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Oxido nitrico: implicaciones fisiopatologicas.

El oxido nitrico (ON) es una molecula muy versatil que actua como un mensajero intracelular y transcelular; de ella se empezo ha hablar en 1980, gracias a los estudios realizados por Furchgott y Zawadzki quienes inicialmente la denominador factor relajante del endotelio (1, 2, 3). Actualmente se sabe que interviene en diferentes procesos fisiologicos y patologicos.

La molecula endogena es lipofilica, se forma a partir del grupo guanidino del aminoacido semi esencial L-arginina en su conversion a L-citrulina gracias a la accion de la enzima Oxido Nitrico Sintetasa (ONS) (3, 4, 5, 6, 7, 8); para su sintesis se requiere la presencia de cofactores como: flavin mononucleotido (FMN), flavin adenina dinucleotido (FAD), tetrahidrobiopterina (H4B) y NADPH (9, 10). Se han identificado tres isoformas de ONS; dos constitutivas: la endotelial (ONSe) y la neuronal (ONSn) y una inducible (ONSi). Las enzimas se codifican a partir de los cromosomas 7, 12 y 17 respectivamente (5,11). Las formas constitutivas hacen parte de las celulas y su expresion es dependiente del calcio (5, 11), la forma inducible es expresada principalmente en condiciones de inflamacion o infeccion y es independiente del cation (2, 3, 5, 11). La enzima endotelial esta ubicada en la membrana celular y en algunas ocasiones en el citoplasma; la ONSn es fundamentalmente citosolica (5).

El ON se libera de manera pulsatil, es muy labil, posee un electron no pareado y tiene una vida media muy corta, aproximadamente seis segundos (1, 11, 12). Por ser un radical libre, es una molecula inestable que logra estabilizarse al unirse a otras especies paramagneticas como el oxigeno formando nitritos (NO2) y nitratos (NO3) (1, 6 , 13).

A nivel intracelular, el ON activa la guanil ciclasa soluble, produce un cambio conformacional en el sitio catalitico y permite la conversion de guanosina 5 trifosfato a guanosina 3,5 monofosfato ciclica (GMPc), esta accion incrementa la concentracion de GMPc celular hasta en 100 veces (1, 3, 4, 9, 13, 14) y reduce la cantidad de calcio intracelular permitiendo la relajacion muscular mediada por la proteina kinasa dependiente de GMPc (1).

En el musculo liso vascular, los efectos del GPMc son mediados a traves de proteinas kinasas (1), canales ionicos y fosfodiesterasas (13). El GMPc hiperpolariza la membrana celular inhibiendo el influjo de calcio y disminuyendo la sensibilidad de los miofilamentos al mismo (13). El musculo esqueletico posee ONSn y ONSe, la primera localizada en la region subsarcolemica y en la union neuromuscular; y la segunda distribuida en las fibras musculares y la pared de los vasos; el ejercicio estimula la produccion de ON por una via independiente al consumo de glucogeno (15). En estudios experimentales se ha demostrado que la sintesis de ON se produce por otros mecanismos moleculares intracelulares diferentes a las concentraciones de calcio, entre estos se incluyen la activacion de proteina kinasa B y la activacion de fosfolipasa C (10).

Se puede inhibir la produccion de ON por los derivados de la L-arginina. Se han senalado 2 compuestos la N-monometil-L-arginina (L-NMMA) y la N-N-dimetil-L-arginina asimetrica (L-ADMA), que actuan como antagonistas competitivos de la ONS y que en condiciones fisiologicas se encuentran en bajas concentraciones, pero en ciertas patologias su presencia disminuye la sintesis de ON (5, 16).

ON Y FOSFORILACION OXIDATIVA

La fosforilacion oxidativa mitocondrial es la mayor fuente intracelular de especies reactivas de oxigeno (ERO): superoxido, peroxido y radicales hidroxilo; producidos en la cadena de transporte de electrones, y son consecuencia inevitable del metabolismo aerobico (17). A nivel intracelular existen sistemas antioxidantes que protegen contra el dano de las ERO; complejos enzimaticos como la superoxido dismutasa, catalasa y glutation, disminuyen las ERO y activan sistemas de reparacion endogena si ocurre algun grado de dano celular. En ciertas condiciones el sistema es inadecuado y la elevacion de ERO produce citotoxicidad por disrupcion de la regulacion del calcio intracelular o por iniciacion de apoptosis (17).

