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Ovarian follicular growth in domestic animals: a review/Crecimiento folicular ovarico en animales domesticos: una revision/Crescimento folicular ovariano em animais domesticos: uma revisao.

SUMMARY

Follicular development during a reproductive cycle in the ovaries of most domestic animals follows a pattern of two or three waves or groups. During that process, three different physiological events have been identified: recruitment, selection and dominance of the larger follicles over smaller ones. A group of primordial follicles is recruited in each wave, which then grow. Selection of a dominant follicle occurs at the end of the common growth phase. The dominant follicle grows at a constant rate, and weaker follicles undergo atresia, or they grow temporarily at a reduced rate and later succumb. Follicular deviation is a relatively new concept in understanding dominant follicle selection. Deviation refers to a well-known difference in the growth rate between the two largest follicles present in the ovary in a single pregnancy female. The physiological mechanisms implied in the processes of deviation and selection have not been defined completely, but apparently they are related to the acquisition of luteinizing hormone receptors in the granulose of the dominant follicle, an increase in its estradiol production, and to a reduction in circulating concentrations of the stimulating follicle hormone. The IGF system is also implied by its insulin growth factors (IGF-1 and -2), binding proteins (IGFBP-1, -2, -3, -4, -5 and -6), and specific proteases that degrade the IGFBPs. The endocrine, paracrine and autocrine relationships in follicular growth are described, with emphasis on the mentioned physiological factors involved in the processes of deviation and selection.

RESUMEN

El desarrollo folicular ovarico en los animales domesticos durante un ciclo estral sigue un patron de dos o tres oleadas o grupos de foliculos que crecen. En ese proceso estan identificados tres eventos fisiologicos: el reclutamiento, la seleccion y la dominancia que ejerce el foliculo de mayor tamano sobre los subordinados. En cada oleada folicular es reclutado un grupo de foliculos primordiales que posteriormente crecen. La seleccion del foliculo dominante ocurre al final de la fase comun de crecimiento. El foliculo dominante continua creciendo a una tasa constante y el resto de los foliculos sufren atresia. La desviacion folicular es un concepto relativamente nuevo y se refiere al inicio de una diferencia notoria en la tasa de crecimiento entre los dos foliculos mas grandes presentes en el ovario de hembras monotocas. Los mecanismos fisiologicos implicados en el proceso de desviacion y seleccion no se han definido completamente, pero al parecer se relacionan con la adquisicion de receptores para la hormona luteinizante en la granulosa del foliculo dominante, un incremento en la produccion de estradiol por este ultimo y la disminucion de las concentraciones de la hormona foliculo-estimulante. Se encuentra implicado tambien el sistema a traves de factores de crecimiento insulinicos (IGF-1 y -2), proteinas de union (IGFBP-1, -2, -3, -4, -5 y -6) y proteasas especificas que degradan las IGFBPs. Se describen las relaciones endocrinas, paracrinas y autocrinas del crecimiento folicular, con enfasis en los factores fisiologicos senalados y que estan envueltos en el proceso de desviacion y seleccion.

PALABRAS CLAVE / Animales Domesticos / Crecimiento Folicular / Desviacion Folicular / Reclutamiento / Seleccion /

RESUMO

O desenvolvimento folicular ovariano nos animais domesticos durante um ciclo estral segue um padrao de dois ou tres ondas ou grupos de foliculos que crescem. Nesse processo estao identificados tres eventos fisiologicos: o recrutamento, a selecao e a dominancia que exerce o foliculo de maior tamanho sobre os subordinados. Em cada onda folicular e recrutado um grupo de foliculos primordiais que posteriormente crescem. A selecao do foliculo dominante ocorre ao final da fase comum de crescimento. O foliculo dominante continua crescendo a urea taxa constante e o resto dos foliculos sofre atresia. O desvio folicular e um conceito relativamente novo e se refere ao inicio de uma diferenca notavel na taxa de crescimento entre os dois foliculos maiores presentes no ovdrio de femeas monotocas. Os mecanismos fisiologicos implicados no processo de desvio e selecao nao tem sido definidos completamente, mas ao parecer se relacionam com a aquisicao de receptores para o hormonio luteinizante na granulosa do foliculo dominante, um incremento na producao de estradiol por este ultimo e a diminuicao das concentracoes do hormonio foliculo-estimulante. Encontra-se implicado tambem o sistema atraves de fatores de crescimento insulinicos (IGF-1 e -2), proteinas de uniao (IGFBP-1, -2, -3, -4, -5 e -6) e proteases especificas que degradam as IGFBPs. Descrevem-se as relacoes endocrinas, paracrinas e autocrinas do crescimento folicular, com enfase nos fatores fisiologicos apontados e que estao envolvidos no processo de desvio e selecao.

