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PRESENCIA DEL MARCADOR LMP-1 DEL VIRUS EPSTEIN-BARR EN LINFOMAS DE CANINOS.

PRESENCE OF LMP-1 PROTEIN OF EPSTEIN-BARR VIRUS IN LYMPHOMAS OF CANINE ORIGIN

INTRODUCCION

El EBV es un virus dna perteneciente a la familia Herpesviridae, genero herpesvirus tipo 4, que infecta cerca del 90% de la poblacion humana, en su mayoria adulta, y cuyas manifestaciones clinicas pueden variar: en algunos casos permanece asintomatica, en otros se manifiesta como mononucleosis infecciosa y suele estar presente en el desarrollo de procesos neoplasicos. Pocos reportes se encuentran sobre la presencia de EBV en caninos; sin embargo, se han reportado anticuerpos contra este virus en perros con linfoma, asi como proteinas virales en sus nodulos linfaticos malignos lo que ha sugerido una asociacion del virus con este tipo de neoplasias (Milman et al. 2011; Huang et al. 2012).

Los linfomas se describen como un grupo heterogeneo de enfermedades que se caracterizan por exhibir proliferacion de celulas linfoides malignas. Este tipo de patologias, muy conocidas en el hombre, suceden tambien en perros y su diagnostico se realiza de una manera similar en las dos especies (Ito et al. 2014). En caninos los linfomas son las neoplasias hematopoyeticas mas comunes, con prevalencias entre el 7 y el 24% del total de neoplasias. De ellas, entre 60 y 80% son de origen celular B y entre el 10 y el 38% son de origen celular T (Calvalido et al. 2016).

Al revisar autores que trabajan en hematologia canina se encuentra que Valli y colaboradores (2011) examinaron 992 caninos con linfoma y hallaron que el 95% correspondian a patologias de diferentes tipos y grados de malignidad, siendo las mas comunes el linfoma linfoblastico, el linfoma de celulas T perifericas y el linfoma similar al Burkitt. Por su parte, Sostarik-Zuckermann y su grupo (2013) encontraron en 791 caninos con tumores malignos, que el 90,9% correspondieron a linfomas (Sostaric-Zuckermann et al. 2013); asi mismo, Bonnefort-Rebeix et al. (2016) hallaron una incidencia de linfomas no Hodgkin en caninos de 15-30/100.000 perros/ano. Merlo (2008) reporto una prevalencia de anticuerpos del 40% en perros, siendo esta mayor en hembras que en machos. En Taiwan, Chiou et al. (2005) reportaron 88% de seroprevalencia en caninos cachorros y de 71% en adultos de la misma poblacion. Milman y su grupo mostraron seroprevalencias de 64% en USA y de 38,4% en UK (Milman et al. 2011). Otros autores sugieren que el EBV podria estar circulando y se podria asociar con algunas patologias, lo cual se demostro al determinar la presencia de DNA viral y proteinas de latencia en linfomas de caninos (Huang et al. 2012).

Respecto a la relacion de estos linfomas con virus, en humanos se han visto algunos retrovirus presentes en estas patologias, en especial al EBV en neoplasias como el linfoma de Hodgkin, el linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofaringeo. Por su parte, en caninos se ha encontrado recientemente este virus en linfomas B sin demostrar aun la relacion con la etiologia del tumor (Ito et al. 2014,). Como muchos de los virus pertenecientes al genero de los Herpesvirus, el EBV cuenta con diferentes patrones de expresion de sus genes segun se encuentre en fase litica, en fase lisogenica o en periodo de latencia. Durante este periodo de latencia expresa la proteina EBNA-1 correspondiente al antigeno nuclear y las proteinas LMP-1 y 2 que son proteinas de membrana en latencia involucradas en evitar el reconocimiento viral por parte de la respuesta inmune (Milman et al. 2011). Ademas, la proteina LMP-1 se expresa consistentemente asociada con enfermedad maligna linfoproliferativa puesto que juega un papel importante en la transformacion de los linfocitos (Huang et al. 2012). Su presencia durante la malignidad la convierte en un buen antigeno de deteccion del EBV en pruebas diagnosticas.