El ON al combinarse con radicales superoxido genera moleculas como el peroxinitrilo disminuyendo asi su disponibilidad (5, 11, 18, 16, 19). El peroxinitrilo, al igual que todas las ERO induce apoptosis, produce nitracion irreversible de proteinas, inactivacion enzimatica, dano del DNA, disrupcion de la integridad mitocondrial y de otros componentes de la microarquitectura celular ya sea por contacto directo o por peroxidacion lipidica (5, 17, 20).

ON Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC)

En el SNC el ON tiene diferentes funciones, siendo importante la regulacion del flujo sanguineo cerebral en respuesta a factores fisicos y bioquimicos, contrarestando la vasoconstriccion y permitiendo un aporte constante de flujo sanguineo. La ONSn se encuentra altamente difundida en la corteza cerebral, hipocampo y nucleo estriado; y la isoforma endotelial es sintetizada en respuesta al estres mecanico que produce el flujo sanguineo sobre la pared del endotelio (21). El ON es un neurotransmisor que penetra a la celula por afinidad lipofilica y al parecer interfiere en procesos de plasticidad neuronal, aprendizaje y memoria. A diferencia de los neurotrasmisores clasicos el ON no se almacena en vesiculas ni posee receptores especificos de membrana. Durante periodos de isquemia se incrementa su concentracion por estimulo de la ONSi, producida en la microglia y otras celulas inflamatorias durante las primeras 24 horas posteriores al evento. La cascada isquemica estimula receptores N metil D aspartato (NMDA), AMPA y metabotropos de glutamato que aumentan las concentraciones de calcio (2, 5); el GMPc se une a las bombas de calcio, secuestra el calcio citosolico y lo conduce al reticulo sarcoplasmico aumentando sus niveles intracelulares hasta por encima de 200 nmol/L lo que incrementa la produccion de ON(21); en respuesta a la inflamacion, inhibe los complejos enzimaticos I y II de la cadena de transporte mitocondrial, aumenta el consumo de oxigeno, aumenta la formacion de peroxinitrilo e incrementa la formacion de NAD celular (2).

ON Y SISTEMA CARDIOVASCULAR

El endotelio es un organo dinamico que secreta sustancias biologicamente activas. Permite el intercambio de biomoleculas entre el plasma y los tejidos, regula el tono vascular, los procesos inflamatorios, el metabolismo lipidico, el crecimiento y remodelacion vascular, el control de coagulacion y la fibrinolisis (3, 11, 22). La pared endotelial logra relajacion muscular a traves de los receptores muscarinicos de la acetilcolina (Ach) por accion del ON (11), otros productos de la inflamacion y agregacion plaquetaria (serotonina, histamina, bradiquinina, purinas y trombina) tambien ejercen toda o parte de su accion a traves del ON (3). La alteracion en la produccion de ON ha sido implicada en enfermedades como la aterosclerosis, hipertension, vasoespasmo cerebral, vasoespasmo coronario e injuria en isquemia por reperfusion (3). Se han identificado inhibidores de la produccion de ON derivados de la L-arginina (AMDA y SMDA) en concentraciones elevadas en el plasma de pacientes con enfermedades como la sepsis, HTA, diabetes, hipercolesterolemia, aterosclerosis, preeclampsia y microangiopatia trombotica (11, 23, 24, 25).

Cambios en la viscosidad sanguinea producen estimulos sobre la pared vascular que inducen la produccion de ON gracias a la accion de la ONSe, por activacion de canales ionicos que permiten un aumento de las concentraciones de calcio intracelular. Se ha demostrado una via de activacion de su sintesis independiente de la concentracion del calcio, al activar la serina / treonina proteina kinasa que fosforila y activa la ONSe, incrementando hasta seis veces su concentracion despues de una hora de exposicion del endotelio al estres hemodinamico. A largo plazo, la actividad enzimatica esta regulada por transcripcion genica via fosfatidil inositol 3 kinasa (PI-3K) y AKT kinasa (11, 26, 27).