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E a comprension de los mecanismos que regulan la foliculogenesis durante el ciclo estral es esencial para lograr una mayor eficiencia en la aplicacion de tecnicas utilizadas en el control de la ovulacion. El conocimiento de los cambios y fenomenos fisiologicos relacionados con el crecimiento y degeneracion de los foliculos ovaricos durante el ciclo estral de diversas especies domesticas ha avanzado durante las dos ultimas decadas.

El desarrollo folicular ovarico es un proceso dinamico com plejo, caracterizado por una proliferacion marcada y una diferenciacion de las celulas foliculares, proporcionando un medio ambiente optimo para la maduracion del ovocito y su preparacion para la fertilizacion despues de la ovulacion (Armstrong y Webb, 1997). El desarrollo folicular incluye senales endocrinas, paracrinas y autocrinas dentro del ovario y un intercambio de senales endocrinas entre los ovarios y la hipofisis (Driancourt, 1991), y envuelve una combinacion de interacciones entre hormonas, factores de crecimiento, sistemas de comunicacion celular y genes (Roche y Boland, 1991). El objetivo de esta revision es describir la dinamica del crecimiento folicular y su relacion con las gonadotropinas hipofisiarias, las hormonas esteroideas y otras sustancias de produccion local, como las inhibinas y algunos factores de crecimiento.

Formacion de los foliculos en el Ovario

Los ovocitos presentes en el ovario adulto se originan de un numero definitivo de celulas germinales primordiales derivadas de la masa celular interna del blastocisto en desarrollo (Picton, 2001). En los mamiferos, la hembra cuenta con una reserva de ovocitos que han interrumpido su crecimiento en los foliculos primordiales, unica fuente de ovocitos para ser ovulados durante su vida reproductiva. Los foliculos primordiales se forman durante la vida fetal en bovinos (130 dias), ovinos y porcinos (70 dias), o alrededor del nacimiento en roedores (Fortune, 2002).

Un foliculo primordial esta compuesto de un ovocito cuyo crecimiento se ha detenido (poco antes del nacimiento) en la fase de diploteno de la profase I de la meiosis y esta rodeado por una sola capa plana de celulas escamosas de la pregranu losa (Nilsson y Skinner, 2001). Cuando los foliculos salen de la reserva, pasan de ser foliculos primordiales a ser foliculos primarios en transicion y las celulas escamosas pregranulosas que los rodean se transforman en celulas cuboidales granulosas y empiezan a proliferar (Hirshfield, 1991).

Conforme los foliculos continuan su desarrollo a traves de estructuras primarias, secundarias y preantrales adquieren capas sucesivas de celulas granulosas, aumenta el tamano del ovocito y se rodean de las celulas de la teca. Cuando la reserva disponible de foliculos primordiales se acaba, la funcion reproductiva culmina (Faddy y Gosden, 1996).

El desarrollo de un foliculo primordial hasta una estructura primaria de transicion, al parecer esta regulado por varios factores de crecimiento que actuan localmente dentro del ovario (Nilsson y Skinner, 2002). La regulacion endocrina de la foliculogenesis envuelve a las gonadotropinas, ademas de hormonas y factores de crecimiento producidos localmente (Fortune et al., 2004).

Existe evidencia (Hafez y Hafez, 2000) de que la foliculogenesis, hasta la etapa en que se forma el antro folicular, es independiente de la hormona foliculo estimulante (FSH) y se ha confirmado que la fase inicial de la foliculogenesis es estimulada por otros factores (Diaz, 1999), mientras que el foliculo antral requiere de gonadotropinas (Eppig, 2001).

