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Papel del interferon tau en el reconocimiento materno de la gestacion.

Role of interferon-tau in the maternal recognition of pregnancy *

Atuacao do Interferon-tau no reconhecimento materno da gestacao

Introducao

Entre as principais causas de perdas gestacionais em bovinos encontra-se a morte embrionaria precoce, que ocorrem antes dos dias 15-17 da gestacao, em um periodo critico para o reconhecimento materno da gestacao e manutencao do corpo luteo (CL) (47). O reconhecimento da gestacao e um processo pelo qual o concepto sinaliza sua presenqa para a unidade materna. Em ruminantes, este fenomeno acontece conjuntamente com o alongamento do embriao, que esta positivamente associado com a sua maxima producao de IFN-[tau] (1)

O IFN-[tau] e classificado como interferon do tipo I e sua principal funcao e evitar o retorno a ciclicidade pelo bloqueio da luteolise e preservacao do funcionamento do CL (43). O desenvolvimento comprometido do embriao e o subdesenvolvimento da trofectoderma, por resultarem em producao deficitaria de IFN-[tau], provocam luteolise prematura, inviabilizando a gestacao (1,47).

Um modelo proposto da acao luteo protetora do IFN-[tau] e a de atuar de forma paracrina no utero, inibindo a expressao de receptores de estradiol (ESR1) e de ocitocina (OXTR) no endometrio, evitando a liberacao dos pulsos luteoliticos de PGF2[alfa] 50. Contudo nos ultimos anos, tambem tem se estudado as aqoes endocrinas do IFN-[tau], tais como a expressao dos genes estimulados por interferon (ISGs) em tecidos extrauterinos, como o CL, e a modulacao desencadeada por esses genes nos mecanismos de protecao luteal a PGF2[alfa] durante o reconhecimento materno em ruminantes (2, 20, 54)

Diante da evidente importancia economica global da bovinocultura e das perdas financeiras acarretadas pelas falhas reprodutivas durante o periodo critico do reconhecimento materno da gestacao, ha a necessidade cada vez maior de se conhecer a fisiologia paracrina e endocrina nesta fase, a fim de se gerar estrategias que maximizem o potencial luteoprotetor do IFN-[tau], evitandose uma possivel luteolise. Portanto, esta revisao tem como objetivo discutir os achados recentes sobre o mecanismo de luteolise na especie bovina e a atuacao paracrina e, principalmente, endocrina do IFN-[tau] durante o periodo de reconhecimento materno da gestacao.

Mecanismo de liberacao da PGF2[alfa] e luteolise

Apos a ovulacao do foliculo dominante, ha a formacao de uma glandula endocrina temporaria, o corpo luteo (CL), que tem como principal funcao a secrecao de progesterona (P4), hormonio indispensavel a regulacao da ciclicidade ovariana e ao estabelecimento e manutencao da gestacao nos mamiferos (11 35, 40).

Na ausencia do embriao, o CL regride, sendo esse fenomeno parte de um evento necessario para o comeqo de um novo ciclo estral. A regressao espontanea do CL em bovinos e resultado da liberacao pulsatil de PGF2[alfa] pelo endometrio entre dia 16 e 19 do ciclo estral (17,19). Ainda que a PGF2[alfa] seja amplamente utilizada como ferramenta farmacologica para dar inicio a regressao luteal e sincronizacao do estro, o mecanismo pelo qual a PGF2[alfa] causa a luteolise ainda nao foi totalmente elucidado (7, 32,37).