Con el objeto de incrementar el conocimiento respecto a la patogenesis y etiologia de los linfomas en caninos y su posible relacion con el EBV, en este trabajo se evaluo la presencia del EBV en diferentes tipos de linfomas en perros de distintas edades, razas y generos.

MATERIALES Y METODOS

Tipo de estudio

Estudio descriptivo y retrospectivo que utilizo el archivo de histopatologia de un laboratorio especializado en diagnostico veterinario (Ecopvet). De alli se seleccionaron 20 muestras de tejidos linfaticos obtenidos de los casos diagnosticados como linfoma durante un periodo de 10 anos, del 2004 al 2014. A los tejidos se les realizaron analisis histopatologicos para clasificar los tipos de linfoma y se les realizo una prueba inmunohistoquimica para detectar la presencia de marcadores celulares y la presencia del EBV. Los resultados de las dos tecnicas (histopatologia e inmunohistoquimica) fueron analizados estadisticamente y se correlacionaron con la presencia viral. Por ultimo, se involucraron las variables demograficas propias de cada animal (edad, genero, raza) para determinar si estas tenian relacion con la presencia de linfoma y del virus EBV.

Muestreo, criterios de inclusion y clasificacion histopatologica de los linfomas.

La seleccion de casos se restringio segun los tres criterios de inclusion siguientes: la existencia de linfoma en la histopatologia, que en el laboratorio existieran al menos cinco laminas que se encontraran listas para ser usadas para las pruebas de histopatologia e inmunohistoquimica, y que en los registros se contara con los datos de edad, genero y raza del perro que sufrio dicho linfoma.

Despues de revisar la totalidad de muestras con estas caracteristicas, se seleccionaron 20 que cumplian con los criterios de inclusion. A la totalidad de las muestras se les revisaron nuevamente las laminas histopatologicas y se reclasificaron los casos de acuerdo con la publicacion de las nuevas clasificaciones histopatologicas de linfomas propuesta por Valli et al. en 2011.

Deteccion de marcadores celulares y de la presencia viral en los tejidos

Para determinar si el linfoma en el cual se iba a buscar la presencia de EBV era de linaje linfocitario T o B, se realizo una prueba de inmunoperoxidasa a partir de los bloques de parafina de los tejidos seleccionados. En la primera lamina se agrego un anticuerpo anti-CD3 (Flex Polyclonal Rabbit Anti-human CD3, code IS503, Dako), en dilucion 1:50 durante una hora; este es un anticuerpo policlonal dirigido contra la cadena epsilon de la molecula CD3, especifico para determinar celulas T, pretratado con Tris buffer salino y marcado con biotina. A la segunda lamina se le agrego el anticuerpo anti-CD79a (Monoclonal Mouse Antihuman CD79a, clone JCB117, code-Nr. M7050), en dilucion 1:1.000 durante 30 minutos a 4 [grados]C, que es un anticuerpo contra las celulas B tambien marcado con biotina y pretratado con Tris buffer salino. Para revelar las dos reacciones se utilizo el cromogeno streptavidina-peroxidasa.

La tercera prueba de inmunoperoxidasa se realizo para determinar la presencia del EBV en las celulas de la totalidad de los linfomas estudiados. Para esto se utilizo el anticuerpo anti-LMP-1 (Monoclonal Mouse Anti-Epstein-Barr Virus, LMP, clones CS.1-4, code-Nr. M 0897, Dako) tambien marcado con biotina y utilizado siguiendo las instrucciones del fabricante.

Como control positivo, tanto del linaje T como del B, se utilizaron dos casos de linfomas caninos confirmados clinicamente por necropsia y por histopatologia, que al ser observados al microscopio despues de la tincion con el anticuerpo anti-CD3 y con el anticuerpo anti-CD79a, presentaron mas del 80% de tincion color cafe rojizo en el citoplasma. Como controles negativos se utilizaron dos ganglios linfaticos de caninos sanos, tanto por clinica como por histopatologia, que al ser observados al microscopio despues de la tincion con cada uno de los anticuerpos citados, no presentaron tincion alguna en el citoplasma de las celulas. Para la lectura de las muestras se considero positiva toda lamina que presento mas del 10% de celulas inmunomarcadas (Jeon et al. 2015).