El proceso gradual de desarrollo y diferenciacion de un foliculo, desde una estructura primordial hasta el foliculo preovulatorio, toma aproximadamente 8 semanas en roedores y alrededor de 6 meses en mamiferos mayores, como el humano y el bovino (Fortune, 2002).

Dinamica Folicular

El proceso de crecimiento continuo y regresion de foliculos antrales que conduce al desarrollo del foliculo preovulatorio se conoce como dinamica folicular y se refiere al crecimiento de dichas estructuras en oleadas o grupos. Durante un ciclo estral pueden ocurrir una o mas oleadas (Lucy et al., 1992). Como se esquematiza en la Figura 1, en cada oleada, un grupo de foliculos es reclutado o escogido para que salgan del estado de latencia e inicien un proceso de crecimiento. De este conjunto, uno o varios son seleccionados y finalmente uno de ellos se convierte en dominante (en hembras monotocas), mientras el resto sufre atresia en tanto que el foliculo dominante de la ultima oleada en un ciclo estral (CE) esta destinado a ovular (Savio et al., 1990).

[FIGURA 1 OMITIR]

En hembras de diferentes especies el numero de oleadas foliculares durante el CE o menstrual es variable. En ovejas se ha observado de una hasta tres oleadas foliculares (Vinoles y Rubianes, 1998), mientras que en yeguas se reporta dos oleadas foliculares anovulatorias seguidas por una oleada ovulatoria (Ginther, 1990). En cabras se ha reportado de tres a cuatro oleadas foliculares (Menchaca y Rubianes, 2002).

En vacas, el desarrollo folicular durante el CE ocurre con mayor frecuencia en un patron de dos a tres oleadas (Knopf et al., 1989). El CE es mas largo en hembras con tres oleadas que en aquellas con dos, debido a que en las primeras (tres oleadas) se prolonga la fase lutea. Si la funcion lutea declina antes, el foliculo mas grande de la segunda oleada alcanza su maximo diametro, permanece viable y se transforma en un foliculo ovulatorio (Taylor y Rajamahendran, 1991). Consecuentemente, las vacas con dos oleadas producen foliculos que son mas grandes y viejos al momento de la ovulacion que las vacas con tres oleadas (Ginther et al., 1989), y la fertilidad en las primeras puede ser menor (Townson et al., 2002).

Independientemente de la especie y del numero de oleadas (Armstrong y Webb, 1997), cada una tiene tres fases: 1) recluta miento, en la que un grupo de foliculos adquiere la habilidad para responder a las gonadotropinas y empieza a crecer rapidamente; 2) seleccion, en la que un grupo de foliculos es escogido para escapar del proceso de atresia y continuar creciendo, y 3) dominancia, en la que un foliculo (en especies monotocas) se desarrolla de forma mas rapida que el resto, suprimiendo el crecimiento de los subordinados e impidiendo el reclutamiento de un nuevo grupo de estructuras foliculares.

Reclutamiento folicular

El reclutamiento folicular se refiere a la formacion de una poblacion de foliculos antrales de donde uno o varios, dependiendo de la especie (monotoca o politoca), es seleccionado para la ovulacion (Fortune et al., 1991). En cada ciclo ovarico es reclutado un grupo de foliculos primordiales que crecen de manera continua debido a los incrementos en las concentraciones de FSH (Webb et al., 2003). Aun se desconoce porque algunos foliculos inician su crecimiento tan pronto como se forman, mientras que otros permanecen en latencia durante meses, anos, o aun durante decadas, dependiendo de la especie (Fortune, 2002).

En la ultima decada se han propuesto dos conceptos en cuanto al reclutamiento folicular, el reclutamiento inicial y el reclutamiento ciclico (McGee y Hsueh, 2000).

Reclutamiento inicial. El reclutamiento inicial se atribuye a que dejan de estar presentes algunos factores inhibitorios que mantenian a los foliculos en latencia. Se considera que es un proceso continuo que se inicia poco despues de la formacion del foliculo, mucho antes de la pubertad (McGee y Hsueh, 2000). Tan pronto como ocurre la formacion del foliculo, algunos de ellos dejan la reserva y empiezan a crecer. Este proceso se conoce como activacion folicular (Fortune, 2002). Cuando algun foliculo sale de esta reserva, sigue creciendo hasta la ovulacion o hasta que degenera (Hafez y Hafez, 2000).