Los niveles elevados de lipoproteinas de alta densidad (HDL) disminuyen la apoptosis endotelial y juegan un papel importante en la vasorelajacion por incremento de la liberacion de ON y prostaciclinas a traves de la expresion y activacion de ONSe, acoplamiento de ciclooxigenasa 2 y sintesis de prostaciclina (28, 29). En etapas tempranas de hipercolesterolemia la produccion y actividad del ON esta disminuida, incluso antes de que se evidencien los cambios estructurales en la pared vascular. En la patologia aterosclerotica se encuentran niveles elevados de lipoproteinas de baja densidad (LDL), su oxidacion consume el ON y produciendo acumulacion en el espacio subendotelial de la pared endotelial (11). Estas LDL interactuan con las ERO y las especies reactivas de nitrogeno producidas en las celulas endoteliales y macrofagos; el aumento en el estres nitrooxidativo induce disfuncion endotelial por inactivacion de la ONSe. La disminucion en la produccion de ON promueve la adhesion plaquetaria, inflamacion, trombosis y proliferacion de celulas musculo liso (20). En hipertrigliceridemia se incrementa la produccion de superoxido por los leucocitos. Otros factores aterogenicos como acidos grasos libres y concentraciones bajas de lipoproteinas de alta densidad (HDL) incrementan aun mas el estres oxidativo, contribuyendo a reducir la disponibilidad de ON (11).

Las HDL producen efectos positivos cardiovasculares y pueden disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular. Muchos estudios han ilustrado que las HDL pueden estimular la produccion de ON. Las HDL se unen a su receptor clase proteina B, llamado SR BI, el acople produce activacion de la AKT kinasa que induce la sintesis de ONSe y la posterior generacion de ON (22).

La presencia de hipertension arterial se encuentra asociada a una alteracion de la relajacion muscular relacionada con la reduccion de ON. No es claro si la disminucion de la respuesta vasodilatadora mediada por ON causa HTA o si la disminucion de ON es secundaria a la patologia (11). Al parecer la angiotensina II puede activar NDPH oxidasa y a traves de su receptor AT1 estimula tirosinas kinasas que fosforilan residuos de tirosina de proteinas via ERK 1/2 (extracellular signal regulated kinases 1 and 2) que producen proliferacion celular y estimula la presencia de metaloproteinasas en la matriz extracelular. Lo anterior y el aumento de PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1), favorecen el estado protrombotico de la disfuncion endotelial (30).

La capacidad del ON de unirse a la hemoglobina hace que actue como un vasodilatador periferico, modificando el tono vascular en un sitio distante al de su produccion. El ON que reacciona con el grupo hemo forma nitrato o nitrosil hierro, estos S nitrosotioles (SNOs) son derivados estables del ON que mantienen sus propiedades vasodilatadores. La liberacion de S nitrosotioles desde las celulas sanguineas a tejidos con concentraciones bajas de oxigeno, es la responsable de la vasodilatacion hipoxica en el lecho vascular sistemico, que aumenta el flujo microvascular y el aporte de oxigeno. En otras condiciones, por su vida media corta, no se produciria el efecto vasodilatador del ON en estos tejidos (13).

En los diabeticos, la funcion endotelial esta alterada; el grado de hiperglicemia, la acumulacion de productos finales de glicosilacion, la concentracion de insulina y la presencia de complicaciones como la neuropatia son determinantes esenciales en la disfuncion vascular (31). Aunque no es claro en que grado la enfermedad altera las senales del ON, se sabe que los pacientes diabeticos tipo 2 poseen una respuesta vasodilatadora disminuida (32). En estados tempranos como en el de resistencia a la insulina ya se presenta alteracion en la produccion de ON (16, 33, 34). El deficit del cofactor esencial H4B, que se presenta en los pacientes fumadores y en aquellos con resistencia a la insulina, produce alteracion de la relajacion muscular por disminucion de ON. El uso de insulina previene el efecto danino de la hiperglicemia y al parecer incrementa la expresion de ONS, lo que mejora la produccion de ON (27, 32, 35, 36, 37, 38).

Langouche y colaboradores proponen que las bajas concentraciones de ON, normalmente generadas por la ONSe son beneficiosas para la funcion de organos especificos, mientras que sus altas concentraciones, generadas en condiciones fisiopatologicas por la ONSi contribuyen a la disfuncion endotelial, la excesiva vasodilatacion, la fuga vascular y el dano tisular (23). A nivel intestinal, por ejemplo, en condiciones patologicas la expresion de ONSi puede relacionarse a reparacion del epitelio, pero a medida que se elevan los niveles de ON la permeabilidad intestinal se incrementa y se observan efectos toxicos celulares directos por la presencia de productos nitrados (39).

