Printer Friendly

Osteogenesis imperfecta in adult twins responded to treatment with pamidronate/Osteogenezis imperfektali eriskin ikizlerin pamidronat tedavisine olumlu cevabi.

Giris

Osteogenezis imperfekta (OI), cam kemik hastaligi olarak da adlandirilan, kemik formasyonu bozuklugu yapan ve yaklasik 6-7/100.000 siklikta gorulen herediter bir kemik hastaligidir (1). Iskelet disi klinik ozellikler boy kisaligi, mavi-gri sklera, dentinogenezis imperfekta (2), isitme kaybi (3), deri elastisitesinde artis ve eklem hipermobilitesidir. OI, ilk olarak 1979 yilinda Sillence ve arkadaslari tarafindan siniflandi rilmistir. OI'nin tum tiplerinde bulunan kemik frajilitesinin siddeti tip I < tip IV-V-VI-VII < tip III< tip II seklinde siralanabilir.

Bisfosfonatlar kemik resorbsiyonunun guclu inhibitorleridir. OI'li hastalarda bisfosfonatlar frakturleri azaltmada, kemik dansitesini duzeltmede ve agriyi gecirmede faydalidir ve mobiliteyi arttirirlar. Calismalar ozellikle pamidronatin OI'li cocuk ve adolesanlarda intravenoz verilmesinin frakturleri onlemede faydali oldugunu gostermistir (2).

Vaka Sunumu

Yirmi iki yasinda ikiz erkek kardesler Endokrinoloji ve Metabolizma Hastaliklari poliklinigine basvurdu. Hikayelerinde 3 yasinda iken cesitli kemiklerde olusan frakturler nedeniyle, bir universite hastanesinde klinik olarak OI tanisi aldiklari ve tani sonrasi donemde puberte oncesi donem daha sik olmak uzere yaklasik 30 kez kalca, bacak, on kol ve ust kol kemik kiriklarinin oldugu ogrenildi. Her 2 hasta sik fraktur nedeniyle gelisen immo-bilizasyon ve kas gucsuzlugu nedeni ile 8 yildir tekerlekli sandalye kullanmaktaydi (Resim 1).

[ILLUSTRATION OMITTED]

[ILLUSTRATION OMITTED]

[ILLUSTRATION OMITTED]

Aile hikayesinde yakin akrabalarda OI mevcuttu. Bu durum soyagaci analizi ile Resim 2'de gosterilmistir.

Fizik muayenede her iki hastanin vucut kitle indeksi 30 kg/[m.sup.2] idi ve bas boyun muayenesinde gri sklera ve dentinogenezis imperfekta mevcuttu (Resim 3). Alt ekstemitelerde kullanilmamaya bagli kas atrofisi ve yerde emeklemeye bagli olarak dizlerde acik yaralar saptandi (Resim 4).

Laboratuvar tetkiklerinde tam kan, elektrolitler, bobrek ve karaciger fonksiyon testleri normal sinirlardaydi. Goruntuleme yontemlerinde uzun kemik grafilerinde kortekste incelme ve ciddi osteo-poroz dikkati cekiyordu (Resim 5,6). Her iki hastaya bu klinik ve laboratuar bulgulari ile tip IV OI tanisi kondu.

