glomerulonefritis, cuya biopsia la catalogo como focal y segmentaria necrosante. Se confirma el diagnostico con ANCA-MPO, iniciandose manejo con ciclofosfamida y metilprednisolona con adecuada respuesta, se mantiene manejo hasta las 35 semanas donde se induce el parto por ruptura espontanea de membrana (63).

Ano 2005

En busqueda de una alternativa para el manejo de vasculitis de pequeno vaso (GW y PAM), ya que la toxicidad por ciclofosfamida y prednisona era alta, se realiza un estudio prospectivo doble-ciego, aleatorizado y controlado, buscando determinar la eficacia del metotrexate en reemplazo de la ciclofosfamida en la fase temprana de la enfermedad. Se encontro que la tasa de remision no era inferior con el uso de metotrexate con mejores resultados en GW en comparacion con PAM. Si embargo, la tasa de recaida a 18 meses era mayor en el grupo de metotrexate. Dentro de los efectos secundarios la leucopenia fue menor en comparacion con ciclofosfamida, pero fue mayor la disfuncion hepatica (64).

Se publica un estudio retrospectivo observacional donde se encontro que los ANCA-MPO eran bajos en los pacientes con enfermedad de la via aerea cronica en comparacion a los pacientes que no la tenian. Se considera como posible explicacion a dichos resultados, que los pacientes con patologia aerea previa podrian modular los eventos inmunologicos en presencia de PAM. Sin embargo, datos previos de PAM con enfermedad de la via aerea, disminuye el poder de dicha teoria, lo que simplemente nos llevaria a concluir diferencias en el curso clinico (65).

Agarwal y colaboradores reportan el primer caso de iniciacion temprana de oxigenacion por membrana extracorporea en un adolescente de 16 anos con falla respiratoria hipoxemica, secundaria a hemorragia alveolar por PAM. Lo anterior da una opcion prometedora ya que protege el pulmon de la injuria iatrogenica por utilizacion de altas presiones, volumen corriente y toxicidad por oxigeno. Se recalca en este caso, la titulacion de la dosis de heparina para prevenir la exacerbacion del sangrado (66). Sato y colaboradores realizan una asociacion entre la PAM en fase y la cardiopatia de Takotsubo, donde la hipoquinesia ventricular difusa es el patron principal. Este reporte abre el camino a la asociacion no solo de esta reciente cardiomiopatia, sino de otras cuya etiologia no es muy bien establecida (67).

El Departamento de Medicina Interna de la Universidad de Yamanashi reporta un caso considerado el primero con adecuada asociacion patologica, de una mujer de 84 anos con antecedente de PAM que dos meses despues de su diagnostico e inicio de tratamiento fallece. La autopsia revelo lesiones vasculiticas necrosantes a nivel del pancreas. Este caso lleva a los clinicos a pensar en dicho compromiso si la clinica, antecedentes y paraclinicos lo complementan (68). En otro extremo, el Departamento de Medicina Interna de la Universidad de Paris lleva a cabo un estudio retrospectivo para evaluar factores pronosticos en pacientes con vasculitis necrosante, que progresaron a enfermedad fulminante y murieron en el primer ano. Se encontro que el compromiso cardiovascular era la mayor causa de muerte en pacientes con Churg Strauss, insuficiencia renal en pacientes con PAM y el compromiso gastrointestinal en pacientes con PAN y hepatitis B asociada (69).

Ano 2006

El papel de la plasmaferesis fue el objetivo en el ensayo clinico Methylprednisolone versus Plasma Exchange (MEPEX), en el cual se comparaba con la metilprednisolona. Se enrolaron 151 pacientes con diagnostico nuevo de GW o PAM y glomerulonefritis necrosante creciente, los cuales presentaban signos severos de enfermedad renal, con intencion de dialisis en las siguientes 48 horas y creatinina mayor a 5,7 mg/dL. Unos pacientes fueron sometidos a plasmaferesis y otros a pulsos de metilprednisolona. No obstante, todos recibian el tratamiento estandar con ciclofosfamida y prednisona por tres meses seguido de azatioprina para mantenimiento. A un ano de seguimiento, los pacientes que fueron sometidos a plasmaferesis tenian mayor probabilidad de estar en dialisis en comparacion al grupo que recibio metilprednisolona (54% versus 32%); pero no habia diferencia en la mortalidad (29% versus 21%) (70).

Se describe el caso de una paciente de 42 anos con enfermedad del tejido conectivo y sindrome de Sjogren, quien se encontraba en manejo con prednisolona. La paciente fallecio al presentar agudizacion de falla renal, hemorragia alveolar y anemia. Se documento ANCA ligados a mieloperoxidasa y los hallazgos que en el estudio patologico eran compatibles con PAM, considerandose una rara asociacion de la enfermedad (71). Han y colaboradores publican una rara complicacion de la PAM, consistente en hemorragia cerebral fatal. Dicha presentacion habia sido descrita con mayor frecuencia en pacientes con WG y sindrome de CS. Se considero que esta forma de alteracion clinica es de origen multifactorial donde patologias que pongan en estres hemodinamico la pared endotelial deben considerarse, como por ejemplo la hipertension arterial (72).

