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Papel de la via fosfatidilinositol 3 kinasa (PI3K/Akt) en humanos.

INTRODUCCION

La via de senalizacion de la fosfatidilinositol3-kinasa (PI3K) es crucial en numerosos aspectos celulares involucrados en el crecimiento y la supervivencia celular (1). La via de la PI3K es estimulada fisiologicamente como consecuencia de la activacion de receptores de membrana tirosina kinasa, los cuales autofosforilan y fosforilan el sustrato del receptor de insulina (IRS); este ultimo, a la vez, fosforilara la subunidad p85 de la PI3K (Figura 1). La fosforilacion de la subunidad p85 conduce a un cambio conformacional de dicha proteina que conduce a la union de la subunidad catalitica (p110). La PI3K activa, fosforila el fosfatidil inositol 3,4 difosfato (PIP2) convirtiendolo en el segundo mensajero fosfatidil inositol 3,4,5 trifosfato (PIP3), el cual, corriente abajo, conduce a la activacion de la proteina Akt. La Akt tiene multiples blancos, responsables de los efectos de la activacion de la via (1-3). La activacion anormal de esta via conduce a una respuesta proliferativa y antiapoptotica que se relaciona con el desarrollo de multiples tipos de cancer; por esto, su estudio es parte crucial para el entendimiento de los procesos de carcinogenesis (4-5).

[FIGURA 1 OMITIR]

COMPONENTES DE LA VIA P13K/AKT

PI3Ks

La familia de PI3K constituye un gran grupo de proteinas kinasas de serina/treonina, que incluyen fosfatidilinositol kinasas, proteinas kinasas dependientes de ADN (DNA-PK), ataxia telangiectasia-mutada (ATM) y ataxia telangiectasia y Rad3, relacionadas (ATR) (1,2,4). Existen tres tipos de PI3K. En la tabla 1 se enuncian las principales caracteristicas de cada uno de los tipos de PI3K (6-21).

Akt (proteina kinasas B)

Akt es el homologo humano del oncogen viral v-Akt (retrovirus Akt 8) y esta relacionado con proteinas kinasas A (PKA) y C (PKC) en humanos (22-23). Akt tiene tres isoformas conocidas, derivadas de distintos genes: Akt1/PKB[alfa], Akt2/PKB[beta] y Akt3/PKB[gamma] (23-24). El dominio PH en la region N-terminal de Akt interactua con 3'-fosfoinositoles, contribuye al reclutamiento de Akt hacia la membrana plasmatica (25). El dominio PH en la region N-terminal de Akt interactua con 3'-fosfoinositoles, ayudando al reclutamiento de Akt hacia la membrana plasmatica (24-26). Se han identificado diferentes PDK2 potenciales. Estas son proteinquinasas vinculadas en proceso de activacion de diferentes vias de senalizacion, incluyendo el complejo rictor-mTOR (pero no el complejo raptor-mTOR inhibido por rapamicina y sus analogos), la ILK (kinasa ligada a integrina), la PKC[beta]II e, incluso, la propia Akt, permitiendo, por tanto, un potente mecanismo de retroalimentacion en la via (27). Aun no hay claridad sobre el tipo de interaccion de las PDK2 en la regulacion de Akt; tambien falta esclarecer el papel relativo de la senalizacion de Akt en la membrana, el citosol y el nucleo (28-29).

Las isoformas de Akt se han visto implicadas en funciones especificas, relacionadas con cancer (Akt2 en motilidad/invasion y Akt3 en la independencia hormonal) (30). En ratones knockout, la eliminacion de las diferentes isoformas conlleva a diversos defectos en el desarrollo y alteraciones en la sensibilidad a la insulina (3132). Akt2 se encuentra amplificado en tumores pancreaticos, de mama y de ovario, y la actividad de Akt3 se ha visto aumentada, a traves de un mecanismo desconocido, en canceres de prostata y de mama, no sensibles a hormonas (33). Debido a que las aberraciones en Akt1 son mas frecuentes, Akt2 y Akt3 deben suplir diferentes funciones, generando, asi, una presion selectiva para aberraciones durante la genesis tumoral. Los inhibidores selectivos de isoformas podrian ser necesarios para alcanzar una optima eficacia con una toxicidad aceptable (33).

