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Pathophysiology of the prothrombotic state in metabolic syndrome/Fisiopatologia del estado protrombotico en el sindrome metabolico.

Introduccion

El sindrome metabolico (SM) es una constelacion de factores de riesgo cardiovascular de origen metabolico (1), caracterizado segun el Adult Treatment Panel III (ATP III), por la presencia de tres de los siguientes criterios: obesidad abdominal (circunferencia de cintura: hombres >102 cm, mujeres >88 cm), hipertrigliceridemia ([is greater than or equal to]150 mg/dl), disminucion del HDL colesterol (HDL-c) (hombres <40; mujeres <50 mg/dl), hipertension arterial (>130/85 mm Hg) o en tratamiento con farmacos antihipertensivos, e hiperglicemia ([is greater than or equal to]100 mg/dl) o en tratamiento de diabetes mellitus (DM) (2-4). Esta establecido que el SM representa un mayor riesgo cardiovascular (5-7).

La obesidad visceral y la insulinorresistencia (con hiperinsulinemia compensatoria) son la base del SM; factores que favorecen o aumentan esta condicion son el sedentarismo, la edad avanzada, y factores geneticos y endocrinos. El SM es una condicion progresiva que puede incluir desde niveles limite hasta alteraciones categoricas en los factores de riesgo (5, 8).

La prevalencia del SM varia segun edad, genero, origen etnico y estilo de vida (9, 10), y los criterios diagnosticos utilizados ATPIII o International Diabetes Federation (IDF) (11). En la poblacion adulta la prevalencia de SM fluctua entre 20 y 30% (12, 13). En Chile, la Encuesta Nacional de Salud (ENS-2003) mostro una prevalencia de 22,6% sin diferencias entre hombres y mujeres, pero muy dependiente de la edad: 17-24 anos (4.6%), 25-44 anos (17.9%), 45-64 anos (36.5%) y sobre 65 anos (48%) (14). Nuestro grupo encontro que en adultos de la ciudad de Talca, la prevalencia de SM fue de 29.5% y 36.4%, segun criterios ATPIII e IDF respectivamente (15). Por otra parte, previamente determinamos en la misma poblacion, que la frecuencia de factores de riesgo cardiovascular clasicos fue levemente superior a la encontrada en la ENS-2003 (16).

La obsesidad se asocia con aumento de acidos grasos libres circulantes, lo que induce aumento de la excrecion hepatica de glucosa y consecuentemente produce hiperglicemia, la que a su vez induce hiperinsulinemia como respuesta compensatoria. Este proceso es mediado y regulado por senales y respuestas desde el receptor de la insulina, lo que se deteriora cada vez mas en la medida que se perpetua el trastorno metabolico, situacion que se conoce como insulinorresistencia (17, 18).

Desde el punto de vista fisiopatologico, el SM ademas de desarrollar hiperglicemia, dislipidemia e hipertension arterial, se caracteriza por presentar un estado protrombotico que en parte, explicaria el mayor riesgo cardiovascular que presentan los individuos con SM (19, 20).

Estado protrombotico del SM

Los antecedentes actuales indican que el estado protrombotico incluye alteraciones del endotelio, de la coagulacion y de la fibrinolisis, y activacion plaquetaria (19, 20) (Figura 1).

[FIGURE 1 OMITTED]

Disfuncion endotelial

Actualmente el endotelio no solo es reconocido como una barrera fisica entre la sangre y la pared vascular, sino como un importante organo con multiples funciones endocrinas y paracrinas (21). En condiciones fisiologicas, el endotelio a traves de varias moleculas bioactivas, regula la contraccion vascular, la adhesion de leucocitos, el crecimiento de celulas musculares lisas y la agregacion plaquetaria (22, 23).

Se entiende por disfuncion endotelial a una serie de alteraciones que afectan la sintesis, liberacion, difusion o degradacion de los factores que se generan en el endotelio (24). Entre las alteraciones asociadas a la disfuncion endotelial en el SM se encuentran: expresion de moleculas de adhesion (25), disminucion de sintesis de oxido nitrico (NO) (26) y de prostaciclina ([PGI.sub.2]) (27), aumento de liberacion de endoperoxidos (28, 29), aumento de produccion de especies reactivas del oxigeno (ROS) (28, 29), aumento de secrecion de endotelina 1 (ET-1) (30) y disminucion de la sensibilidad del musculo liso vascular a los vasodilatadores de origen endotelial (28). Dicho de otra manera, disfuncion endotelial corresponde a una perdida parcial o completa del balance entre factores vasoconstrictores (ET-1 y angiotensina II) y vasodilatadores (NO y [PGI.sub.2]), factores promotores e inhibidores del crecimiento, factores proaterogenicos y antiaterogenicos, factores protromboticos (PAI-1) y antitromboticos ([PGI.sub.2] y heparan sulfato) (23).