Ovarios de rata o de raton recien nacidos han sido cultivados con diversas substancias que pudieran estar relacionadas con la activacion folicular. Algunos de estos estudios han senalado a varios factores de crecimiento (Nilsson y Skinner, 2001), al factor de crecimiento neural y otras neurotropinas (Dissen et al., 2001) y a la hormona inhibidora de los conductos de Muller (HAM) como reguladores de la activacion (Durlinger et al., 2002).

Fortune (2002) sugirio que la activacion de los foliculos in vivo es regulada por, al menos, un inhibidor que deriva de la region medular interna del ovario. Al respecto, Durlinger et al. (1999) demostraron que en ratones desprovistos, por mutacion, de la hormona inhibidora de los conductos de Muller (HAM), la reserva folicular se agota antes que en ratones normales. Ademas, la HAM inhibio la activacion folicular in vitro en ovarios de ratones recien nacidos (Durlinger et al., 2002).

De los 35 miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante-[beta], dos de ellos derivan del ovocito, el factor de crecimiento y diferenciacion 9 (GDF9) y la proteina morfogenica osea (BMP15, tambien conocida como GDF9B), y ambos son requeridos para el crecimiento folicular (Juengel et al., 2004).

El GDF9 es esencial para el desarrollo folicular de tal modo que los ratones desprovistos del gen que codifica para dicha proteina son infertiles, ya que su crecimiento folicular se bloquea en etapas muy tempranas (Juengel et al., 2004). Las mutaciones en el gen que codifica para el factor 9B de diferenciacion del crecimiento (GDF9B) causan tambien alteraciones en el crecimiento folicular y esterilidad en algunas razas de ovejas (Hanrahan et al., 2004).

Estudios in vitro han determinado que la comunicacion entre las celulas de la granulosa y del ovocito es un fenomeno esencial para el crecimiento temprano del foliculo. Para corroborar lo anterior, Tsafriri (1997) separo el ovocito inmaduro de las celulas de la granulosa y el crecimiento se detuvo. McGee et al. (1997) observaron que, en roedores, los foliculos preantrales cultivados en ausencia de su suero folicular sufren apoptosis a pesar de estar expuestos a las gonadotropinas, a sus analogos o al adenosin monofosfato ciclico (AMPc), por lo que las gonadotropinas probablemente no sean factores de sobrevivencia en el estado temprano de la foliculogenesis (McGee y Hsueh, 2000).

Reclutamiento ciclico. El reclutamiento ciclico tiene inicio despues de la pubertad y resulta del incremento en los niveles de la FSH en la circulacion sanguinea durante cada ciclo ovarico en que se rescata a un grupo de foliculos antrales de la atresia (McGee y Hsueh, 2000). Antes de la formacion del antro, el ovocito no es capaz de crecer mas alla del diploteno de la primera division meiotica (Eppig, 2001). Sin embargo, la mayoria de los ovocitos en foliculos antrales son meioticamente competentes (Handel y Eppig, 1997). Durante el reclutamiento ciclico, solamente sobrevive un numero limitado de foliculos y el destino del resto es la atresia. Los ovocitos en los foliculos que sobreviven completan su crecimiento, adquieren su zona pelucida y son competentes para reiniciar la meiosis (Trounson et al., 1998).

El reclutamiento es detectado por ultrasonido como el crecimiento de un grupo de foliculos de 4mm que ocurre durante los primeros 5 dias del CE y posteriormente a los 10 y 16 dias en vacas con tres oleadas (Ginther et al., 1996), o por la presencia de foliculos de 6mm en la yegua (Ginther et al., 2001). El futuro foliculo dominante emerge en vaquillas de 6 (Ginther et al., 1997) a 7h (Kulick et al., 1999), y en yeguas un dia mas temprano que el subordinado (Gastai et al., 1997). Despues de la emergencia de una oleada en ambas especies, 7 a 11 foliculos entran en una fase de crecimiento comun (Ginther et al., 2001).