El oxido nitrico previene la agregacion plaquetaria, la proliferacion de la celula muscular lisa y la adhesion de los leucocitos al endotelio. Cuando existe una exposicion del endotelio a ERO se altera el balance homeostatico atenuando la liberacion de ON e incrementando la produccion de citoquinas proinflamatorias promoviendo la formacion de placas ateroscleroticas (40). En la falla cardiaca cronica existe un imbalance entre moleculas vasodilatadoras derivadas del endotelio y sustancias vasoconstrictoras como la endotelina 1. La sensibilidad de la celula endotelial al ON se reduce en relacion directa con el grado de severidad de la enfermedad (11).

SISTEMA RENAL

Las ERO, el ON y su interaccion son importantes en la regulacion de la funcion renal. Las enfermedades renales estas asociadas con estres oxidativo y reduccion de ON (41, 42).

El rinon es un organo que requiere altas concentraciones de oxigeno para el mantenimiento de un gradiente de PO2 desde la corteza a la medula de 50 a 10 mmHg. La generacion de ERO y ON requieren oxigeno. Normalmente el rinon genera ERO que son eficazmente eliminadas por sistemas enzimaticos como superoxido dismutasa, catalasas y glutation peroxidasa; y por sistemas no enzimaticos como glutation, vitamina C y vitamina E. Sin embargo, en condiciones patologicas cuando se sobrepasa la capacidad metabolica del sistema antioxidante ocurre estres oxidativo que produce dano tisular (41). La perdida de ON bioactivo por alta produccion de ERO interfiere con el uso normal de oxigeno en el rinon. En situaciones de hipoxia la generacion de superoxido se reduce por disminucion de la NADPH oxidasa a nivel medular, lo que evita el estres oxidativo extremo (41). El ON compensa la vasoconstriccion renal por estimulacion nerviosa. La ONSn se activa por incremento del flujo sanguineo y por cambios del PH produciendo ON que mantiene la tasa de filtracion glomerular (41).

En estados de HTA el anion superoxido aumenta la reabsorcion de sodio y agua a nivel tubular, con ingesta elevadas de cloruro de sodio se incrementa la expresion de ONSn en la rama ascendente del asa de Henle produciendo una respuesta adaptativa normal que aumenta la excrecion del exceso de sal (41). A traves del receptor ETA de la endotelina 1 se genera el mas potente efecto vasoconstrictor; sin embargo, la endotelina 1 ejerce un mecanismo contraregulador al estimular el receptor ETB que estimula la produccion de ON y prostanglandina E2 lo que genera relajacion vascular, diuresis y natriuresis (43, 44).

El uso de antioxidantes como la N acetil cisteina en falla renal cronica (IRC) ha demostrado que preserva la tasa de filtracion glumerular (TFG), disminuye la peroxidacion lipidica, la inflamacion renal, la excrecion de proteinas y los niveles de aldosterona plasmatica. En estados avanzados, la N acetil cisteina sola o en combinacion con inhibidores de la aldosterona, atenuan la hipertrofia cardiaca, reducen el grado hipertension, disminuyen la expresion de nitrotirosina e inhiben la progresion de la aterosclerosis (41). La estimulacion de los receptores AT1 por la angiotensina II promueve la expresion de moleculas de adhesion intercelular, incrementa el estres oxidativo y la formacion de anion superoxido que reduce la biodisponibilidad de ON por la formacion de peroxinitrilo (26, 27, 30, 35, 45, 46).

La N acetil cisteina tambien es efectiva en disminuir la apoptosis de linfocitos T en pacientes con IRC en manejo con hemodialisis (41). El uso de antioxidantes en el tratamiento de la nefropatia diabetica atenua la albuminuria, la glomeruloesclerosis y la fibrosis tubulointersticial en modelos animales experimentales (41). La actividad de la NADPH oxidasa y especialmente la de la xantina oxireductasa estan incrementadas aumentando la generacion de ERO en pacientes transplantados, lo que en ocasiones puede generar rechazo agudo post trasplantes (41).

En pacientes diabeticos y obesos la expresion ONSn en la corteza renal esta reducida, situacion que se relaciona de manera directa con el grado de lesion glomerular.