Varios mecanismos asociados a la insulinorresistencia han sido implicados en el desarrollo de disfuncion endotelial (30). Entre otros aspectos, se han incluido los fenomenos in-flamatorios y la produccion de ROS (31). Algunas adipoquinas favorecen la disfuncion endotelial: TNF-[apha], aumentado en el SM (32-34), inhibe la accion de la lipoproteinlipasa, activa el estres oxidativo y aumenta la sintesis de proteinas de fase aguda (35); e IL-6 activa las celulas endoteliales (CE) (36) y aumenta la expresion de factor tisular (FT) en monocitos (37). Entre las moleculas de adhesion celular, VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule-1), puede ser regulada in vitro en respuesta a TNF-[apha] (38); la concentracion serica de la forma soluble de VCAM-1 (sVCAM-1) se encuentra aumentada en sujetos con SM (39) y en pacientes hipertensos no compensados (40). La expresion de ICAM-1 (Intercelullar adhesion molecule-1) en CE es inducible por IL-1, TNF-[apha] e IFN-[gamma]; y E-Selectina por IL-1[beta], TNF-[apha] (41). Nosotros hemos confirmado el aumento de los niveles sericos de sVCAM-1 en individuos con SM (42). Los acidos grasos libres circulantes, aumentados en el SM, tambien participan en el deterioro del endotelio (43).

Los individuos con SM presentan niveles circulantes de microparticulas de origen plaquetario, eritrocitario, leucocitario y endotelial, superiores a los encontrados en personas sin SM (44). En los individuos con SM, dicha situacion se asocia con una disminucion del NO y aumento del estres oxidativo, y como consecuencia favorece el establecimiento de disfuncion endotelial (44).

Alteraciones de la coagulacion

En lo que se refiere a la coagulacion, en el SM se han encontrado niveles elevados de fibrinogeno (45), lo que tambien fue observado por nosotros (46). Ademas se han encontrado niveles aumentados de tres de los factores vitamina K dependientes (FVII, FIX y FX) (47), factor XIII (47) y factor von Willebrand (47). La hiperfibrinogenemia se explica principalmente porque las adipoquinas IL-6 y TNFa inducen la sintesis de proteinas de fase aguda como fibrinogeno y proteina C reactiva (PCR) a nivel hepatico (48).

Alteraciones de la fibrinolisis

En cuanto al sistema fibrinolitico, el SM se caracteriza principalmente por aumento del inhibidor del activador del plasminogeno 1 (PAI-1) (46, 49), un reactante de fase aguda sintetizado por los adipocitos y las plaquetas (50), y cuya concentracion plasmatica se relaciona con la cantidad de grasa visceral (51) y con el polimorfismo de su region promotora -675 4G/5G (52).

El plasma de sujetos con SM forma coagulos mas densos que los individuos sin SM (53, 54). Por otra parte, las personas con SM presentan tiempos de lisis del coagulo mas prolongados que los individuos sin SM (53), lo que se explicaria principalmente por los altos niveles de PAI-1 (55).

Hiperactividad plaquetaria

Las plaquetas en reposo, de forma discoide y 1,5-3 [micro]m de diametro, normalmente no se unen al endotelio normal, pero si al endotelio danado (56). Al ser activadas, junto con cambiar de forma, desarrollan varios procesos, entre otros: cambio conformacional de la GPIIb-IIIa que une fibrinogeno y FVW, expresion de P-selectina y factor tisular, liberacion de agonistas plaquetarios (ADP, [TxA.sub.2] y serotonina), PF4 y factores de la coagulacion, entre otras moleculas. En resumen, ocurren los fenomenos de adhesion, secrecion y agregacion plaquetaria, todo lo cual tambien favorece la coagulacion y union de leucocitos (56).

La contribucion de las plaquetas al estado protrombotico del SM se ha relacionado a una respuesta aumentada de las mismas (57-62), observandose algunos marcadores de activacion plaquetaria y liberacion de microparticulas plaquetarias (63), todos hallazgos relacionados al proceso de formacion del trombo arterial (64). Se han descrito algunas alteraciones en las plaquetas de individuos con SM, las que podrian favorecer su activacion: disminucion de la fluidez de su membrana, posiblemente producto de cambios en su composicion lipidica; aumento del metabolismo del acido araquidonico con incremento en la produccion de [TxA.sub.2] y aumento de calcio libre intracelular (61). La presencia de LDLox tambien podria contribuir a la activacion plaquetaria, ya que estas presentan receptores de LDLox (CD36 y LOX-1) (65, 66). Otro hallazgo descrito en las plaquetas de individuos con SM es que presentan aumento de su volumen, lo que podria servir como marcador de activacion plaquetaria (67).

Se ha descrito que la hipertrigliceridemia y los acidos grasos libres favorecen la agregacion plaquetaria in vitro (68). Por otra parte, la hiperactividad plaquetaria que se observa en pacientes con SM se ha relacionado directamente con el nivel serico de adiponectina (69-72) y de leptina (73-75); para esta ultima existen receptores en las plaquetas (76, 77).