Akt, los sensores de energia celular LKB1 (STK11) y la proteina kinasa AMP activada (AMPK) ejercen un efecto opositor en el blanco mamifero de la rapamicina (mTOR), activado por la Akt.

Eventos celulares corriente abajo, regulados por PI3K/Akt

La via de PI3K se bifurca en muchos puntos, resultando en diversos resultados funcionales. La diversidad de respuestas funcionales probablemente representa los efectos del espectro, el nivel y la duracion de la activacion de componentes particulares de la via de PI3K. Sin embargo, diferentes nodos en la via se han implicado como elementos fundamentales en desenlaces particulares (Figura 1) (34).

Papel de PI3K en la supervivencia celular e inhibicion de la apoptosis

Existen revisiones previas acerca del papel de la via de PI3K/AKT en la proliferacion y supervivencia celular (35-36). La senalizacion por Akt inactiva varios factores proapoptoticos como BAD, procaspasa-9 y factores de trans cripcion FKHR (Forkhead) (Figura 1) (37-38).

Otros factores de transcripcion que incrementan la expresion de genes anti-apoptoticos son activados por Akt, incluyendo CREB (proteina de union a elementos de respuesta a AMP-ciclico), mediante fosforilacion directa, NF-KB e HIF1a. La activacion del factor de transcripcion NF-KB, a traves de Akt, se genera inicialmente mediante la fosforilacion y consecuente activacion de IKK[alfa][beta] (kinasa inhibidora de NF-KB), que fosforila y marca a IkB (inhibidor de NFkB) para ser degradado mediante el sistema ubiquitina-proteosoma, dejando libre a NF-KB, favoreciendo tanto su translocacion al nucleo, como su actividad de transcriptor de genes antiapoptoticos. Otro efecto de Akt, para favorecer la supervivencia celular, es la inactivacion del gen supresor de tumor, p53; lo cual se da por la habilidad de Akt para fosforilar y activar directamente a MDM2, una proteina que regula negativamente a p53. MDM2 se encuentra usualmente en el citoplasma y tiene dominios NSL (senalizacion de localizacion nuclear) y de union a p53. Cuando MDM2 es activado por Akt, se transloca al nucleo para unirse a p53, impidiendo su actividad como factor de transcripcion de genes proapoptoticos; posteriormente, sale nuevamente al citoplasma donde media los procesos de ubiquitilacion y degradacion proteosomica de p53, disminuyendo sus niveles. Cuando la via PI3K/Akt se encuentra en un estado de activacion permanente, el anterior mecanismo permite que una celula, aun en malas condiciones, resista a la apoptosis, sobreviva y prolifere, contribuyendo, de esta manera, a la inestabilidad cromosomica, caracteristica de la via supresora de la carcinogenesis (39-42). La fosforilacion de muchos efectos por Akt regula su localizacion y, por tanto, su actividad, al generar sitios de ligando para proteinas 14-3-3, importantes en la regulacion de la localizacion celular y en la degradacion de diversas moleculas (42-43).

Papel de PI3K en la transcripcion de genes, traduccion a proteinas, metabolismo, crecimiento y proliferacion celular