El pico serico de la FSH ocurre al momento o poco antes de que el futuro foliculo dominante de la oleada resultante alcance un diametro de 4 mm (Bergfeld et al., 1996). Aparentemente, los primeros foliculos de 3 mm de una oleada aparecen durante el ascenso en el pico de la FSH y siguen creciendo hasta que los niveles de la hormona disminuyen a concentraciones basales (Ginther et al., 1996).

Tanto la primera como la segunda oleada van precedidas por un aumento en los niveles sericos de FSH. Al aproximarse el estro, se registran dos picos de dicha hormona temporalmente adyacentes. El primero, corresponde al pico preovulatorio de GnRH/LH que induce la ovulacion, y el segundo ocurre poco despues de la liberacion del ovocito y se asocia con la emergencia de la primera oleada folicular (Ginther, 2000).

Seleccion y dominancia folicular

La seleccion folicular ocurre al final de la fase comun de crecimiento (Ginther et al., 2001). El foliculo dominante crece a una tasa constante y el resto de los foliculos subordinados sufren atresia o temporalmente crecen a una velocidad menor y posteriormente dejan de hacerlo. A este fenomeno se le ha denominado desviacion (Ginther et al., 1997). La desviacion durante la oleada folicular en bovinos empieza con una reduccion en la tasa de crecimiento de los foliculos subordinados; en contraste, se presenta una tasa de crecimiento constante en el foliculo dominante (Beg et al., 2002).

En vaquillas la desviacion de la tasa de crecimiento de los dos foliculos de mayor diametro tiene inicio cuando el diametro del futuro foliculo dominante y el del subordinado son de 8,5 y 7,7mm, respectivamente, 2 a 3 dias despues de iniciada la oleada (Ginther et al., 2002a), mientras que en yeguas se presenta cuando el diametro del futuro foliculo dominante es de 22mm y el subordinado mide 19mm, 6 dias despues del inicio de la oleada (Watson et al., 2002).

Posibles Mecanismos Fisiologicos Asociados a la Desviacion

Antes de que inicie la desviacion, algunos eventos bioquimicos en el interior del foliculo aseguran la futura dominancia de la estructura seleccionada (Beg y Ginther, 2006). Los factores intrafoliculares que han sido sugeridos como candidatos para la regulacion de la desviacion son aquellos relacionados con el sistema de los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF), esteroides, inhibina-A, activina-A, receptores de gonadotropinas, factores angiogenicos y otros factores intrafoliculares (Ireland et al., 2004). Sin embargo, los unicos factores que han estado implicados temporalmente o funcionalmente en la desviacion son los IGF y su sistema asociado, el estradiol y los receptores de la hormona luteinizante (LH). El mecanismo que activa esos procesos bioquimicos no es claro, pero ocurre durante un descenso progresivo en las concentraciones circulantes de FSH y un incremento inicial en la LH (Beg y Ginther, 2006).

El intervalo desde que empieza la disminucion de los niveles de FSH y el inicio de la desviacion es de 3 dias en la vaca y la yegua. Despues de haber iniciado la desviacion, las concentraciones de FSH siguen bajando durante 10 a 20h en vaquillas y durante varios dias en las yeguas (Ginther et al., 2001). Se ha senalado tambien (Ginther et al., 1996) que el foliculo seleccionado suprime la secrecion de FSH, dando como resultado final la perdida de los foliculos subordinados.

Ciertos tipos de inhibina estan relacionadas con la disminucion de las concentraciones sericas de la FSH (Ginther, 2000). Sin embargo, no se han observado diferencias en la concentracion total de inhibina, inhibina-A y -B y activina-A entre los tres foliculos de mayor diametro durante el proceso de seleccion (Austin et al., 2001) o entre los dos foliculos de mayor tamano antes del inicio de la desviacion en vacas (Beg et al., 2002). En yeguas, las concentraciones de inhibina-A y activina-A empiezan a aumentar en el futuro foliculo dominante desde antes de que inicie el proceso de desviacion, situacion que no ocurre en el futuro foliculo subordinado y esa diferencia continua despues de iniciada la desviacion (Donadeu y Ginther, 2002). Las concentraciones de inhibina-B no cambian antes de que comience la desviacion. Cuando se elimina el foliculo de mayor diametro (FMD) al inicio de la desviacion, las concentraciones de activina-A e inhibina-A aumentan en el segundo foliculo mas grande (FSD) pero lo hacen despues de que esta estructura alcanza el diametro caracteristico del inicio de la desviacion (Ginther et al., 2002b).