Como control positivo para la proteina LMP-1 se utilizo un ganglio linfatico de un caso positivo a la proteina del EBV de humano seropositivo y confirmado por biopsia. Los controles negativos correspondieron a tejidos linfaticos de caninos negativos a linfoma y a LMP-1.

Analisis de resultados

Teniendo en cuenta que los resultados se expresaron de forma categorica y dicotomica, para el analisis estadistico se utilizo el software SPSS[R] version 10.1, mientras que se aplico la prueba de Ji cuadrado ([X.sup.2]) como metodo estadistico a fin de establecer una relacion de dependencia entre las variables independientes (raza, edad y genero) y las dependientes (tipo de linfoma y presencia viral). Esta relacion entre variables se clasifico como significativa cuando el valor de "p" fue menor o igual a 0,05. La prueba se aplico para cuatro analisis en los que se deseaba correlacionar la presencia de:

i) los tipos de linfoma (clasificados por histopatologia) con la presencia de EBV.

ii) los tipos de linfoma (clasificados por histopatologia) con las variables demograficas.

iii) El linaje del linfoma y las variables demograficas.

iv) La presencia del virus EBV con tumores positivos para linfoma y variables demograficas.

Se tuvieron en cuenta dos variables dependientes, correspondientes a Y1 = presencia de linfoma y Y2 = presencia del EBV, en funcion a tres variables independientes (X1 = raza, X2 = genero y X3 = edad), con la finalidad de poder relacionar estadisticamente cada variable categorica (raza, genero, edad) que se asocia con cada una de las patologias (linfoma y EBV).

RESULTADOS

Clasificacion y caracteristicas histopatologicas de los linfomas

Los 20 casos de linfomas seleccionados se observaron bajo microscopio de luz para corroborar su clasificacion histopatologica de acuerdo con la propuesta de valli et al. en 2011. Los resultados mostraron predominio del linfoma nodal de zona T que represento 75% de los casos (Tabla 1).

A continuacion se presenta la descripcion histopatologica de cada uno de los casos:

* Linfoma nodal de zona T. Histologicamente se caracterizo por perdida marcada de la arquitectura del organo, adelgazamiento severo de la capsula del ganglio linfatico con infiltracion de linfocitos neoplasicos, atrofia severa de los centros germinales, presencia de linfocitos en zonas medulares, linfocitos con leve pleomorfismo celular, perdida de la relacion nucleo-citoplasma (1:1,5), moderada anisocitosis con linfocitos pequenos en su mayoria, hipercromatismo nuclear, marcado pleomorfismo nuclear con presencia de nucleos hendidos, membrana nuclear evidente, dos a tres mitosis en 10 campos de 40x.

* Linfoma de celulas T perifericas. Se constato el adelgazamiento de la capsula con algunos centros germinales evidentes, obliteracion de los senos medulares que se hallan infiltrados con celulas neoplasicas, igualmente se encontro un grado severo de anaplasia, con perdida de la relacion nucleo-citoplasma (1:2,5), anisocitosis severa, hipercromatismo nuclear, cromatina dispersa, nucleolos muy evidentes; se observan dos y hasta tres nucleolos por nucleo, asi como de 8 a 10 mitosis en 10 campos de 40x y abundante presencia de macrofagos al interior de la neoplasia.

* Linfoma de zona marginal. Se evidencio la perdida completa de la arquitectura del tejido con desvanecimiento completo de los centros germinales hasta no poder diferenciarse corteza de medula; adelgazamiento severo de la capsula del ganglio linfatico con infiltracion del seno subcapsular. La morfologia celular correspondio a celulas heterogeneas caracterizadas por pleomorfismo celular de moderado a severo, cariomegalia marcada y cromatina condensada con nucleolos muy prominentes.

* Linfoma difuso de celulas B grandes. Se hallaron celulas de citoplasma amplio y anfofilico, con megalocitosis y anisocitosis severas, y megalocariosis marcada con multiples nucleolos evidentes; la cromatina se observo dispersa, con 15 mitosis en 10 campos de 40x.

Con relacion a la clasificacion del linfoma segun su linaje, los resultados de la prueba inmunohistoquimica para los diferentes tipos de linfomas mostraron que 18 casos (90%) fueron positivos para linaje T y dos casos (10%) fueron positivos para linaje B (ver Figuras 2 y 3).