La proteina serina/treonina kinasa, mTOR (blanco mamifero de rapamicina) activada por Akt, se puede considerar como el regulador cen tral del crecimiento celular (44). mTOR regula la traduccion proteica, en respuesta a nutrientes y factores de crecimiento, al fosforilar componentes de la maquinaria de la sintesis de proteinas como son p70S6K (proteina ribosomal S6 kinasa) y 4E-BP (proteina ligadora de 4E). La fosforilacion de 4E-BP1 por raptor-mTOR (proteina regulatoria asociada a mTOR), libera el eIF-4E (factor iniciador de la traduccion eucariotico 4E) para restablecer la traduccion a proteinas dependiente de cap. Se han evidenciado, ademas, las actividades transformadoras y anti-apoptoticas in-vitro de eIF-4E (45-47). El complejo formado por TSC1 (hamartina) y TSC2 (tiberina) es un heterodimero que regula negativamente la via raptor/ mTOR, ya que, estando activo, retiene e inactiva la proteina Rheb. Estando activa, dicha proteina se une al complejo raptor/mTOR, activandolo y favoreciendo los procesos de traduccion proteica y crecimiento celular. El mecanismo anterior sucede gracias a la actividad kinasa de Akt, que fosforila la subunidad TSC2 del complejo, inactivandolo y dejando libre y activa a la proteina Rheb para unirse el complejo raptor/mTOR (4850). La cascada TSC/Rheb/mTOR/S6K tambien regula el sustrato del receptor de insulina (IRS)% y PDGFR, el cual incluye potencialmente una importante asa de retroalimentacion adicional (51-52). De hecho, la inhibicion de mTOR por rapamicina, o sus analogos, puede activar proteinas upstream, incluyendo Akt, lo cual, probablemente, es resultado de la perdida de la inhibicion de la retroalimentacion (53-54). La rapamicina y sus analogos inhiben la via raptor/mTOR, es decir, bloquean la fosforilacion de p70S6K y de 4E-BP1. De esta manera, se impide la activacion de p70S6K y la inhibicion de 4E-BP1, regulando de forma negativa los procesos de traduccion proteica y crecimiento celular, siendo este el efecto deseado sobre un tejido tumoral (55).

Adicionalmente, la via de PI3K/Akt interactua con los mecanismos de control de la energia celular y el metabolismo de la glucosa (Figura 2) (56). Cuando se genera estres celular, por deplecion de glucosa y/o hipoxia, aumentan los niveles de AMP y disminuyen los de ATP por falta en la produccion de energia; es decir, hay una alteracion en la relacion AMP/ATP. La proteina LKB1 (STK11, kinasa serina treonina 11) forma un complejo con STRAD (proteina adaptadora relacionada a Ste-20) y MO25 (proteina murina

25), LKB1-STRAD-MO25, forma mediante la

cual se hace mas activa. Este complejo fosforila a AMPK (proteina kinasa activada por AMP), sensor de estres celular, y lo activa. AMPK ejerce, entonces, su actividad kinasa sobre TSC2, activando el complejo TSC1/TSC2, lo que permite el secuestro de Rheb, el consecuente bloqueo de la via raptor/mTOR y, por tanto, del crecimiento celular, permitiendo, asi, la conservacion energetica en condiciones adversas (Figura 3) (57). Mutaciones en la linea germinal de genes que codifican para PTEN (homologo de la fosfatasa y tensina), TSC2 y LKB, resultan en sindromes clinicos similares, caracterizados por la presencia de hamartomas en diferentes sitios, ademas de un incremento en el riesgo de aparicion de canceres especificos. De esta manera, otorgan evidencia sobre la perdida de la regulacion del crecimiento celular ante la desregulacion de la via de PI3K/ AKT, causada por la inactivacion de estos genes cruciales (Figura 3) (58). Ademas, Akt esta involucrado en los procesos de regulacion del ciclo celular al fosforilar las CKI (inhibidores de kinasas dependientes de ciclinas) [p21.sup.CIP1/WAF1] y [p27.sup.KIP1], favoreciendo, de esta manera, su translocacion al citoplasma y posterior degradacion (59-61). Como resultado, se incrementa la proliferacion celular, al abolirse el efecto antiproliferativo de las CKI sobre los complejos de ciclina-kinasas, y tambien, probablemente, a funciones citosolicas novedosas de los CKI. Akt, de forma directa o indirecta, fosforila e inhibe la GSK3 (kinasa glucogeno sintetasa-3), la fosfodiesterasa-3B, la proteina fosfatasa 2A y, posiblemente, a Raf1; en consecuencia, crea una compleja red intracelular (62). Los inhibidores de GSK3 previenen la fosforilacion de [beta]-catenin, impidiendo su degradacion, resultando en traslocacion al nucleo para estimular la trascripcion de genes blanco, incluyendo c-JUN y homebox del gen CDX1 (63). Adicionalmente, la fosforilacion de ciclina D1 por GSK3 resulta en su desestabilizacion (64-65). La senalizacion de PI3K tambien controla la angiogenesis, el crecimiento, la proliferacion, la senescencia y otros procesos, a traves de mecanismos como la activacion transcripcional del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y la expresion del factor 1a inductor de hipoxia (HIF1a) (66-67).