En el SM las plaquetas podrian tener participacion precoz en el proceso aterogenico en asociacion con la disfuncion endotelial. Se ha descrito que las plaquetas tienen algun rol en el proceso inflamatorio de la aterogenesis (78-80). Asi, inicialmente la union de plaquetas al endotelio activado (disfuncional) ocurriria a traves de las moleculas P-selectina/ PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1), luego por union GPIb/FVW y posteriormente via integrinas (GPIIb-IIIa/ ICAM-1 o aV[beta]3). Asi las plaquetas se activan y secretan moleculas que favorecen el proceso inflamatorio propio de la aterogenesis, favoreciendo la activacion del endotelio, y reclutando monocitos y otras plaquetas. Entre dichas moleculas se pueden mencionar:

* IL-1 y CD40L participan en la alteracion de las CE, las que luego liberan MCP-1 (monocyte chemoatractant protein); los monocitos reclutados expresan ICAM-1, molecula que favorece la union de leucocitos, todo lo cual favorece el fenomeno inflamatorio. Hemos encontrado que sCD40L se encuentra aumentado en individuos con SM (42).

* PF4 activa a los linfocitos T via quimioquina CXCR3; asi estimula la secrecion de citoquinas y favorece la inflamacion (81).

* RANTES (CCL5) actua como quimioatractante para monocitos (82, 83).

* PDGF (Platelet-derived growth factor) estimula la proliferacion de celulas musculares provocando hiperplasia de la capa intima de la pared vascular y tambien tiene una funcion quimiotactica para monocitos, actuando como amplificador de la respuesta inflamatoria (84).

* ENA-78 (Epithelial neutrophil activating peptide-78, CXCL5) participa en el reclutamiento de monocitos al sitio de la lesion (85).

* ADP, [TxA.sub.2] y serotonina, entre otras, favorecen el reclutamiento de mas plaquetas (56), lo que podria amplificar el fenomeno.

Los antecedentes anteriores indican que las plaquetas, en un contexto de disfuncion endotelial, pueden contribuir al proceso inflamatorio de la aterogenesis (79, 80, 86-88). Siendo la aterogenesis del SM un proceso inflamatorio que se desarrolla a largo plazo, es probable que las plaquetas participen.

Comentario final

Es probable que el estado protrombotico presente en individuos con SM sea mas complejo que lo descrito hasta ahora. La participacion precoz de las plaquetas en la aterogenesis, en el contexto de la disfuncion endotelial, podria ser importante. Se requieren estudios que caractericen el estado protrombotico del SM en humanos y en modelos murinos, abordando las alteraciones endoteliales, en la coagulacion, la fibrinolisis y las plaquetas. El conocimiento que se obtenga podria ayudar en la busqueda de nuevas estrategias de prevencion y tratamiento de eventos cardiovasculares en sujetos con SM.

Recibido 05/XII/08 Aceptado 06/V/09

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IVAN PALOMO, RODRIGO MOORE-CARRASCO, MARCELO ALARCON, ARMANDO ROJAS, VERONICA MUJICA, SANDRA HASBUN * TALCA, CHILE

Dr. Ivan Palomo Gonzalez: TM. Profesor Asociado, Director Programa de Investigacion en Factores de Riesgo de Enfermedades Cardiovasculares (PIFRECV). Facultad Ciencias de la Salud, Universidad de Talca, Chile; Dr. Rodrigo Moore-Carrasco: TM. Dr, Profesor Asistente, Depto. Bioquimica Clinica e inmunohematologia, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad de Talca, Chile; Dr. Marcelo Alarcon Lozano: TM. Dr(c). Profesor Asistente, Depto. Bioquimica Clinica e inmunohematologia, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad de Talca, Chile; Dr. Armando Rojas Rubio: PhD, Profesor Asociado, Escuela de Medicina, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Catolica del Maule, Chile; Dra. Veronica Mujica Escudero: Medico. Programa de Diabetes, Servicio de Medicina, Hospital Regional de Talca y Profesor, Depto. Bioquimica Clinica e inmunohematologia, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad de Talca, Chile; Dra. Sandra Hasbun Atala: Medico. Unidad de Cirugia Vascular, Servicio de Cirugia, Hospital Regional de Talca, Chile. Correspondencia. Dr. Ivan Palomo G., TM, Departamento de Bioquimica Clinica e Inmunohematologia, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad de Talca, Talca, Chile. Casilla: 747, Talca, Chile. Telefono-Fax: 56-71-200488

E-mail: ipalomo@utalca.cl
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Title Annotation:Actualizaciones
Author:Palomo, Ivan; Moore-Carrasco, Rodrigo; Alarcon, Marcelo; Rojas, Armando; Mujica, Veronica; Hasbun, S
Publication:Acta Medica Colombiana
Article Type:Perspectiva general de la enferm
Date:Apr 1, 2009
Words:4370
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