Parambil y colaboradores realizan una interesante descripcion sobre la respuesta anomala de las celulas T y la interaccion de las mismas con las celulas B en respuesta a vasculitis asociadas a ANCA. Hacen la correlacion del timoma con la presentacion de PAM posterior a la timectomia. Al parecer, la realizacion de este procedimiento disminuye el numero de linfocitos T reguladores y podria generar la induccion de enfermedades autoinmunes en pacientes predispuestos geneticamente (73).

Ano 2007

Del grupo de gastroenterologia y hepatologia de la Universidad de Osaka, se publica el primer caso de PAM asociada a compromiso de esofago. Previamente se habian publicado cuatro casos de compromiso esofagico pero en GW. Este reporte de caso, al igual que muchos de los nombrados anteriormente, permiten abrir el conocimiento de esta patologia que en algunos oportunidades ha pasado por alto (74).

Spahn y colaboradores describen un raro caso de hemobilia causada por una fistula arteriobiliar secundario a compromiso de la arteria hepatica en un paciente con PAM. Cuatro meses antes de su admision habia debutado con falla renal, donde mediante biopsia se corroboro glomerulonefritis necrosante y en conjunto con las pruebas inmunologicas se considero manejo con ciclofosfamida y prednisona. El diagnostico del origen del sangrado se llevo a cabo a traves de angiografia digital y el manejo se ejecuto a traves de embolizacion arterial (75).

El grupo de Medicina Interna de la Universidad de Miyasaki, evaluo el pronostico de pacientes que debutan con vasculitis renal. Se demostro que la tasa de complicacion es independiente al grado de compromiso renal y pulmonar al inicio de la terapia de inmunosupresion. La mayor causa de muerte en este estudio se asocio en forma indirecta a complicaciones por infecciones de predominio en pulmon, en los cuales germenes como Aspergillus, Staphilococcus aureus meticilinorresistente y Pneumocictis jirovecci fueron los implicados (76). Por otra parte, el grupo de neurologia del Colegio de Medicina de la Universidad de Tokio reporta el primer caso de paquileptomeningitis inducido por propitiouracilo en una mujer 34 anos con antecedente de hipertiroidismo. Los sintomas que eran motores y cognitivos asociado al engrosamiento meningeo descrito por imagenes, eran asociados con niveles altos de ANCA-MPO. Aunque las imagenes en este caso eran diferentes de las descritas en paquimeningitis tipica, se demostraba un robusto engrosamiento leptomeningueo y de alli la orientacion diagnostica (77).

Se realiza importante publicacion consistente en una revision sistematica de ensayos clinicos que tenian como objetivo primario evaluar las complicaciones de las vasculitis asociadas a ANCA siguiendo las recomendaciones del EULAR. Datos que de alguna manera se nombraron anteriormente se suman en este estudio. Una tasa de remision en PAM entre 75% y 89%, tasa de recaida 34% en 70 meses, 41% en 32 meses y 8% en 18 meses, se corrobora que la tasa de recaida es mayor en GW. La sobrevida en un ano oscila entre 82% y 92%, y en cinco anos 45% y 76% la cual es mas baja que en la GW (78).

La Escuela de Medicina de la Universidad Marianna en Japon publica un estudio retrospectivo que tenia como objetivo evaluar las lesiones cutaneas de los pacientes con PAM. Se encontro que todos los pacientes presentaron maculas eritematosas en miembros inferiores, 68% livedo reticularis y 68% lesiones purpuricas la mayoria con extension a equimosis. Todos los pacientes manifestaron mialgias y 75% artralgias. Se pudo encontrar una correlacion entre el curso clinico lento de la PAM, el compromiso profundo de la dermis y la severidad de la infiltracion de neutrofilos en la biopsia (79).

Agradecimiento

Maria Elvira Ramirez C. Conmutacion Bibliografica -- Direccion Nacional de Bibliotecas. Universidad Nacional de Colombia

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JUAN PABLO CAMARGO, JORGE DE JESUS CANTILLO * BOGOTA, D.C.

Dr. Juan Pablo Camargo Mendoza, Residente de Medicina Interna III ano Universidad Nacional de Colombia, Bogota. D.C.; Dr. Jorge de Jesus Cantillo Turbay, Jefe Servicio de Nefrologia y Dialisis, Hospital El Tunal E.S.E; Servicio de Terapia Renal, Hospital Universitario Clinica San Rafael, Bogota D.C.

Correspondencia Dr. Jorge Cantillo Turbay, E-mail:: md_cantillo@yahoo.com

Recibido: 13/XI/07 Aceptado: 13/II/08
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Title Annotation:Educacion y Practica de la Medicina
Author:Camargo, Juan Pablo; De Jesus Cantillo, Jorge
Publication:Acta Medica Colombiana
Date:Apr 1, 2008
Words:8843
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