Regulacion negativa de la via PI3/Akt mediada por PTEN

PTEN es una proteina que regula la senal de supervivencia celular, dependiente e independiente de la via PI3K/Akt. Esta proteina supresora de tumor se expresa cuando existen senalizaciones de dano celular, bloqueando la supervivencia de la celula mediante p53. La actividad fosfatasa de PTEN le permite desfosforilar la PI(3)P, inhibiendo el proceso de activacion de Akt y el proceso de inactivacion de p53 via Akt-MDM2. PTEN tambien se une a p53, favoreciendo su estabilidad e impidiendo la actividad inhibitoria de MDM2 sobre la misma. Lo anterior representa que p53 se mantiene activa para inhibir la proliferacion celular y promover los procesos de reparacion o apoptosis. De esta manera, se protege tanto la integridad genomica como cromosomica de una celula y un tejido en general (68).

[FIGURA 2 OMITIR]

[FIGURA 3 OMITIR]

Papel de la via PI3K/Akt en cancer

La inhibicion de los componentes de la via PI3K puede hacer oposicion o sobreponerse a la resistencia, a quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal y a los agentes dirigidos en cancer (69-71). Un mecanismo potencial para esta oposicion es la potenciacion de la apoptosis. Sin embargo, la mayoria de estos estudios se han realizado con compuestos relativamente no especificos y podrian reflejar la inhibicion de kinasas similares a PI3K, activadas por dano o irradiacion al ADN (por ejemplo, proteina kinasa activada por ADN (DNA-PK), ATM y ATR), por medio de medicamentos tales como LY294002 o wortmannin (72-74).

En cancer de seno existen importantes interacciones entre los efectos genomicos y no genomicos del receptor de estrogenos y las kinasas de membrana y citoplasmaticas, incluyendo a los miembros de la via PI3K que juegan un papel en la resistencia anti-estrogenica (75-76). La actividad de PTEN contribuye a la eficacia de trastuzumab (Herceptin; Genetech) y a la radioterapia (77-78). Por tanto, el estado de activacion de la via de PI3K contribuye a la resistencia tumoral ante ciertas terapias, lo mismo que ante quimio y radioterapia (79).

Aberraciones y alteraciones geneticas de la via de PI3K en cancer

Las anomalias en la via de PI3K son comunes en cancer y participan en la transformacion neoplasica (Tabla 2) (80). En si, PI3K es un blanco frecuente de activacion mutacional (81). Las mas frecuentes aberraciones geneticas en cancer de seno son las mutaciones missense somaticas en el gen que codifica p110 (PIK3CA). Estas mutaciones ocurren con mayor frecuencia en canceres HER2-amplificados y en positivos para receptor hormonal (82). La amplificacion o mutacion del gen PIK3CA tambien ocurren comunmente en cancer de colon, ovario (mutaciones en subtipos de celulas endometriales y claras, y amplificacion en tumores serosos), de cabeza y cuello y escamoso de cuello uterino, gastrico, pulmonar, oligodendroglioma anaplasico, astrocitoma anaplasico, glioblastoma multiforme y meduloblastoma (82-87). A pesar de que las mutaciones y translocaciones en p85a son raras, sirven para hacer enfasis en la importancia de la via (88).