Una caracteristica del foliculo seleccionado es su mayor capacidad para la produccion de estradiol tanto en vacas como en yeguas (Ginther et al., 2003). El estradiol en la hembra bovina empieza a incrementarse en la circulacion al momento en que inicia la desviacion (Kulick et al., 1999), lo que ocasiona el descenso de la FSH (Ginther et al., 2001). La diferencia en la concentracion de estradiol en el fluido del FMD y el FSD es notoria desde poco antes o al inicio de la desviacion (Beg et al., 2001). En yeguas, el estradiol sanguineo empieza a elevarse el dia previo al inicio de la desviacion. Cuando se destruye de manera experimental el FMD al momento en que inicia la desviacion, los niveles de estradiol ya no siguen aumentando, pero si lo hacen los valores de FSH, fenomeno que no se observa cuando el foliculo que se desactiva es el FSD (Gastal et al., 1999).

Algunos efectos autocrinos y paracrinos del estradiol en las celulas de la granulosa incluyen un aumento en la actividad de la aromatasa (Gore-Langton y Armstrong, 1994), promocion de una mayor expresion de receptores para la FSH y la LH, incremento en la sensibilidad a las gonadotropinas (Richards et al., 1979) y una mayor sintesis de IGF-1 (Hsu y Hammond, 1987). Los foliculos seleccionados tienen concentraciones mas altas de estradiol en el fluido folicular (Fortune et al., 2001) debido a que se incrementan los niveles de ARNm para la aromatasa en las celulas de la granulosa y promueven la conversion de los androgenos a estradiol. Bergfelt et al. (2001) observaron que en las yeguas se presentan incrementos en las concentraciones de LH poco antes de la desviacion. Probablemente este mecanismo juega un papel importante en la produccion de estradiol y de inhibina por el foliculo dominante en ese momento.

El tratamiento cronico de vacas con una sustancia supresora de GnRH inhibio la secrecion pulsatil de LH y el crecimiento del FMD se detuvo al alcanzar 7 a 9mm, lo que destaca la necesidad de la LH para el desarrollo folicular posterior a la desviacion, de manera que el foliculo seleccionado, que inicialmente fue dependiente de FSH, cambia su dependencia a la LH para continuar su crecimiento y sintetizar estradiol (Evans et al., 1994).

En vaquillas y aparentemente en yeguas se ba observado que las celulas de la granulosa del futuro foliculo dominante adquieren receptores para la LH (LHr) justo antes de que empiece la desviacion, provocando con ello que la LH tenga un efecto funcional en las celulas de la granulosa, ocasionando una cascada de eventos que conducen a la desviacion durante el descenso de la FSH (Beg et al., 2001). Estos investigadores determinaron la cantidad de ARNm para LHr en las dos categorias de foliculos mas grandes de la primera oleada folicular en ovarios de vaca y observaron que ocurre una divergencia creciente de la concentracion de ARNm que codifica la sintesis de LHr, entre las dos estructuras de mayor tamano (FMD y FSD), desde las 8h previas a que se manifieste diferencia en el diametro folicular (desviacion) y en el contenido de estradiol del liquido folicular. En otro estudio Xu et al. (1995) observaron un aumento en el ARNm para la sintesis de LHr sobre las celulas de la granulosa entre el dia 2 y 4 (el dia 0 es el dia en que emerge la oleada). al momento de la desviacion esperada, el incremento de ARNm para la sintesis de LHr en las celulas de la teca fue de cuatro veces, con respecto a 2 dias despues. En bovinos (Bao et al., 1997) se encontro tambien un incremento en ARNm para LHr en las celulas de la granulosa de foliculos de 10,8mm de diametro, aumentando al doble cuando alcanzaron los 13,2mm y otras dos veces al llegar a los 15mm. Recientemente Luo et al. (2005) encontraron que la cantidad de ARNm que codifica la sintesis LHr fue 8 veces mas alta en el FMD vs el FSD en el dia equivalente al inicio de la desviacion. En otro estudio, el crecimiento del foliculo dominante despues del momento equivalente a la desviacion se asocio con un aumento de la concentracion de ARNm para LHr (Mihm et al., 2006).