Hastalar, endikasyon disi ilac raporu ile pamidronat tedavisi verilmesi konusunda Endokrinoloji ve Metabolizma Hastaliklari Bilim Dali konseyinde tartisildi ve tedavi karari alindi. T.C. Saglik Bakanligi'na endikasyon disi ilac raporu icin basvuruldu. Onay alindiktan sonra Montreal protokolune gore, 4 ay ara ile ayda 3 gun 60 mg/gun pamidronat 500 cc % 0.9 NaCl icinde intravenoz infuzyon ile bir saatte verildi (2). Sadece ilk tedavide ilk gun ilac dozu 30 mg ile sinirlandi-rildi. Hastalarda pamidronata sekonder olusabilecek ates yukselmelerine karsi profilaktik olarak infuzyon oncesi oral parasetamol tedavisi verildi. 1 yil boyunca hastalara toplam 3 kez tedavi uygulandi. Ilac tedavisine ek olarak her iki hasta diyet, egzersiz, fizik tedavi ve kendi arastirmalari sonrasinda faydali olacagina inandiklari biorezonans tedavisini uyguladilar. Biorezonans tedavisinde gunde alti saat manyetik bir minderde oturduklarini ifade ettiler. Fizik tedavi protokolleri 1 ay hastanede sonrasinda ise haftada iki gun ikiser saat evde olmak uzere duzenli bir sekilde programlandi. Her iki hasta ayrica kas guclendirme amaci ile her gun bir saat izometrik egzersiz yaptilar. Bu donemde yaptiklari kalori kisitlamasi, egzersiz ve fizik tedavi ile 5 ayda 20 kg. verdiler. Her ikisi de 85 kg.'dan 65 kg.'a indi ve her iki hastanin vucut kitle indeksleri 25 kg/[m.sup.2] oldu.

[ILLUSTRATION OMITTED]

[ILLUSTRATION OMITTED]

[ILLUSTRATION OMITTED]

[ILLUSTRATION OMITTED]

Her iki hasta 3 siklus pamidronat ve yukarda bahsedilen guclendirici tedavileri aldiklari bir yilin sonunda destekle yurumeye basladilar (Resim 7). Birinci hastanin tedavi oncesi ve sonrasi L1-L4 Z skorlari -2.9 ve -2.4, femur Z skorlari -2.6 ve -3.1 idi. Ikinci hastanin tedavi oncesi ve sonrasi L1-L4 skorlari -2.1 ve -1.8, femur Z skorlari -1.7 ve -2 idi. Olumlu tedavi cevabi nedeniyle Endokrinoloji ve Metabolizma Hastaliklari Bilim Dali konseyinde hastalarin tedavisine 1 yil daha devam etme karari alindi.

Tartisma

OI, ilk olarak 1979 yilinda Sillence ve arkadaslari tarafindan klinik bulgular ve kalitsal gecis sekline dayanarak tip I-IV olarak siniflandirilmistir (4). O donemde tip I kollajeni kodlayan COL1A1/2 geninde mutas-yonlarin saptanmasi nedeniyle tum OI'li hastalarin "tip I kollajenopati" olarak tanimlanmasi seklinde bir egilim olmustur. Ancak daha sonra tum hastalarda COL1A1/2 gen mutasyonu olmadiginin gosterilmesi ile bu genel gorus degismistir (5). 2004 yilinda Rauch ve arkadaslari genisletilmis OI klasifikasyonunu onermislerdir (6) (Tablo 1). Bu siniflamada 7 tip OI tanimlanmis, 2007 yilinda da OI tip VIII'in eklenmesi Cabral ve arkadaslari tarafindan onerilmistir (7). Halihazirdaki bu kla-sifikasyonda problem OI tip I-IV'un temel olarak OI'nin siddeti ve / veya klinik ekspresyonuna gore yapilmis olmasi, tip VII ve VIII'in ise genetik mutasyona gore tanimlanmis olmasidir. Tip V ve VI'daki mutasyonlar ise henuz tanimlanmamistir. Buna dayanarak 2010 yilinda Van Dijk ve arkadaslari OI icin yeni bir siniflama onermistir ancak henuz bu siniflama yaygin kabul gormus degildir (1). Bu nedenle OI'nin tanimlanmasi ve klasifikasyonu halen agirlikli olarak klinik prezentasyona dayanmaktadir ve 2004 yilindaki genisletilmis Sillence siniflamasi tercih edilmektedir. OI'nin tum tiplerinde bulunan kemik frajilitesinin siddeti tip I< tip IV-V-VI-VII< tip III< tip II seklinde siralanabilir. Bu bilgiler isiginda iki hastamizi degerlendirdigimizde orta derecede boy kisaligi olmasi, orta-siddetli duzeyde klinik prezentasyon, skolyoz olmamasi, eriskin yasta kiriklarin azalmis olmasi ve babadan otozomal dominant gecis ile klinik olarak tip IV OI dusunulmustur. Ancak tip III OI'li hastalarin yasamla bagdasan en siddetli OI grubu oldugu ve hastalarimizin belli bir donem tekerlekli sandalyeye bagimli kaldigi dusunuldugunde, tip III OI'yi da ekarte etmek mumkun gorunmemektedir.