Dentro do contexto dos mecanismos que determinam a duracao do ciclo estral e conhecido que as concentrares de 17[beta]-estradiol (E2) e de P4 tem um papel importante nos mecanismos que regulam + a luteolise. Ensaios previos tem demonstrado que a exposicao do endometrio ao E2 na segunda metade do diestro desempenha um papel critico no mecanismo da luteolise. Nesses modelos experimentais as concentrares crescentes de P4 tem uma acao inibitoria sobre a expressao de ESR1 no endometrio na fase lutea media (34, 52). Por outro lado a P4 tem um efeito inibitorio na expressao do gene do OXTR na vaca durante a fase inicial e media do ciclo (26). No final da fase luteal, a P4 causa inibicao de seus proprios receptores, permitindo um retorno da acao central e periferica do E2, respectivamente, no hipotalamo e no utero (35), levando a um aumento na expressao de ESR1 (50), permitindo que o E2 determine o incremento da expressao de OXTR no endometrio (8,24 25). Com a ligacao da ocitocina (OXT) ao seu receptor, ha a estimulacao da sintese e secrecao de PGF2[alfa], responsavel pelo inicio da luteolise (53) (Figura 1).

O mecanismo descrito anteriormente tem sido testado em condiqoes in vivo e in vitro a fim de avaliar a importancia individual desses hormonios na luteolise. Em um estudo in vivo utilizando aspirado folicular, concluiu-se que as concentrares circulantes de estradiol parecem nao ser um fator determinante para o desencadeamento da luteolise (3). Nesse estudo foi demostrado que o E2 de origem folicular regula a secrecao de PGF2[alfa] do utero apenas ate certo estagio da fase luteal. Portanto, o E2 parece ser um agente permissivo, mas nao absoluto para o inicio da luteolise em vacas (3). Por outro lado, em cultivos primarios de celulas epiteliais do endometrio bovino foi demonstrado que a OXT induz o acumulo de PGF2[alfa] (6). Tambem foi observado que a OXT estimula a expressao genica de ciclooxigenase 2 (COX 2) e, consequentemente, a secrecao de PGF2[alfa] (5). Os mecanismos endocrinos e paracrinos que regulam a expressao de OXTR nas celulas epiteliais do endometrio ainda nao sao bem compreendidos (15).

[FIGURA 1 OMITIR]

O principal metabolito da PGF2[alfa], 13,14-dihydro-15-keto-PGF (PGFM) (28), tem sido utilizado como um indicador da liberado de PGF2[alfa] na circulado sistemica (29) e a sua dosagem permitiu o descobrimento de que para desencadear a luteolise, a secrecao endometrial da PGF2[alfa] ocorre na forma pulsos sequenciais (12,18,15).

Ainda que exista variabilidade individual na amplitude e na frequencia desse pulsos, ja e conhecido que a luteolise em ruminantes e desencadeada quando sao liberados 4 a 8 pulsos sequenciais com intervalos de 6 a 14 horas entre eles (30,49). A PGF2[alfa] produzida no endometrio e transportada ao ovario atraves de um mecanismo de contracorrente existente entre a veia uterina e a arteria ovariana (16).

Adicionalmente, em varias especies, ja foi descrita a producao de prostaglandinas pelo CL (11,35,40) sugerindo a existencia de um sistema intraluteal de sintese, acao e metabolizacao de prostaglandina E2 e PGF2[alfa], indicando que as prostaglandinas de origem luteal tambem contribuem para a regulacao da manutencao ou lise do CL (4,22).

Estudos realizados com CL bovino demonstraram a presenqa de receptores de PGF2[alfa] (PGR), em pequena quantidade em celulas endoteliais e celulas luteais pequenas, ao contrario das celulas luteais grandes, nas quais esses receptores sao abundantes (14). A downregulation desses receptores no CL parece nao ser o mecanismo pelo qual este se torna resistente a acao luteolitica da PGF2[alfa] durante o reconhecimento materno, uma vez que tem sido demostrado que a expressao do mRNA do receptor de PGF2[alfa] aumenta progressivamente desde a fase inicial ate a fase tardia do ciclo estral e que mantem-se constante no CL no inicio da gestacao (46).