La Akt y PTEN tambien son blanco de frecuentes cambios genomicos y epigeneticos en canceres humanos (Tabla 3) (89-99). Recientemente, y de forma sistematica, se realizo una secuenciacion genetica a gran escala de las fosfatasas y tirosin kinasas por parte de tres grupos academicos (ver el Sanger Centre Catalogue of Somatic Mutations in Cancer) (100-103). Se detectaron frecuentes mutaciones no descritas en la via de PI3K o en otras vias de kinasas, por ejemplo, en los tres genes que codifican los componentes de la va PI3K/Akt (PDK1, AKT2 y kinasa activada por p21 (PAK4)) en cancer colorrectal. En modelos especificos, se demostro que las isoformas de Akt tienen actividad de transformacion. Las alteraciones geneticas tambien se presentan en moleculas de otras vias relacionadas con cancer (Tabla 4) (104-118). En muchos casos, los efectos oncogenicos de estas anormalidades estan mediados, al menos parcialmente, por la senalizacion de PI3K/Akt. Mutaciones en Ras, que activan PI3K, son comunes en cancer de pancreas (104-107). La modulacion de la via PI3K/Akt es requerida para la genesis tumoral mediada por HER2, en modelos animales y para las respuestas con trastuzumab (109-113). La Va PI3K/Akt tambien se requiere para los efectos oncogenicos de EGFR. Un incremento en la actividad de PI3K esta asociado con transformacion por SRC, antigeno T medio de polioma, AB1 y Ros.

Importancia del estudio de la via de senalizacion

En contraste con p53 y otras vias supresoras tumorales, la via del PI3K se activa en el cancer, convirtiendola en un blanco terapeutico optimo, ya que es mas facil inhibir los eventos de activacion que reemplazar la perdida de la funcion supresora de tumores (118). Mas de 20 companias farmaceuticas y centros academicos han manifestado programas activos en esta area y se espera que en los proximos anos inicien ensayos clinicos de medicamentos especificos. Algunos farmacos de uso clinico, o en fase de evaluacion preclinica, originalmente desarrollados con otros propositos o no identificados en los tamizajes de la via PI3K, han demostrado, directa o indirectamente, actuar sobre la senalizacion de la via (118-119). Estos incluyen inhibidores del blanco de la rapamicina mamifera (mTOR) de la familia rapalog, de los analogos de la rapamicina, los lipidos eter (tales como perifosina y miltefosina), y los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR), del HER2/ neu, del c-Kit, del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) y del BCR-ABL (119). Sin embargo, a excepcion de los inhibidores del mTOR, que parecen actuar unicamente sobre la via del PI3K, se desconoce si los desenlaces funcionales de estos medicamentos estan relacionados con una inhibicion de la via del PI3K o con otros efectos. Dado que la via del PI3K es importante para numerosas funciones celulares normales y, en particular, para la via de senalizacion de la insulina, la mayor limitante para la implementacion de medicamentos que inhiban esta via, probablemente, sera la identificacion de blancos y farmacos que garanticen un indice terapeutico suficiente y confiable en la practica clinica (119).

Se desconoce si estos medicamentos podran demostrar una actividad anti-tumoral de forma independiente o en combinacion con otros agentes (120). En particular, debido a que la via PI3K es un regulador crucial para la supervivencia durante estres celular --y teniendo en cuenta que los tumores frecuentemente existen en ambientes intrinsecamente estresantes, con limitaciones en el suministro de oxigeno y de nutrientes, al igual que bajo pH-- la inhibicion de la via PI3K probablemente pueda hallar una eficacia optima en combinacion, con el fin de inducir estres celular, incluyendo combinacion con otros inhibidores de la senal de transduccion y con quimioterapia o irradiacion (119).