La participacion del sistema IGF en el desarrollo folicular y en la seleccion del foliculo dominante es relevante (Donadeu y Ginther, 2002). Este sistema tiene varios componentes, entre los que se incluyen dos factores de crecimiento (IGF-1 e IGF-2), dos receptores (tipo 1 y tipo 2), seis proteinas de union para IGFs (IGFBP-1, -2, -3, -4, -5 y -6) y proteasas especificas que degradan las IGFBPs (Spicer, 2004).

Los IGFs funcionan como moduladores de la accion de las gonadotropinas a nivel celular. Estimulan la proliferacion y diferenciacion de las celulas de la granulosa y de la teca, mostrando distintos patrones de especificidad para su expresion en el tejido folicular de diferentes especies (Armstrong y Webb, 1997).

Las actividades autocrinas-paracrinas de los IGF-1 y -2 incluyen el estimulo del crecimiento celular, incremento de la produccion de progesterona y estradiol y un aumento de la sensibilidad de las celulas de la granulosa al estimulo de la FSH en bovinos (Monget y Monniaux, 1995).

Las acciones de los IGFs son ejercidas a traves de los receptores tipo 1 principalmente, pero la union a dichos receptores puede ser modulada por las IGFBPs (Fortune et al., 2001) y la mayoria de los reportes indican que tienen un efecto inhibitorio sobre la influencia de las gonadotropinas en el crecimiento y diferenciacion folicular, de tal manera que los cambios en los niveles intrafoliculares de IGFBPs pueden modificar la biodisponibilidad de los IGFs, reduciendo el efecto de las gonadotropinas sobre las celulas foliculares (Poretsky et al., 1999).

Las concentraciones de IGF-1 en el FMD de vacas no aumentan en asociacion con la desviacion; sin embargo, antes de que inicie ese proceso disminuyen en el FSD (Beg et al., 2002). Cuando en ese experimento se elimino el FMD en el momento de la desviacion esperada, el diametro del FSD y su concentracion de IGF-1 libre fueron mayores a los valores registrados en las estructuras de esta misma categoria presentes en ovarios intactos utilizados como testigo. En yeguas, la concentracion de IGF-1 libre se incremento en el FMD antes del inicio de la desviacion (Donadeu y Ginther, 2002). Estos hallazgos evidencian queen las especies mencionadas el IGF-1 es un iniciador del comienzo de la desviacion y consecuentemente un mecanismo de seleccion folicular (Beg y Ginther, 2006).

Se ha senalado que las IGFBPs juegan un papel relevante en la regulacion de la biodisponibilidad de IGFs a traves de su union a estas u1timas y evitando que se unan a sus receptores (Armstrong y Webb, 1997). Las IGFBPs inhiben la induccion del crecimiento y diferenciacion folicular derivados de las gonadotropinas evitando la accion de los IGFs a nivel celular (Monget et al., 1996).

En el ganado bovino, las concentraciones de IGFBP-4 y -5 fueron menores en el FMD al momento y despues de la desviacion (Rivera y Fortune, 2003). En equinos, el IGF-1 libre se correlaciono negativamente con los niveles de IGFBP-2, -4 y -5 en foliculos de diferente tamano (Spicer et al., 2005). Se ha observado que la concentracion de IGFBP-2 en el fluido del FMD yen el FSD es similar antes de que empiece la desviacion, aumentando en el FSD despues de que se inicia la desviacion en bovinos (Beg et al., 2001) yen equinos (Donadeu y Ginther, 2002).

Al parecer, los foliculos dominantes adquieren la capacidad de separar el IGF a traves de un proceso enzimatico regulado por proteasas, tales como la proteina plasmatica-A asociada con la prenez (PAPP-A) que degrada a las IGFBPs (Spicer, 2004). De esta forma, un fenomeno critico para la seleccion y dominancia parece ser el descenso en la proteina de union, que aumenta la disponibilidad de IGF para interactuar con sus receptores y en sinergismo con la FSH, promueve el crecimiento folicular y la aromatizacion (Fortune et al., 2001). En vacas, se ha observado una mayor actividad proteolitica para IGFBP-4 y -5 en el FMD queen el FSD antes de la desviacion, hecho que se asocio temporalmente con una mayor concentracion de IGF-1 en el FMD y concentraciones mas altas de IGFBP-4 y -5 en el FSD (Rivera y Fortune, 2003). En yeguas, la inyeccion intrafolicular de PAPP-A en el FSD al inicio de la desviacion incremento la concentracion de IGF-1 (Ginther et al., 2005). De acuerdo con lo anterior, al parecer la induccion de la actividad proteolitica en el sistema IGF es un evento que ocurre en una etapa temprana de la seleccion folicular (Beg y Ginther, 2006).

Conclusiones

La activacion de los foliculos primordiales al parecer es regulada por una gama amplia de factores y las evidencias sugieren que el inicio del crecimiento de un folfculo individual o su permanencia en la reserva puede depender de un balance entre factores que lo estimulen y otros que lo inhiban.

El crecimiento folicular ovarico ocurre en forma de ondas u oleadas. En cada una de ellas, varios foliculos inician un proceso de crecimiento, y de estos, uno es seleccionado para dominar sobre los demas (vaca y yegua), seguir creciendo e inhibir el desarrollo de los subordinados, los cuales sufren atresia.

No se conoce con certeza que factores influyen antes de la pubertad para que un foliculo primordial deje de formar parte de la reserva y reinicie su crecimiento en un proceso que se ha denominado reclutamiento inicial, aunque se han senalado algunos factores de crecimiento, ciertas neurotropinas y a la hormona inhibidora de los conductos de Muller. La etapa del reclutamiento conocida como reclutamiento ciclico tiene inicio despues de la pubertad, como resultado de los incrementos en la secrecion de FSH.

La dinamica folicular en los ovarios es regulada por senales endocrinas (gonadotropinas y esteroides ovaricos), hormonas peptidicas producidas localmente en los ovarios y por algunos factores de crecimiento.

Cada una de las ondas foliculares es precedida por incrementos sericos de la FSH, alcanzando su nadir poco antes de que inicie la desviacion folicular, proceso en el cual el diametro del futuro foliculo dominante es mayor que el del foliculo subordinado. La desviacion folicular se asocia con el descenso de la FSH a niveles sericos basales, probablemente por efectos de la inhibina. La elevacion transitoria de los niveles de la LH al momento de la desviacion estimula el sistema IGF, asi como la secrecion de estrogenos. Al inicio de la desviacion, el foliculo de mayor tamano es capaz de utilizar las bajas concentraciones de la FSH, actividad que parece ser reforzada por los efectos locales del estradiol y del IGF-I. En ese momento, el foliculo subordinado menos desarrollado no es capaz de sostenerse con las bajas concentraciones de FSH.

La seleccion folicular y el desarrollo de dominancia involucran la integracion de mecanismos sistemicos y locales. La integracion optima de esos mecanismos determina la respuesta de foliculos individuales alas gonadotropinas. Los IGFs actuan a traves de su union a receptores regulada por las IGFBPs. Asi, estas proteinas ejercen un efecto inhibitorio sobre el crecimiento folicular, regulando la biodisponibilidad de IGFs. En etapas tempranas de la seleccion, los foliculos dominantes adquieren la capacidad para degradar enzimaticamente las IGFBPs, aumentando asi la disponibilidad de IGFs.

Recibido: 16/10/2006. Modificado: 26/12/2006. Aceptado: 05/01/2007.

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Author:Espinoza-Villavicencio, Jose Luis; Perez, Ricardo Ortega; Espinosa, Alejandro Palacios; Mendez, Javi
Publication:Interciencia
Date:Feb 1, 2007
Words:7124
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