La zona glomerulosa de la corteza adrenal carece de ONS y se ha demostrado en estudios animales que el aporte de ON de las celulas endoteliales adyacentes disminuye la sintesis de aldosterona que se produce por estimulo de angiotensina II sobre su receptor AT 1 a este nivel (47, 48).

SISTEMA INMUNOLOGICO

El ON esta relacionado con el sistema inmune, es efector de la citotoxicidad mediada por macrofagos, inhibe la proliferacion de celulas T, particularmente las T ayudadoras tipo 1 (Th1), y ayuda a mantener el balance entre Th1/Th2 importante en la respuesta inflamatoria y la funcion inmune (49). La concentracion elevada de ON por accion de la ONSi es necesaria para prevenir la sobre expansion de las celulas Th1, las cuales estan involucradas en el desarrollo de inflamacion persistente o no controlada que produce shock severo y disfuncion organica (49).

SEPSIS

Un inadecuado aporte de oxigeno a nivel mitocondrial explica la disfuncion organica en los pacientes con sepsis, se inhiben los complejos enzimaticos celulares que se requieren para la fosforilacion oxidativa y la celula se vuelve incapaz de usar el oxigeno disponible para producir ATP (17). Entre los mediadores de la inhibicion enzimatica durante la sepsis se incluye el ON y las ERO, peroxinitrilo y monoxido de carbono. Los niveles elevados de ON inhiben reversiblemente el complejo IV mitocondrial (17). Las endotoxinas bacterianas y ciertas citoquinas proinflamatorias pueden producir vasodilatacion profunda y disminuir la respuesta vasopresora. Estos efectos cardiovasculares pueden desembocar en choque septico y la produccion excesiva de ON es causada por induccion de la ONS i (11, 50).

Bajo condiciones fisiologicas normales la ONSi no se expresa en la vasculatura. La exposicion a lipopolisacaridos bacterianos o citoquinas inflamatorios estimula su sintesis. En animales experimentales la administracion de factor de necrosis tumoral (TNF) e IL 1, rapidamente disminuye la tension arterial y produce una pobre respuesta al uso de vasopresores (11). La inhibicion de la ONSi mejora los cambios hemodinamicos producidos en sepsis, sin embargo la falta de selectividad causa danos por inhibicion de las isoformas fisiologicas de ONS constitutivas (11).

El efecto del ON en condiciones de produccion excesiva de citoquinas pro inflamatorias puede ser nocivo para las celulas beta del pancreas. Al competir con el peroxido de hidrogeno (H2O2) una ERO, por el sitio de union a la catalasa, el ON interactua con el grupo hemo de la enzima inactivandola. La acumulacion del H2O2 que no es metabolizado por la catalasa produce destruccion de las celulas beta. Al revertir el estado proinflamatorio, la actividad enzimatica se recupera gracias a su expresion genica. Esto permite la sobrevida de las celulas al efecto deletereo de las concentraciones elevadas de ERO (18).

PULMON Y ON

El ON en el pulmon ayuda a mantener la homeostasis de la vasculatura pulmonar, su disminucion induce disfuncion endotelial e interviene en la patologia vascular encontrada en pacientes con hipertension pulmonar (HTP); el uso de ON inhalado, la administracion de donadores de ON y manipulacion genetica de ONS son estrategias terapeuticas actuales usadas para su manejo (13). La circulacion pulmonar es un sistema de baja resistencia que se modula desde el nacimiento por un balance entre vasocontrictores (endotelina 1, tromboxano A2 y serotonina), y vasodilatadores (prostaciclina y ON) (13). El ON es producido por el endotelio vascular pulmonar, gracias al incremento en la expresion de ONS al final de la gestacion. En situaciones de hipoxia, lo que ocurre es un disbalance a favor del efecto vasoconstrictor, que se acompana de proliferacion de celulas del musculo liso vascular y el desarrollo de trombosis, ambos elementos caracteristicos de HTP (13).

En condiciones normales, la escasa cantidad de ONS es suficiente para mantener la baja resistencia pulmonar, despues de hipoxia prolongada la ONS se incrementa ostensiblemente en la vasculatura sistemica y pulmonar, la exposicion prolongada a bajas concentraciones de oxigeno induce cambios en el PH y remodela la vasculatura pulmonar, disminuyendo la produccion de ON. En ausencia de L-arginina o H4B, se desacopla la ONS, el poco oxigeno molecular se vuelve un receptor de electrones que genera aniones superoxido y disminuye las concentraciones de ON.