A avaliacao transcriptomica do CL bovino apos desafio com PGF2[alfa] nos dia 11 ou 04 do ciclo estral, quando ele e, respectivamente, responsivo ou nao a acao luteolitica da PGF2[alfa] sugere que a melhor resposta luteolitica observada no CL de 11 dias esta relacionada em parte com a maior infiltracao de celulas imunes mononucleares nesta fase, devido a uma resposta mais duradoura na sintese de moleculas responsaveis pela quimiotaxia, adesao e diapedese dessas celulas (37). Esses resultados, associados com outras descobertas anteriores (42) demostram de modo cada vez mais convincente que as celulas imunes e suas moleculas de sinalizacao (citocinas) sao elementos essenciais para o adequado desencadeamento da luteolise.

Relacao materno-embrionaria antes do reconhecimento materno da gestacao

Nos bovinos, apesar de pouco compreendida, existe uma extensa sinalizacao molecular entre o endometrio e o embriao, sendo o desenvolvimento inicial da gestacao completamente dependente dessa interacao. Um capitulo especial das relaqoes materno-embrionarias e a regulacao do sistema imune materno de modo a nao rejeitar o embriao, que expressa antigenos paternos (39).

O ambiente uterino no dia five da gestacao, caraterizado pela tolerancia imunologica ao embriao, vem sendo objeto de estudos. Achados recentes, baseados na analise proteomica do fluido uterino de receptoras contendo multiplos embrioes de oito dias de idade, sugerem uma downregulation da expressao do complexo proteico NFkB, que esta envolvido nas atividades proinflamatoria e pro-apoptotica. Essa regulacao do NFkB, provavelmente relacionada a presenqa de moleculas secretadas pelo embriao, como TNF e IL-1[beta], contribui para o estabelecimento do privilegio imunologico do embriao 39.

Como no inicio da gestacao o concepto nao implantado encontra-se flutuando livremente dentro do lumen uterino, ele e exclusivamente dependente da nutricao histotrofica para sua manutencao e crescimento 51. O estudo da composicao proteica do histotrofo aos dias 7 e 13 do ciclo estral, em novilhas identificadas como de alta fertilidade, demonstrou que a concentracao proteica aumenta na medida em que o ciclo estral progride. Alem disso foram identificadas 29 proteinas como mais abundantes no dia 13 em relacao ao dia 7, incluindo 13 que foram expressas exclusivamente no dia 13. A analise funcional das principais proteinas identificadas no fluido intrauterino revelou ainda que elas participam de distintas funqoes biologicas, incluindo a remodelacao do ambiente uterino em preparacao a implantacao, metabolismo de nutrientes, crescimento embrionarios, desenvolvimento e protecao, manutencao da sanidade uterina e modulacao imune materna. O conhecimento dessas moleculas apresenta um grande potencial para o descobrimento de biomarcadores que sinalizem a adequacao do ambiente intrauterino e da capacidade de sobrevivencia do embriao (38).

Reconhecimento materno da gestacao

A expressao "reconhecimento materno da gestacao" foi empregada pela primeira vez por Roger Short (48), que a utilizou para definir o processo pelo qual o concepto sinaliza sua presenqa a unidade materna, prolongando a vida do CL e mantendo a gestacao. Esse processo nos ruminantes ocorre devido a secrecao embrionaria de IFN-[tau], que nas femeas bovinas e detectado pela primeira vez durante as fases de morula tardia e blastocisto inicial nos dias 6 a 7 do desenvolvimento do embriao, quando a trofoectoderma ja e evidente (23).

Assim como os demais tipos de IFN tipo I, o IFN-[tau] se liga as duas subunidades que compoem o seu receptor IFNAR (subunidades IFNR1 e IFNR2), que e expresso em todos os tecidos corporais, incluindo o utero, e tem como principal funcao nos processos reprodutivos, mediar respostas antivirais e de reconhecimento materno do IFN-[tau] produzido pelo concepto (45).

A expressao genica e proteica do IFN-[tau] aumenta drasticamente entre os dias 14 e 19 da gestacao, diminuindo posteriormente, em uma fase coincidente com a adesao do embriao ao endometrio (12). A expressao genica do IFN-[tau] pelo embriao ocorre tambem em sistemas in vitro, onde apesar de ser independente do ambiente uterino, e ampliada na presenqa de tecido endometrial (27). A capacidade do embriao em se alongar parece estar intimamente relacionada a sua habilidade de produzir IFN-[tau], sendo portanto o alongamento fundamental para a manutencao da prenhez nas vacas. 09 O processo de alongamento do concepto parece ser regulado, entre outros agentes, pelo fator estimulador de colonia-2 (CSF2) 33.

Acoes paracrinas do IFN-[tau]

Uma vez produzido pelo concepto, IFN-[tau] e secretado no lumen uterino onde se liga ao seus receptores endometriais, dando inicio a cascata de sinalizacao Jak/ STAT, que resulta na formacao do fator de transcricao ISGF3, que e transportado ao nucleo da celula onde inibe a transcrIcao genica do ESR1 e, consequentemente, a formacao dos OXTRs 113.

A falta de interacao da OXT com seus receptores altera a cascata de sintese e atenua os pulsos secretorios de PGF2[alfa] endometrial, inibindo assim a lise do CL 36.

Apesar do mecanismo proposto acima ser o mais difundido, o assunto permanece contraditorio na literatura cientifica. Robinson et al. (44) trabalhando com hibridacao in situ e imunohistoquimica verificaram que a inibicao gerada pelo IFNt sobre os OXTR, nao estava temporalmente relacionada com a inibicao dos ESRls na femea bovina. Adicionalmente, Krishnaswamy et al. (31) observaram que a regulacao do IFNt sobre os

[FIGURA 2 OMITIR]

OXTR nao e indispensavel para diminuir a liberacao pulsatil de PGF2[alfa], induzida pela OXT em um cultivo de celulas do epitelio endometrial bovino. Nesse trabalho, o IFN-[tau] reduziu em 50% o acumulo de PGF2[alfa] nas celulas endometriais em resposta ao estimulo com OXT, sem contudo afetar a producao da COX2. Esses achados sugerem que o IFNt pode tambem atuar no acoplamento das sintases terminais da COX2 e nao somente na downregulation dos OXTR (31).

Agoes endocrina do IFN-[tau]

Atualmente vem sendo construida uma segunda hipotese para a acao antiluteolitica do IFN-[tau], que envolve uma atuacao endocrina. Dessa forma, durante o inicio da gestacao, o IFN-[tau] alcancaria o corpo luteo por meio da circulacao sanguinea onde estimularia a expressao dos genes induzido por interferon (ISGs) contribuindo assim para o aumento da resistencia luteal a acao luteolitica da PGF2[alfa] 21. Essa hipotese vem sendo comprovada por varios estudos que demonstraram inicialmente a presenca do IFN-[tau] na veia uterina, e desencadearam uma serie de investigacoes sobre suas acoes em tecidos extrauterinos, principalmente no CL, e que estariam envolvidas no reconhecimento materno da gestacao em ruminantes (Figura 2).

A partir de estudos que envolveram a administracao de uma dose unica de IFN-[tau] recombinante (roIFN-[TAU]) na arteria ovariana ou a instalado de uma bomba osmotica para infusao continua de roIFN-[TAU] na veia uterina, observou-se que os dois procedimentos induziram a expressao de ISG no CL. Contudo, a infusao continua de roIFN-[TAU] na veia uterina resultou em maior expressao de ISG15 luteal quando comparada a injecao unica na arteria ovariana (10) e induziu nos animais tratados o prolongamento do intervalo entre estros e a manutencao de elevadas concentrares sericas de progesterona por ate para 32 dias.

A infusao de 200 [micron]g/dia ou 20 [micron]g/dia de roIFN-[TAU], respectivamente, nas veias uterina ou jugular por 72 horas a partir do dia dez do ciclo estral aumentou as concentracoes de RNAm de ISG15 no CL, protegendo-o contra o desafio exogeno de PGF2[alfa] e impedindo a diminuicao dos niveis sericos de P4 (2).