OI'da kuratif tedavi yoktur ve girisimler hastanin mobilizasyonunu ve fonksiyonel kapasitesini artirmaya yoneliktir. Fizyoterapi, rehabilitasyon ve ortopedik cerrahi OI'da temel tedavi yontemleridir (2). Nitekim bizim vakalarimizda da fizyoterapi cok onemli bir yer tutmustur. Hastalar ayrica bir ay alternatif bir yontem olan biorezo-nans tedavisini uyguladilar. Biorezonans tedavisinin temeli su sekilde aciklanmaktadir: Insan organizmasi farkli elektromanyetik frekanslar yayar. Eksternal titresim frekansi canlinin dogal frekansina yaklastiginda amplitud maksimum degere ulasir. Buna rezonans adi verilmektedir. Bu frekans duzenini bozan elektromanyetik frekanslar belirlenir ve biorezonans cihazina transfer edilir. Elektrotlar vucudun belli yerlerine yerlestirilir. Cihazda hastalik yaptigi dusunulen frekanslar ters cevrilir ve hastanin vucuduna geri verilir. Biyolojik, fiziksel frekanslarin bu sekilde guclendirildigi ve biorezonans terapisinin vucudun kendi kendini iyilestirici gucunu bu sekilde uyardigi ve boylece kisinin bagisiklik sistemini guclendirdigi dusunulmektedir (8). Biorezonas terapisinin artrit ve nevraljili hastalarda kullanimi ile ilgili yayinlar bulunmakla birlikte OI'li hastalarda pamidronat tedavisine yardimci bir terapi olarak kullanimi ile ilgili yayinlar bulunmamaktadir.

OI'de ilac tedavisi olarak bisfosfonatlar cocuk ve adolesanlarda temel tedavidir. Bisfosfonatlar osteoklast fonksiyonunu inhibe eden potent antirezorbtif ajanlardir. Buna ragmen osteoblast fonksiyon bozuklugu ile karakterize bir hastalik olarak OI'da kullanimlari ise, kemik rezorbsiyon aktivitesini azaltmanin kemik yapim hucrelerinin gucsuzlugunu kompanse edebilecegi mantigi uzerinedir.

Ilk olarak 1987 yiilinda bir cocuk hastada oral pamidronat kullanim vakasi ile bisfosfonatlar OI tedavisinde kullanilmaya baslanmistir (9). Daha sonra takip eden zaman icinde farkli gruplar tarafindan tedavi tecrubeleri yayinlanmis ve 1998 yilinda cocuk ve adolesan buyuk bir hasta grubunda siklik intravenoz pamidronat kullaniminin rapor edilmesi sonrasi kullanimlari yayginlasmistir (10).

Siklik intravenoz pamidronat tedavisi calismalarda genellikle 1-4 ay ara ile verilmistir. Bu kronik kemik agrisinda belirgin ve hizli bir azalma ve vertebral kemik kitlesinde hizli bir artis ile karakterize-dir. Hatta kollaps gelismis vertebralarin bile daha normal bir buyukluge ve sekle eristigi bildirilmistir (10-12). En buyuk iki calisma hastalarin yarisindan cogunda mobilitede duzelme bildirmistir (10,13). Ancak tedavinin uzun kemik deformitelerini onleyip onlemedigi veya skolyozun progresyonunu geciktirip geciktirmedigi bilinmemektedir.