Relacion de la presencia del EBV con las caracteristicas del tumor y del canino

i. Correlacion entre la clasificacion histopatologica del linfoma y la presencia del virus EBV: al realizar los analisis estadisticos de [X.sup.2] no fue posible encontrar una relacion estadisticamente significativa entre la presencia del virus y la clase de linfoma clasificado (p = 0,079).

ii. Correlacion entre el tipo de linfoma y las variables demograficas: con respecto a genero y edad, no se evidenciaron resultados estadisticamente significativos de correlacion entre estas variables y la presencia de linfomas, a diferencia de lo hallado en la raza Golden Retriever en la que se encontro correlacion de la raza con la presencia del linfoma zonal de celulas T y una significancia estadistica de p = 0,006 (Tabla 2), lo que indicaria que esta raza puede tener mayor riesgo de presentar linfomas, sin importar el tipo de linfoma. En las razas Labrador, Pitbull, Rottweiler y Weimaraner no se encontraron diferencias estadisticas significativas.

iii. Correlacion entre el linaje del linfoma y las variables demograficas: se encontro que la raza Golden Retriever presento correlacion con la presencia del linfoma de celulas T(CD3) y B(CD79a) con una significancia estadistica p = 0,000 y p = 0,006 respectivamente, lo que indica que esta raza tiene mayor probabilidad de presentar estas patologias mas que las razas Labrador, Pitbull, Rottweiler y Weimaraner, en las que no se encontraron diferencias estadisticas significativas. Con respecto al genero y la edad no se encontraron correlaciones estadisticamente significativas (Tabla 2).

iv. Correlacion entre la presencia del virus EBV con linfomas y variables demograficas: de los 20 casos de linfoma, seis se encontraron positivos para el EBV lo que corresponde al 30% (Figura 1). De ellos, cuatro casos correspondieron al linaje T (Figura 2) y dos al linaje B (Figura 3). en todos los casos positivos para EBV se encontro una relacion del virus con la presencia del linfoma de celulas T (p = 0,023) y B (p = 0,026)(Tabla 3).

Por otra parte, no se encontraron correlaciones estadisticas significativas entre la presencia del virus y las variables demograficas (raza, genero y edad).

DISCUSION

El EBV es uno de los ocho herpesvirus que se considera infectan humanos y cuya estrategia de infeccion radica en colonizar linfocitos B y generar, bien sea una activacion clonal de estas celulas--que al perder el control del ciclo celular pueden generar los linfomas--o una insercion del DNA viral en el DNA celular--que ocasiona inicialmente una transformacion celular que da lugar a que el virus se mantenga latente en estas celulas desde donde periodicamente se reactiva y produce una buena cantidad de virus--.

En humanos el EBV se caracteriza por estar presente en un alto porcentaje de la poblacion adulta, lo cual se demuestra cuando se observa una distribucion global del 90% (Thorley-Lawson et al. 2013). En la gran mayoria de las infecciones su comportamiento es silencioso, aunque tambien puede manifestarse clinicamente en enfermedades como la mononucleosis y en procesos neoplasicos donde se ha propuesto que puede encontrarse asociado al desarrollo de cancer. Si bien su tropismo se habia restringido a humanos, se ha demostrado su presencia en monos adultos, ratones (Chatterjee et al. 2014), perros y gatos (Milman et al. 2011).

En este estudio se examinaron 20 linfomas de caninos de los cuales 18 eran del linaje T y dos del linaje B, teniendo una relacion T:B de 9:1 contrario a lo reportado por Huang y colaboradores (2012) quienes mostraron que en 36 caninos con linfoma, 31 eran de linaje B y cinco de linaje T (relacion T:B de 1:6), y por Valli et al. (2011) quienes proponen al linfoma de celulas B difusas grandes como el linaje prevalente. No obstante, se ha observado que estos animales desarrollan linfomas de manera espontanea y no pareceria que prevalezca un linaje sobre el otro.

Un segundo resultado fue el de la presencia del EBV en seis de los 20 linfomas estudiados, lo que corresponde al 30%. Esta presencia viral se distribuyo en cuatro de los 18 linfomas del linaje T (22%) y en los dos correspondientes a linfoma B (100%). Por su parte, Huang tambien mostro a este virus en caninos sanos asi como en caninos con leucemia, reportando dos casos positivos para la proteina LMP-1 en seis linfomas (30%), confirmando que esta especie animal tambien es hospedera del EBV; sin embargo, la importancia epidemiologica de estos hallazgos aun no esta clara (Huang et al. 2012).

Respecto a la raza, Huang y colaboradores reportaron en 2012 que razas como la Golden Retriver pueden presentar anticuerpos contra el EBV y tambien pueden presentar linfoma. Ademas, proponen que los perros con alto titulo de anticuerpos contra EBV desarrollan linfomas de manera espontanea y expresan el LMP-1 en el tejido linfoide maligno (Huang et al. 2012).

Si bien la presencia viral no se ha relacionado con una patologia especifica en perros y no ha sido reportada como causa de signos clinicos ni enfermedades similares a la mononucleosis infecciosa, esto no excluye que el virus no afecte a los caninos; por el contrario, no seria extrano encontrarlo, igual que en el hombre, generando una infeccion latente o poco sintomatica que disminuya su ritmo y calidad de vida pero que no indisponga al animal.

En humanos el EBV se asocia con el desarrollo de al menos 200.000 casos de cancer al ano (Hu et al. 2016) relacionados con malignidades de celulas B que incluyen el linfoma post-trasplante, el linfoma de Burkitt y el linfoma de Hodgkin, o malignidades de celulas epiteliales como el carcinoma nasofaringeo (Hislop 2015). En el reporte de Huang y colaboradores, realizado a partir de linfoma de celulas B difusas grandes, el tejido extraido de los animales enfermos se manejo de una manera similar a la de este estudio. Los tejidos se fijaron en formalina, fueron embebidos en parafina y se analizo la presencia de LMP-1 por inmunohistoquimica con un anticuerpo monoclonal, visualizando la coloracion celular en las membranas y en el citoplasma en el 1% de las celulas malignas de las muestras. Como controles, Huang y su grupo utilizaron celulas Reed-Sternberg, infectadas con EBV obtenidas de nodulo linfoide humano, mientras que en este estudio se usaron celulas linfoides positivas para EBV que cuentan con patrones similares de tincion (Huang et al. 2012). El haber utilizado la misma tecnica y en condiciones similares permite una comparacion de los resultados y un reforzamiento del conocimiento.

El EBV, al igual que otros virus de la familia Herpesviridae, se caracteriza por producir infecciones latentes que permanecen toda la vida en el individuo y que, eventualmente, se manifiestan de forma clinica (vera-Izaguirre et al. 2003, Thorley-Lawson et al. 2013). Con los resultados de este estudio se podria pensar que los caninos positivos al virus pudieron adquirirlo mucho tiempo antes de desarrollar el linfoma y, en ellos, la infeccion pudo cursar de manera asintomatica. Esta misma situacion podria ocurrir en otros animales sin el desarrollo de las neoplasias al igual que sucede en el humano (Klein et al. 2007).

La proteina viral LMP-1 que expresan los linfomas en humanos se ha correlacionado con un pronostico agresivo y con metastasis rapida a otros tejidos linfaticos (Lara-Torres 2009; Hu et al. 2016), reportandose una mayor agresividad cuando esta presente en alta proporcion en el linfoma de Hodgkin. Jeon et al (2015) encontraron en humanos una disminucion en el tiempo de sobrevivencia de pacientes con linfoma que eran positivos para esta proteina viral del EBV (Jeon et al. 2015). Estos hallazgos deberan ser revisados en caninos pues el virus podria estar realizando un proceso patologico similar causando sintomas parecidos en esta especie animal que hasta el momento no se conocen.

El hallazgo de la presencia viral en perros con linfomas no confirma que el virus este asociado a cancer ni mucho menos que lo produzca, lo que si genera es un par de preguntas de investigacion relacionadas con el papel que juega el EBV en estos linfomas y el porque esta este virus en el perro cuando pareceria tener como hospedero natural al hombre. Por ultimo, valdria la pena profundizar en el estudio de como es la infeccion del EBV en caninos.

Como conclusiones de este trabajo se puede afirmar que el EBV se encuentra en los linfomas de caninos, lo que sugeriria que el virus esta circulando en esta poblacion y que puede tener una relacion con el desarrollo de esta patologia. Tambien se concluye que los caninos de raza Golden Retriever cuentan con mayor predisposicion a la presencia de linfomas que las otras razas estudiadas. Con este trabajo se ratifica que el linfoma nodal de zona T es el que predomina en la poblacion canina estudiada.

DOI: 10.15446/RFMVZ.V64N3.68691

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L. C. Veloza (1), M. Collazos (1), N. Olaya (1), S. Salas (1), A. Corredor (1), H. Diez (1), I. Castellanos (2), M. F Gutierrez (1)

Articulo recibido: 8 de junio de 2017 * Aprobado: 11 de octubre de 2017

(1) Grupo de enfermedades infecciosas, Departamento de Microbiologia, Facultad de Ciencias, Pontificia Universidad Javeriana. Cr. 7 nro. 40-62, Bogota (Colombia).

(2) Universidad de la Salle. Cr. 5 nro. 59a-44, Bogota (Colombia).

* Autor para correspondencia: mfgutier@javeriana.edu.co

Leyenda: FIGURA 1. Fotografias microscopicas: A. Control positivo de LMP-1: se observa una coloracion rojiza en el citoplasma celular (40x). B. Control negativo de LMP-1 (10x). C, D, E y F linfomas linaje T positivos para la proteina LMP-1 del EBV.

Leyenda: FIGURA 2. Fotografias microscopicas: A. control positivo para CD3: se observa una coloracion cafe rojiza en los linfocitos T. B. Muestra positiva para CD3 (40x).

Leyenda: FIGURA 3. Fotografias microscopicas: A. Control positivo para CD79a observado como una coloracion cafe rojiza en los linfocitos B. B. Muestra positiva para CD79a (40x).
TABLA 1. Clases de linfomas y porcentaje de presentacion de casos.

Clase de linfoma                       No. casos (%)

Linfoma nodal de zona T                  15 (75%)
Linfoma de celulas T perifericas          3 (15%)
Linfoma de zona marginal                  1 (5%)
Linfoma difuso de celulas B grandes       1 (5%)

TABLA 2. Relacion entre los tipos de linfoma, los linajes celulares y
la presencia del EBV comparados con el genero, la raza y la edad.

                                Genero                  Raza

                        Macho       Hembra     Golden R      Otras

                         14            6           9          11
Tipo de linfoma          70%          30%         45%         55%
por histopatologia   p = 0,006 *   p = 0,07    p = 0,08    p = 0,08

                         13            5           9           9
Linaje T por            72,2%        27,7%        50%         50%
inmunohistoquimica    p = 0,112    p = 0,112   p = 0,006   p = 0,079

                          1            1           0           2
Linaje B por             50%          50%         0%         100%
inmunohistoquimica    p = 0,515    p = 0,515               p = 0,099

                          4            2           4           2
Presencia del           66,6%        33,3%       66,6%       33,3%
EBV                   p = 0,613    p = 0,360   p = 0,134   p = 0,099

                              Edad

                     < 7 anos     >7 anos

                         2          18
Tipo de linfoma         10%         90%
por histopatologia   p = 0,22    p = 0,22

                         1          17
Linaje T por           5,5%        94,5%
inmunohistoquimica   p = 0,521   p = 0,521

                         0           2
Linaje B por            0%          70%
inmunohistoquimica               p = 0,222

                         1           5
Presencia del          16,6%       83,3%
EBV                  p = 0,360   p = 0,360

* Linfoma nodal de zona T.

Tabla 3. Resultados de la relacion entre la presencia del EBV y la
presencia de los inmunomarcadores CD3 y CD79a (prueba Ji cuadrado).

Inmunomarcadores      EBV +       EBV -     TOTAL

CD3 (+)              4 (22%)     14 (78%)    18
                   p = (0,023)

CD79a (+)            2(100%)      0 (0%)      2
                   p = (0,026)
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Title Annotation:INVESTIGACION
Author:Veloza, L.C.; Collazos, M.; Olaya, N.; Salas, S.; Corredor, A.; Diez, H.; Castellanos, I.; Gutierrez
Publication:Revista Facultad de Medicina Veterinaria y de Zootecnia
Date:Sep 1, 2017
Words:4756
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