PREACONDICIONAMIENTO ISQUEMICO

El pre-acondicionamiento isquemico que se induce por cortos periodos de isquemia, promueve la activacion de ONS y de cascadas intracelulares que protegen las celulas contra la necrosis y apoptosis (41). En los extremos fisiologicos, el estres cronico a bajos niveles induce la expresion de genes protectores que incrementan la sobrevida de los tejidos. Al modular la apertura de los canales de potasio sensibles al ATP, esenciales sensores de excitoxicidad indispensables para la funcion endovascular normal mantienen la vasodilatacion y limitan la injuria isquemica neuronal y del musculo cardiaco (17).

El tipo de preacondicionamiento inducido por anestesicos inhalados puede relacionarse con la produccion de ONSi a nivel neuronal y con la ONSe a nivel miocardico, se han encontrado efectos protectores de los agentes inhalados, incluso despues que el estres oxidativo ha ocurrido, sin embargo en la practica clinica no esta establecido como una medida terapeutica (17). Durante periodos de estres oxidativo se ha encontrado que el aumento de la expresion de Heme Oxigenasa (HO), una enzima que acelera la destruccion del Heme, un prooxidante que se acumula rapidamente despues de isquemia y estres oxidativo, es potenciada por la interaccion entre los tioles y el ON en un intento de minimizar la injuria celular (15).

OXIDO NITRICO Y AGENTES ANESTESICOS

Los estudios experimentales del efecto de los anestesicos inhalados, locales e intravenosos, sobre la capa muscular lisa de las arteriolas esta mediado por la estimulacion de la produccion de ON endotelial. Este proceso es regulado por el sistema nervioso nitrergico, que junto a la produccion de otros vasodilatadores como la prostaglandina I2, produce algunos efectos indeseables (vasodilatacion e hipotension) y otros efectos beneficos al mejorar la perfusion de organos como corazon y cerebro (51).

Otros anestesicos endovenosos como el propofol a concentraciones clinicas relevantes atenua el efecto del factor de necrosis tumoral e induce apoptosis mediado por un incremento en la produccion de ON (51).

ON Y DOLOR

La liberacion de ciertas sustancias relacionadas en la fisiopatologia nociceptiva, como la sustancia P estimula la produccion de ON (52), el cual actua como un mediador inhibitorio o excitatorio del estimulo doloroso (51).

La estimulacion de receptores inotropicos de NMDA, producen elevacion intraneuronal de calcio que estimula la ONS y produce ON; este, difunde fuera de la neurona estimulando la formacion de GMPc en neuronas vecinas (51). El ON esta implicado en mecanismos de hiperalgesia y alodinia, al permitir un incremento de la transmision nociceptiva en terminales nerviosas centrales. La ketamina antagonista del receptor NMDA, podria ejercer su funcion a nivel supraespinal por activacion del ON dependiente de la concentracion de GMPc (51).

Es claro, que los avances en el estudio molecular de las diferentes patologias, permiten entender y conocer mejor los diferentes procesos fisiopatologicos y abren el camino para nuevas estrategias terapeuticas. La informacion acumulada mediante estudios en animales de la interaccion de los anestesicos y el ON contribuyen de una manera fiable a buscar metodos anestesicos mas seguros y minimizar las reacciones adversas durante la anestesia; sin embargo, se requieren mas estudios sobre el tema en humanos, que permitan ser extrapolados al contexto clinico del manejo anestesico de un paciente.

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Maria Carolina Benavides Trujillo, Residente III ano de Anestesiologia y Reanimacion Universidad Surcolombiana. E mail: cbt24@msn.com

Alejandro Pinzon Tovar , Medico Internista Universidad Surcolombiana, Fellow II Endocrinologia Hospital Militar Central Universidad Militar Nueva Granada.

Recibido para publicacion febrero 28 de 2008, Aceptado para publicacion abril 9 de 2008.
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Title Annotation:ARTICULO DE REVISION
Author:Benavides Trujillo, Maria Carolina; Pinzon Tovar, Alejandro
Publication:Revista Colombiana de Anestesiologia
Date:Jan 1, 2008
Words:5559
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