Kemik histolojisi calismalari ise pamidronatin kortikal kemik kalinligini artirdigini gostermistir (14). Artan trabekul sayisina sekonder trabekuler kemik volumu de artmis ancak trabekuler kalinlik uzerinde herhangi bir degisiklik gorulmemistir. Yuksek doz bisfosfo-natlarin hayvan calismalarinda gorulen buyumeyi suprese edici etkileri nedeniyle, pamidronat tedavisinin coccuklarda kullanimi ile ilgili endiseler olsa da, orta-siddetli OI'si olan cocuklarda pamidro-natin buyume uzerinde negatif etkisi olmamistir (13,14).

Eriskin OI'li hastalarda bisfosfonat kullanimi ile ilgili calismalar ise cok az sayidadir. Shapiro ve arkadaslari tarafindan yapilan gozlemsel, randomize olmayan 63 tip I, 15 tip III ve 12 tip IV olmak uzere toplam 90 OI'li hasta iceren bir calismada, 28 hastaya intravenoz pamidronat, 10 hastaya haftalik 70 mg. oral alendro-nat, 17 hastaya haftalik 35 mg. oral risedronat verilmis, 35 hasta ise tedavisiz izlenmistir (15). Bu calismada intravenoz pamidronat tedavisi cocuklarda ve adolesanlarda kullanilan Montreal protokolune (2) benzer sekilde, 1.5 mg/kg'dan hesaplanarak maksimum 60 mg tek doz olarak serum fizyolojik icinde intravenoz 4 saatlik infuzyon ile 3-4 ayda bir verilmistir (15). Ortalama 52 aylik tedavi sonrasi hastalarin kemik mineral dansite sonuclari 161 aya kadar izlenmistir. Tip I ve bir butun olarak tip III/IV hastalar degerlendirildiginde pamidronat tedavisi bazale gore L1-L4 kemik mineral dansitesinde anlamli artis saptanmis (p=0.03), oral bisfosfonat tedavisi ise tip I OI'li hastalarda L1-L4 kemik mineral dan-sitesini sinirda anlamli artirmistir (p=0.047). 5 yillik takip ile tedavi alan ve almayan hastalar kiyaslandiginda ise pamidronat tedavisi alan tip III/IV hastalarda fraktur oranlarinda azalma sap-tanmis ancak oral bisfosfonat tedavisi sonrasi bu azalma gorulmemistir. Tip I OI'li hastalarda ise bisfosfonat tedavisi fraktur hizini azaltmamistir. 46 eriskin OI hastasinda bir baska bisfosfonat olan neridronatin etkisinin arastirildigi bir calismada, 30 dakikalik intravenoz 100 mg. neridronat 3 ayda bir infuzyon 2 yillik tedavi ve takip sonunda, kemik mineral dansitesinde anlamli artma ve klinik fraktur riskinde anlamli azalma saglamistir (16). Eriskinlerde yapilan bir diger calisma ise, Chevrel ve arkadaslari tarafindan 64 OI'li hastada 10 mg/gun oral alendronatin etkilerinin arastirildigi 3 yillik randomize plasebo kontrollu calismadir (17). Bu calismada alendronat tedavisi ile lumbal ve total kalca kemik mineral dansitesinde anlamli artis olmus ancak hasta sayisi alendronatin fraktur oranlari uzerine etkisini degerlendirmek icin yetersiz olarak bildirilmistir.

Bildirdigimiz iki hasta acisindan degerlendirdigimizde, her iki hastada pamidronat tedavisinin herhangi bir yan etkisi olmamistir. Her iki hasta kemik agrilarinda belirgin azalma bildirmis ve tedavi aldiklari bir yil boyunca yeni kemik kiriklari olmamistir. Ancak her iki hastada kilo kaybi, duzenli egzersiz, fizik tedavi gibi mobilize olmalarini olumlu etkileyecek baska faktorler de oldugundan tek basina ilac tedavisinin bu hastalarda ne duzeyde etkisi oldugunu ayirt etmek guctur.