O mecanismo de protecao luteal exercido pelo IFN-[tau] sobre o CL esta relacionado com a estabilizacao de genes envolvidos com a sobrevivencia do CL, como o BCL2-like 1, serine/ threonine kinase (AKT), e X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) e diminuicao na concentracao do RNAm do receptor de PGF (PTGFR). Como esses genes sao regulado negativamente durante a luteolise essas alteracoes, provavelmente sao as reponsaveis pela maior resistencia luteal que o IFN-[tau] confere durante a gestacao precoce (2).

Alem de estabilizar o CL tornando-o mais resistente a luteolise, o IFN-[tau] aumenta a atividade antiviral do soro de animais gestantes e do soro dos animais tratados exogenamente (10,41) fato este que pode significar que o IFN-[tau] tem tambem um importante papel na manutencao da sanidade dos animais gestantes, tornando-os mais resistentes as infecqoes.

Considerares finais

A luteolise e um fenomeno inexoravel que acontece na segunda metade o ciclo estral e permite que as femeas nao fecundadas retornem ao estro e tenham assim uma nova chance de serem inseminadas e se tornarem prenhes. Contudo, uma vez que ocorra a fertilizacao, uma serie de fenomenos desencadeados pelo dialogo molecular entre a mae e o concepto, bloqueia a luteolise e permite a manutencao da gestacao. Um importante agente neste dialogo molecular e o IFN-[tau] produzido pelo concepto que, atuando de modo paracrino no ambiente intrauterino, inibe a secrecao endometrial pulsatil de PGF2[alfa] e garante a manutencao do CL. Entretanto, fica cada vez mais evidente, a partir de estudos realizados em ovelhas, que as aqoes do IFN-[tau] nao se restringem a apenas estas.

Uma vez liberado no interior do utero o IFN-[tau] alcanqa a circulacao sistemica e, por meio desta, modula o sistema imune e atinge o ovario onde desencadeia uma serie de eventos trasncricionais de genes intraluteiais que modificam a sensibilidade do CL a acao da PGF2[alfa], tornando-o mais resistente a luteolise.

A perda embrionaria precoce acontece quando os mecanismos luteoprotetores, gerados pela presenqa do embriao, falham e a luteolise se estabelece. O conhecimento profundo dos mecanismo associados a manutencao e as perdas gestacionais nesse periodo apresenta um grande potencial para o desenvolvimento de tecnicas e/ou procedimentos que possam, em algumas situacoes limitrofes, evitar perdas gestacionais, aumentando assim a eficiencia reprodutiva nos animais de producao.

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Flavia Caroline Destro [1] *, MV MSc; Julian Camilo Ochoa [1], MV; Eduardo Trevisol [1], MV MSc; Joao Carlos Ferreira [1], MV, MSc, PhD.

* Autor para correspondencia: Flavia Caroline Destro. FMVZ/UNESP, Departamento de Reproducao Animal e Radiologia Veterinaria; Distrito de Rubiao Jr., s/n. CEP18618-970 krol.destro@gmail.com

1* Faculdade de Medicina Veterinaria e Zootecnia. Universidade Estadual Paulista "Julio de Mesquita Filho". Botucatu, Sao Paulo, Brasil.

(Recibido.' 27 de agosto, 2014; aceptado.' 24 de octubre, 2014)

*** Para citar este articulo: Destro FC, Ochoa JC, Trevisol E, Pinheiro Ferreira JC. Atuacao do Interferon-tau no reconhecimento materno da gestacao. Rev CES Med Zootec. 2014; Vol 9(2): 338-347.
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Title Annotation:articulo en portugues
Author:Caroline Destro, Flavia; Camilo Ochoa, Julian; Trevisol, Eduardo; Carlos Ferreira, Joao
Publication:Revista CES Medicina Veterinaria y Zootecnia
Date:Jul 1, 2014
Words:4821
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