A medida que los inhibidores de la via de PI3K sean integrados en la practica clinica, sera crucial desarrollar metodos para identificar a aquellos pacientes que se puedan beneficiar de estas terapias, desarrollando, paralelamente, marcadores moleculares y terapeuticas dirigidas (120). Esta aproximacion maximizara la eficacia y costo-efectividad de estas nuevas terapias, y minimizara una innecesaria exposicion de los pacientes (120). Esta aproximacion fue muy exitosa con imatinib mesylate (Gleevec; Novartis), desarrollado para el tratamiento de leucemia mieloide cronica (CML), basado en que la CML es casi exclusivamente definida por la fusion del oncogen BCR-ABL. Posteriormente se encontro que el imatinib era altamente efectivo cuando actuaba sobre aberraciones geneticas en otras enfermedades tales como la activacion mutacional de c-Kit en los tumores estromales gastrointestinales (GIST) y el PDGFR en dermatosarcoma protuberans y en el sindrome hipereosinofilico (120).

CONCLUSIONES

En las dos ultimas decadas, la via de senalizacion PI3K/Akt se ha establecido como un contribuidor critico en el proceso de tumorogenesis. La elucidacion del rol de la via de senalizacion en el crecimiento celular, la supervivencia y la proliferacion ha abierto una puerta en el estudio de su regulacion en el proceso tumoral. Componentes de la via de senalizacion PI3K/Akt tienen compromisos emergentes como: nuevos blancos en el desarrollo de terapias en cancer y la generacion de inhibidores de la via han mostrado ser efectivos, in vitro e in vivo, en la reduccion del crecimiento tumoral. Se debera continuar con esfuerzos para el desarrollo de inhibidores especificos, y con alta afinidad, para la via PI3K/Akt, para generar un tratamiento efectivo para el cancer en los seres humanos.

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos al Instituto Nacional de Cancerologia por su colaboracion en el desarrollo de este articulo.

CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES

CP y MCS realizaron la busqueda y lectura revisada para el manuscrito. CP realizo el primer manuscrito. CP realizo los procedimientos para la solicitud del permiso al autor para la modificacion y el uso de su material publicado, y genero las adaptaciones de las figuras y tablas del manuscrito. MLS contribuyo en la designacion de los estudios y el concepto de cada uno de ellos. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

CONFLICTOS DE INTERES

No declarados.

Recibido: febrero 3 de 2009

Aceptado: junio 11 de 2009

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Carlos Eduardo Pinzon, MD, [1] Martha Lucia Serrano, PhD, [2] Maria Carolina Sanabria, Msc [3]

[1] Grupo de Genetica Humana, Universidad del Rosario, Bogota, Colombia. Grupo de Investigacion Clinica, Instituto Nacional de Cancerologia.

Correo electronico: cpinzon@cancer.gov.co, cepinzon@gmail.com.

[2] Grupo de Investigacion en Biologia del Cancer, Instituto Nacional de Cancerologia, Bogota, Colombia.

[3] Ciencias Basicas Biomedicas. Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga, Colombia.
Tabla 1. Caracteristicas de las isoformas de la proteina PI3K

Clase   Tipo   Subunidades        Isoformas        Funcion

I              Catalitica p110    p110[alfa]/      Autofosforilacion
                                  p110[beta]/      Fosforila PIP2
                                  p110[delta]      en PIP3.

         A     Adaptador/         p85[alfa]/       Activacion
               Regulador p85      p85[beta]        de proteinas
                                  p55[gamma]       G e inhibicion
                                                   de p110.

               Catalitica p110    p110[alfa]/      Autofosforilacion
                                  p110[gamma]      Fosforila
                                                   PIP2 en PIP3.

         B     Adaptador/                          Regula la
               regulador p101                      actividad de la
                                                   subunidad p110.

II             Monomerica p110    Mamiferos:       Productos PIP
                                  C2[alfa]/        y PIP2.
                                  C2[beta]/        Activa:
                                  C2[gamma]        Rho-GTPasas,
                                  especifica       RhoA, Rac-1
                                  del higado.      y Cdc42.

III            Catalitica         No se han        Producto PIP2
               (Vps34, 100 kDa)   reportado
               Adaptadora p150    isoformas

Clase   Tipo   Dominios         Activacion

I              Dominio de       RTK, RAS
               union al
               oncogen Ras,
               PK,
               catalitico.

         A     Dominios de
               union a:
               Rct, PKC,
               SHP1, Rac,
               Rho, Rct
               hormonales,
               Ras mutada
               y Src.

         B     Dominio PIK,     Proteinas
               quinasa,         G
               de union a
               ras.

II             Une lipidos      RTK, Integrinas
               independiente
               del Ca2+?

III            Carecen de       No conocidos
               dominio de
               union a Ras y
               se piensa que
               son
               fundamentales
               en eltrafico
               vesicular.

Clase   Tipo   Diferencias

I              Extremo
               N-terminal

         A

         B

II             Carece de subunidad
               regulatoria. El CT de C2
               carece de Asp que coor-
               dina la union de Ca2+

III            No conocidos

Tabla 2. Anormalidades en la via de senalizacion PI3K/Akt en cancer

Molecula   Alteracion en el tumor   Frecuencia

PTEN       Mutacion somatica        >50%

PTEN       Expresion disminuida     >50%
           Metilacion Perdida
           de la Heterocigocidad

PTEN       Mutacion germinal        80% de las
                                    enfermedades
                                    de Cowden
P85        Activacion de muta-      Raro
           ciones

P85        Fusion                   Muy raro
P55        Mutaciones tipo          No conocida
           delecion

PIK3CA     Amplificacion            Mayor del 50%
                                    Rara
PI3KCA     Activacion de la mu-     >50%
           tacion                   >25%
Akt1       Amplificacion            Baja
Akt2       Amplificacion            Baja

Akt2       Mutacion                 Baja
Akt3       Sobreexpresion           Baja

PDK1       Mutacion                 Baja
P 70s6     Amplificacion            30%
kinasa
TSC1/2     Mutacion                 >50%
Familia    Traslocaciones           >50%
Forkhead                            Baja
TCL1       Rearreglos               No claro

Molecula   Tipo de cancer

PTEN       Glioma, melanoma,
           prostata, endometrio,
           endo-metrioide de ovario,
           variable esporadica del
           can-cer de seno (2-30%).

PTEN       Seno, melanoma, prostata;
           inestabilidad de mi-
           crosatelites en cancer de
           colorrectal, endometrial
           y leucemia.

PTEN       Seno, Carcinoma
           endometrial y tiroideo.

P85        Ovario, colon, glioma,
           linea celular de linfoma
           (CO)

P85        Linfoma
P55        Linea celular de cancer
           de pulmon (HCC15)

PIK3CA     Ovario, cervix, pulmon.
           Seno (asociado a BRCA1?)
PI3KCA     Vejiga
           Seno
Akt1       Estomago
Akt2       Ovario (12-25%)
           Pancreas(20%), seno
           (raro)

Akt2       Colorrectal
Akt3       Seno y prostata
           resistente a hormonas

PDK1       Colorrectal
P 70s6     Seno
kinasa
TSC1/2     Esclerosis tuberosa
Familia    Rabdomiosarcoma alveolar
Forkhead   Leucemia aguda
TCL1       Leucemia de celulas T,
           leucemia linfoide cronica

Adaptado con permiso de Macmillan Publishers Ltd.: Exploiting the
PI3K-Akt pathway for cancer drug discovery; Hennessy BT, Smith DL, Ram
PT, Lu Y, Mills GB; Exploiting the PI3K-AKT pathway for cancer drug
discovery, Nature Reviews, Drug Discovery. 2005;4:988-1004.

Tabla 3. Anormalidades en las vias de senalizacion relacionadas con
PI3K/Akt en cancer

Molecula     Alteracion en el tumor   Frecuencia

EGFR Viii    Splaicing alternativo    >80%
             Delecion AA 6-273        >50%-40%

EGFR         Mutacion activadora      10%

EGFR         Amplificacion            Variable

HER2/neu     Amplificacion            30% 8%

HER2/neu     Mutacion                 10%
BCR-ABL      Traslocacion             >90%
Kit          Mutacion                 >80%
                                      >90%
Ras          Mutacion                 -30%
                                      5%

bRaf         Mutacion                 Variable

PDGFR        Mutacion                 Rara >80%

ER           Expresion                -70%
             Mutacion Activacion      No clara
Src                                   >50%
                                      50%
Integrinas   Incremento en            Variable
             la expresion

Molecula     Tipo de cancer

EGFR Viii    Glioma
             Seno, pulmon de celula
             no pequena
EGFR         Cancer de pulmon (mujeres,
             asiaticos, no fu-madores
             (rara))

EGFR         Seno, pulmon, colorectal,
             glioblastoma

HER2/neu     Cancer de seno
             Cancer de ovario
HER2/neu     Adenocarcinoma de pulmon
BCR-ABL      Leucemia mieloide cronica
Kit          GIST
             Cancer de pancreas
Ras          Cancer de pulmon y el epitelio
             normal circun-dante en un
             30%de los pacientes con cancer
             de pulmon

bRaf         Mayor de un 66% de los
             melanomas ma-lignos, menos
             comun en otros tumores, por
             ejemplo, pulmon

PDGFR        GIST
             Dermatofibrosarcoma
             protuberans, sindrome de
             hipereosinofilia

ER           Seno
             Vejiga
Src          Vejiga
             Seno
Integrinas   Multiple

Tabla 4. Funciones asociados a las diferentes isoformas de p110 de PI3K

Isoforma       Fundon

p 110[alfa]    Delecion asociada con proliferacion
               embriologica defectuosa del raton y
               muerte a los 10 dias (7) Mutacion/
               amplificacion en cancer en humanos

p 110[beta]    Via de senalizacion de la insulina (8)
               Via de senalizacion del acido
               lisofosfatidico (8)

               Motilidad de las celulas cancerosas (14)
               Quimiotaxis de las celulas musculares
               lisas vasculares (16)

               Fagocitosis por macrofagos (18)
               Delecion asociada con una profunda
               reduccion del proceso de proliferacion
               embriogenica en los rato-nes y muerte a
               los 3-7 dias

               Formacion de trombos plaquetarios (21)

p 110[delta]   Desarrollo de celulas B y funcion de la
               via de senalizacion del receptor de
               antigeno de las celulas B y t (9)

               Via de senalizacion del receptor de IL-4

               Hipertension y tono de las celulas
               musculares lisas en las arterias (11)

               Migracion del neutrofilo y primed
               neutrophil Bursa (fase II) (12)

               Proliferacion celular en leucemia
               mieloide aguda (13)

               Expresion en celulas endoteliales (15)
               En ratones se expresa predominantemente
               en los leucocitos (19)

               Kinasa de ratones produce la inmunidad
               alterada (9)

p 110[gamma]   Primed neutrophil Burst (fase I)(12)
               Responsable de la patologia de la celula
               acinar del pancreas (17)

               Se especula su intervencion en
               pancreatitis

               Modelos embriologicos en ratones se
               observa la viabilidad con el incremento
               de la contractibilidad miocardica

               Juega un papel de deterioro en la falla
               cardiaca (20)

IL-4, interleukina-4; PI3K, fosfatidilinositol 3 kinasa.

Adaptado con permiso de Macmillan Publishers Ltd.: Exploiting the
PI3K-Akt pathway for cancer drug dis-covery; Hennessy BT, Smith DL,
Ram PT, Lu Y, Mills GB; Exploiting the PI3K-AKT pathway for cancer
drug discovery, Nature Reviews, Drug Discovery. 2005;4:988-1004.
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Title Annotation:Revision de tema
Author:Pinzon, Carlos Eduardo; Serrano, Martha Lucia; Sanabria, Maria Carolina
Publication:Revista Ciencias de la Salud
Article Type:Report
Date:May 1, 2009
Words:8639
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