Bisfosfonat tedavisi ile ilgili onemli bir sorun bu tedavinin uzun vadedeki faydali etkilerinin henuz bilinmiyor olmasidir. Elli alti pediatrik OI'li hastada yapilan dansitometrik bir calismada 3-4 yillik pamidronat tedavisi sonrasi kemik mineral dansitesindeki degisiklik hizinin yavasladigi gorulmustur (11). Histolojik calisma-larda da benzer sekilde iliak kemik kortikal kalinliginda pamidro-nat tedavisinin ilk 2.4 yilinda yaklasik 2 kati artma gorulurken, 3 yil daha tedaviye devam edildiginde cok hafif degisiklik saptanmistir (17,18). Bu nedenle, tedavinin uzun vadeli sonuclari henuz bilinmediginden pamidronat tedavisinin suresinin genc eriskinlerde sinirli tutulmasi onerilmektedir (2).

Gelecekte OI tedavisinde saglikli kisilerden kemik iligi stromal hucre transplantasyonu yapilmasi ve gen mutasyonlarini elimine edici yaklasimlar umut vadeden tedavi yontemleri olabilir (2).

Kaynaklar

(1.) Van Dijk FS, Pals G, Van Rijn RR, Nikkels PGJ, Cobben JM. Classification of osteogenesis imperfecta revisited. Eur J Med Genet 2010;53:1-5.

(2.) Glorieux F. Osteogenesis imperfecta. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008;22:85-100.

(3.) Fano V, Rodriguez CM, Del Pino M, Buceta S, Obregon MG, Primomo C, Garcia H, Miscione H, Lejarraga H. Osteogenesis imperfecta. Clinical, functional and multidisciplinary evaluation of 65 patients. An Pediatr (Barc) 2010;72:324-30.

(4.) Sillence DO, Senn A, Danks DM. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet 1979;16:101-16.

(5.) Sillence DO, Barlow KK, Garber AP Hall JG, Rimoin DL. Osteogenesis imperfecta type II delineation of the phenotype with reference to genetic heterogeneity. Am J Med Genet 1984;17:407-23.

(6.) Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Lancet 2004;363:1377-85.

(7.) Cabral WA, Chang W, Barnes AM, Weis M, Scott MA, Leikin S, Makareeva E, Kuznetsova NV, Rosenbaum KN, Tifft CJ, Bulas DI, Kozma C, Smith PA, Eyre DR, Marini JC. Prolyl 3-hydroxylase 1 deficiency causes a recessive metabolic bone disorder resembling lethal/severe osteogenesis imperfecta. Nat Genet 2007;39:359-65.

(8.) Jia D, Li G. Bioresonance hypothesis: a new mechanism on the pathogenesis of trigeminal neuralgia. Med Hypotheses 2010;74:505-7.

(9.) Devogelaer JP Malghem J, Maldague B, Nagant de Deuxchaisnes C. Radiological manifestations of bisphosphonate treatment with APD in a child suffering from osteogenesis imperfecta. Skeletal Radiol. 1987;16:360-3.

(10.) Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Engl J Med 1998;339:947-52.

(11.) Rauch F, Plotkin H, Zeitlin L, Glorieux FH. Bone mass, size and density in children and adolescents with osteogenesis imperfecta: effect of intravenous pamidronate therapy. J Bone Miner Res 2003;18:610-4.

(12.) Arikoski P, Silverwood B, Tillmann V, Bishop NJ. Intravenous pamidronate treatment in children with moderate to severe osteogenesis imperfecta: assessment of indices of dual-energy X-ray absorptiometry and bone metabolic markers during the first year of therapy. Bone 2004;34:539-46.

(13.) Astrom E, Soderhall S. Beneficial effect of long term intravenous bisphosphonate treatment of osteogenesis imperfecta. Arch Dis Child 2002;86:356-64.

(14.) Rauch F, Travers R, Plotkin H, Glorieux FH. The effects of intravenous pamidronate on the bone tissue of children and adolescents with osteogenesis imperfecta. J Clin Invest. 2002;110:1293-9.

(15.) Shapiro JR, Thompson CB, Wu Y, Nunes M, Gillen C. Bone mineral density and fracture rate in response to intravenous and oral bisphosphonates in adult osteogenesis imperfecta. Calcif Tissue Int 2010;87:120-9.

(16.) Adami S, Gatti D, Colapietro F, Fracassi E, Braga V, Rossini M, Tato L. Intravenous neridronate in adults with osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res 2003;18:126-30.

(17.) Chevrel G, Schott AM, Fontanges E, Charrin JE, Lina-Granade G, Duboeuf F Garnero P, Arlot M, Raynal C, Meunier PJ. Effects of oral alendronate on BMD in adult patients with osteogenesis imperfecta: a 3-year randomized placebo-controlled trial. J Bone Miner Res 2006;21:300-6.

(18.) Rauch F, Travers R, Glorieux FH. Pamidronate in children with osteogenesis imperfecta: histomorphometric effects of long-term therapy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:511-6.

Mine Ozturk, Mehtap Cakir

Selcuk Universitesi Meram Tip Fakultesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dali, Konya, Turkiye

Yazisma Adresi: Mine Ozturk, Selcuk Universitesi Meram Tip Fakultesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dali, Konya, Turkiye

E-posta: drmineozturk@gmail.com Gelis Tarihi: 12.10.2010 Kabul Tarihi: 22.10.2010
Tablo 1. Osteogenezis imperfektanin genisletilmis klasifikasyonu (2)

Tip Klinik siddeti Tipik ozellikleri

I Hafif, deformite yok Normal veya hafif kisa boy, mavi
 sklera

II Perinatal donemde Dogumda kaburga ve uzun kemik
 oldurucu kiriklari, belirgin deformite, kafa
 kemiklerinde dusuk yogunluk

III Siddetli deformite Kisa boy, ucgen yuz, siddetli skolyoz,
 grimsi sklera, dentinogenezis
 imperfekta

IV Orta derecede deformite Orta derecede kisa boy, hafif-orta
 derecede skolyoz, grimsi veya beyaz
 sklera, DI

V Orta derecede deformite Hafif-orta kisa boy, radius basinda
 cikik, hiperplastik kallus, beyaz
 sklera

VI Siddetli-orta derecede Orta derecede kisa boy, skolyoz, kemik
 deformite dokuda osteoid birikimi, kemik
 lamellerinde balik pulu gorunumu,
 beyaz sklera

VII Orta derecede deformite Hafif kisa boy, kisa femur ve humerus,
 koksa vara, beyaz sklera

Tip Iliskili mutasyonlar Heredite

I COL1A1' deki kodonda erken duraksama OD

II COL1A1 veya COL1A2'de OD nadiren OR
 glisinin yer degisikligi

III COL1A1 veya COL1A2'de OD
 glisinin yer degisikligi

IV COL1A1 veya COL1A2'de OD
 glisinin yer degisikligi

V Bilinmiyor OD

VI Bilinmiyor OR

VII CRTAP'in hipomorfik salinimi OR

* Under L-thyroxine treatment
COPYRIGHT 2011 Galenos Yayinevi Tic. Ltd.
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2011 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Author:Ozturk, Mine; Cakir, Mehtap
Publication:Turkish Journal of Endocrinology and Metabolism
Article Type:Case study
Geographic Code:7TURK
Date:Jun 1, 2011
Words:2420
Previous Article:Paraoxonase 1 activity in endocrine diseases/Endokrin hastaliklarda paraoksonaz 1 enzim aktivitesi.
Next Article:Spontaneous remission of acromegaly following subclinical pituitary apoplexy/Subklinik hipofizer apopleksiyi takiben spontan remisyona giren...
Topics:

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2021 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters |