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Opciones terapeuticas frente a especies de Candida resistentes a las equinocandinas.

Therapeutic Options in the Management of Echinocandin Resistant Candida Species

Introduccion

La infeccion por levaduras del genero Candida es la causa mas comun de infecciones fungicas invasivas y sus manifestaciones clinicas van desde el compromiso mucocutaneo hasta la afectacion invasiva, que incluso puede ser letal (1,2).

Desde el punto de vista epidemiologico, la infeccion por especies de Candida constituye una importante causa de morbimortalidad, a pesar de los avances considerables en su tratamiento. Se encuentra entre los primeros cinco microrganismos comunmente aislados en hemocultivos de pacientes hospitalizados (3) y la mortalidad global esta entre un 30 % y un 60 %, con tasas de mortalidad atribuible del 25 % al 40 % (3,4,5,6,7).

Con respecto a America Latina, la incidencia general de candidemia reportada en Brasil es de 2,49 casos por cada 1000 admisiones hospitalarias, y de 0,37 casos por cada 1000 pacientes/dia (8). Ello es 3 a 15 veces mayor que la incidencia reportada en Norteamerica y Europa (9,10). En Colombia, la incidencia reportada de infecciones por especies de Candida es de 2,3 casos por cada 1000 dias de estancia en unidades de cuidado intensivo (11). Por otra parte, el aumento sostenido de la prevalencia de candidiasis invasiva, probablemente debido al incremento de pacientes inmunocomprometidos (12), y la aparicion de resistencia al fluconazol, el medicamento de eleccion durante varios anos, en especies previamente sensibles (v. g. Candida albicans) (13) o el incremento de especies con resistencia natural o disminuida (p. ej., C. glabrata o C. krusei) (14) determino la necesidad de buscar tratamientos alternativos o superiores a los azoles.

Las equinocandinas se introdujeron por primera vez en el mercado farmaceutico en el 2001 como antifungicos de amplio espectro y son un tratamiento efectivo frente a las infecciones invasivas por especies de Candida o Aspergillus seccion Fumigatti (15,16,17,18). Su utilidad radica en que pueden administrarse de forma empirica en pacientes criticamente enfermos, al actuar en las especies de Candida mas frecuentes, incluyendo C. glabrata, C. krusei y C. auris, esta ultima de mas reciente aparicion; pero que dadas sus caracteristicas de multirresistencia puede ser un problema serio en Colombia, donde esto ya se ha descrito (19,20,21). Ademas, las equinocandinas presentan minimas interacciones farmacologicas (22), escasos efectos adversos y no requieren ajuste de dosis en enfermos renales (1). Sin embargo, desde su introduccion, en la practica clinica se ha descrito su resistencia en especies de Candida. La literatura reporta tasas de prevalencia de resistencia entre 2,9 % y 3,1 % (23) y en la mayoria de los casos corresponde a una resistencia adquirida postexposicion a equinocandinas (24).

Entre los mecanismos de resistencia se encuentran tres de importancia: 1) una respuesta adaptativa frente al estres, que aumenta el contenido de quitina en la pared celular y genera un crecimiento paradojico al administrar altas dosis de equinocandinas; 2) mutaciones en los genes FKS (genes relacionados con la codificacion de la [beta]-1,3-d-glucano sintasa) adquiridas, y 3) mutaciones FKS intrinsecas (14).

Por eso, la progresiva resistencia frente a las equinocandinas, asociada al incremento en su uso, la elevada incidencia de infecciones por Candida y la corresistencia a azoles y equinocandinas (25), ha generado la necesidad de estudiar los mecanismos de resistencia y buscar alternativas farmacologicas.

El objetivo de esta revision narrativa es resumir y exponer las nuevas alternativas terapeuticas que se encuentran actualmente en estudio y que en un futuro podrian utilizarse para tratar las infecciones por Candida resistentes a equinocandinas.

Metodologia

Se realizo una busqueda en la literatura disponible en las bases de datos Bireme, Clinical Key, Embase, Cochrane, LILACS, Pubmed y Scopus. Se realizaron 4 busquedas en cada base de datos, utilizando los siguientes terminos MeSH: Echinocandin Candida resistant, Anidulafungin Candida resistance (or resistant), Caspofungin Candida resistance (or resistant), Micafungin Candida Resistance (or resistant).

No se utilizo el idioma ni el tipo de articulo como filtro para evitar disminuir la sensibilidad, especialmente teniendo en cuenta que un numero significativo de publicaciones sobre el tema son experimentos clinicos realizados en animales o in vitro.

Para esta revision narrativa se seleccionaron todos los articulos que contenian informacion relevante sobre el tema, con fecha de publicacion entre el 2006 y el 2016. Este filtro se selecciono en vista de que la resistencia a equinocandinas es un tema reciente, con la comercializacion de la primera equinocandina, Caspofungina, en el 2001. En total se incluyeron 15 articulos en esta revision.

Desarrollo

Opciones de tratamiento en infecciones causadas por aislamientos de Candida resistente a equinocandinas.

Aumento de dosis de equinocandinas

Las equinocandinas presentan un excelente perfil de toxicidad, incluso al ser administradas en altas dosis (mayor de 8 mg/kg/dia) (14). Por ello, se considero la posibilidad de que el aumento de dosis fuera la solucion frente a la creciente resistencia de Candida a las equinocandinas.

Inicialmente, por medio de un estudio realizado en ratones neutropenicos (26), se encontro que en la infeccion diseminada por C. glabrata con susceptibilidad reducida a caspofungina eran efectivas elevadas dosis de caspofungina y anidulafungina en reducir la carga fungica renal (26). Sin embargo, en otro estudio llevado a cabo en ratones inmunocompetentes con infeccion invasiva por C. albicans (27) se observo una respuesta inconsistente frente a las altas dosis de caspofungina (1-10 mg/kg) en los ratones infectados con Candida resistente a caspofungina, y se encontro de 0 % a 12 % de sobrevida en los ratones infectados con especimenes mas virulentos, y 80 % en los ratones con especimenes menos virulentos. Debido a ello, se considero que la respuesta a las altas dosis de caspofungina probablemente estaba relacionada con el grado de virulencia del especimen (27).

La respuesta antifungica al aumento de dosis de equinocandinas tambien se evaluo frente a C. glabrata (28). Se realizaron experimentos in vitro e in vivo, que incluyeron 4 especimenes clinicos de C. glabrata de tipo silvestre y, adicionalmente, un especimen de referencia, sensible a caspofungina, y dos especimenes resistentes a equinocandinas con mutaciones conocidas en el FKS. Los especimenes resistentes a equinocandinas fueron altamente virulentos y ninguna dosis fue efectiva en los ratones infectados con los especimenes resistentes. Se confirmo asi que el aumento de dosis no mejora la eficacia de la caspofungina (28).

Nuevas combinaciones

Combinacion con farnesol

Farnesol, un compuesto organico, quimicamente clasificado como sesquiterpeno alcohol (figura 1), se ha investigado por aumentar la susceptibilidad a antibioticos (29). Adicionalmente, Hornby y colaboradores (30) demostraron que este compuesto es sintetizado por C. albicans y se cree que en ciertas concentraciones puede ser citotoxico, al comprometer la sintesis de ergosterol, pues afecta la membrana celular fungica y genera apoptosis celular (31).

Teniendo en cuenta lo anterior, un estudio realizado por Cordeiro y colaboradores (32) evaluo los efectos del farnesol en la susceptibilidad antifungica de especimenes de Candida con resistencia in vitro a anfotericina B, azoles y caspofungina. Mediante el uso de especimenes de C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis, se demostro que al combinar el antifungico con farnesol o preincubar los especimenes a concentraciones subinhibitorias de farnesol, se reducia la concentracion inhibitoria minima (CIM). La sinergia generada por la combinacion de caspofungina con farnesol esta posiblemente explicada por los efectos deletereos en la pared celular causados por la caspofungina y la alteracion de la biosintesis de ergosterol producida por el farnesol (32).

Por tanto, se demostro sinergia al combinar el farnesol con medicamentos antifungicos, lo cual mejora el efecto farmacologico en especimenes previamente resistentes. Sin embargo, aun hacen falta estudios que profundicen en el efecto y el mecanismo de accion del farnesol.

Combinacion con diclofenaco

Se desconoce el mecanismo de accion de este medicamento antinflamatorio no esteroideo en los hongos (33,34). En el ambito clinico, el diclofenaco se utiliza ampliamente como analgesico, debido a su accion sobre las isoenzimas ciclooxigenasas COX-1 y COX-2, las cuales se encuentran involucradas en la produccion de prostaglandinas (35). Curiosamente, se ha observado que C. albicans tambien produce prostaglandinas (33) y que con la administracion de inhibidores de la ciclooxigenasa disminuye esta produccion y la viabilidad de la levadura (36). Por esa razon, se ha considerado que al ser un medicamento que actua en la via de las prostaglandinas podria ser una estrategia potencial terapeutica antifungica (37).

Al combinar diclofenaco y caspofungina en especimenes de C. albicans, Bink y colaboradores (34) encontraron que in vitro los especimenes que crecian en presencia de diclofenaco tenian mayor susceptibilidad a la caspofungina. In vivo, los ratones, con un cateter subcutaneo, infectados con C. albicans y tratados con diclofenaco y caspofungina, tenian menos biopelicula de Candida que aquellos tratados unicamente con diclofenaco o caspofungina. Incluso lo anterior se demostro en el especimen con mutacion resistente a caspofungina. De esta manera se evidencio la sinergia entre el diclofenaco y la caspofungina, que probablemente este relacionada con el aumento de la permeabilidad de las membranas celulares de C. albicans, inducido por el diclofenaco (34).

Combinacion con posaconazol

El posaconazol es un triazol de amplio espectro. Actua inhibiendo la lanosterol 14-[alfa] demetilasa, enzima necesaria para la sintesis de ergosterol, por lo que altera la membrana fungica y el crecimiento celular (38). La estructura quimica del posaconazol difiere de la del fluconazol y del voriconazol, al interactuar con un dominio adicional de la enzima sobre la que este actua (39), por lo que podria ser efectivo en los hongos resistentes a fluconazol y voriconazol (40). Actualmente es el derivado de azoles mas potente y se considera que su combinacion con otros grupos de antifungicos podria tener un efecto terapeutico favorable (41).

Chen y colaboradores (42) evaluaron la combinacion del posaconazol con una equinocandina, al estudiar el efecto del posaconazol y la caspofungina en especimenes de C. albicans. El estudio demostro sinergia in vitro entre estos dos antifungicos, incluso en los especimenes que tenian resistencia a fluconazol o a las equinocandinas. Sin embargo, no mostraron la misma eficacia in vivo sobre especimenes de origen clinico, pues fueron efectivas unicamente contra un especimen que tenia resistencia a equinocandinas generada mediante ingenieria genetica (42).

Combinacion con inhibidores de la quitina-sintasa: nicomicina Z

El tratamiento con equinocandinas inhibe la sintesis de [beta] (1, 3)-glucano, polisacarido componente de la pared celular (43). Se ha observado que, in vitro, las equinocandinas estimulan la formacion de quitina (44), otro polisacarido de la pared celular (45), el cual reduce la eficacia de las equinocandinas e induce la formacion de estructuras nuevas, como septos, que impiden que la celula muera (46,47). Consecuentemente, se ha considerado la posibilidad de combinar las equinocandinas con inhibidores de la quitina-sintasa (44) como estrategia terapeutica frente a infecciones fungicas.

Walker y colaboradores (44) demostraron que un inhibidor de la quitina-sintasa, la nicomicina Z (figura 1), fue capaz de impedir la formacion de septos nuevos in vitro en especimenes de C. albicans y presento un fuerte efecto sinergico al combinarse con caspofungina, incluso frente a especimenes de C. albicans con resistencia a equinocandinas.

El potencial de los inhibidores de la quitina-sintasa para actuar sobre la pared celular fungica tiene especial importancia, debido al papel fundamental que la pared celular cumple en la viabilidad de los hongos y su ausencia en las celulas de los mamiferos (48). Lo anterior hace que esta combinacion farmacologica sea potencialmente util frente a la resistencia a equinocandinas.

Combinacion con MGCD290 (inhibidor de la histona-deacetilasa Hos 2)

Las histonas-deacetilasas (HDAC) son enzimas que eliminan el grupo acetilo de los residuos de lisinas en las histonas. Actuan regulando la expresion de genes e influyendo en la proliferacion, movilidad y muerte celular (49). Los inhibidores de estas enzimas generan citotoxicidad e inducen la apoptosis celular (49), por lo que se cree que la modulacion de la expresion de genes por medio de la inhibicion de las HDAC pueden ser una alternativa terapeutica frente a las infecciones fungicas (50,51).

MGCD290 es un antifungico nuevo que actua inhibiendo de la enzima fungica Hos2, y fue desarrollado por MethylGene, Inc. (Montreal, Quebec, Canada) (52). Pfaller evaluo su actividad in vitro al combinarlo con azoles, encontrando sinergia con fluconazol frente a 87 % de los especimenes de Candida y actividad frente a muchos de los especimenes resistentes a azoles (51).

Con respecto a la combinacion del MGCD290 con las equinocandinas, Pfaller y colaboradores (51) realizaron un estudio in vitro con Candida resistente a equinocandinas. Por medio de 30 especimenes de Candida, se demostro sinergia o sinergia parcial en 30-36,7 % de las muestras tratadas con equinocandinas y MGCD290, la cual fue independiente de la presencia de una mutacion en los genes FKS (51).

A pesar de que es un hallazgo alentador e interesante, estudios clinicos de fase II que evaluaron la administracion conjunta de fluconazol y MGCD290 en pacientes con vulvovaginitis por Candida no permitieron demostrar la eficacia del MGCD290 (52).

Combinacion con ciclosporina A

La ciclosporina A es un producto natural encontrado en hongos que ha demostrado actividad antifungica. Actua inhibiendo la actividad de la calcineurina, una fosfatasa que se encuentra tanto en levaduras como en seres humanos (53), con un papel importante en la sobrevida fungica y en la respuesta frente al estres (54).

La calcineurina esta involucrada en varias funciones fisiologicas de C. albicans incluyendo la morfogenesis, la biosintesis de la pared, la resistencia antifungica y la virulencia (55), por lo que los inhibidores de la calcineurina podrian ser utiles en el tratamiento de estas infecciones.

El efecto de la combinacion de ciclosporina A con antifungicos fue evaluado en un estudio in vitro utilizando la cepa estandar de C. albicans (55). Se demostro que al combinar 62,5 [micron]g/ml de ciclosporina A con caspofungina disminuia la CIM de la caspofungina, e incluso se revirtio la tolerancia en las cepas que presentaban un valor elevado de CIM para caspofungina. Sin embargo, aun faltan estudios in vivo para ampliar el conocimiento sobre la efectividad de la ciclosporina A y su mecanismo de accion como antifungico (55).

Nuevos compuestos

Agente E1210: inhibidores de la biosintesis del glicofosfatidilinositol fungico

Este agente de amplio espectro (figura 1), conocido por su accion inhibitoria sobre la inositol acetiltransferasa del hongo, altera la maduracion de las proteinas ancladas al glicosilfosfatidilinositol (GPI) (56) y, por tanto, impide que actuen como adhesinas (57) para los hongos que entran a las celulas (58).

Su efectividad en el tratamiento de candidiasis resistente a equinocandinas fue inicialmente demostrada por Pfaller y colaboradores (59), por medio de un estudio in vitro, al encontrar una CIM inferior o igual a 0,12 [micron]g/ml en especimenes de C. albicans, C. glabrata y C. tropicalis, resistentes a caspofungina. Adicionalmente, demostraron que en las anteriores especies de Candida la CIM era mucho menor, comparada con la de fluconazol, posaconazol, voriconazol y caspofungina.

De igual manera, el estudio realizado por Wiederhold y colaboradores (60) comprobo que, ademas de actuar sobre los especimenes resistentes, tambien era mejor que la caspofungina sobre los especimenes de tipo silvestre de C. albicans. Como ventaja adicional, este agente permitiria evitar las interacciones medicamentosas, debido a que su mecanismo de accion es unicamente sobre los hongos y no en las celulas humanas.

Derivado de enfumafungina SCY 078 (previamente conocido como MK 3118)

La enfumafungina es un glucosido triperpenoide aislado de la fermentacion de Hormonema sp. que ha mostrado actividad frente a Candida y Aspergillus, al inhibir la [beta]-(1, 3)-glucano-sintasa (61,62).

La actividad del SCY 078, derivado semisintetico de la enfumafungina (figura 1), frente a especimenes de Candida resistente a equinocandinas, fue evaluada por Jimenez-Ortigosa y colaboradores (63). Por medio de un estudio in vitro con 95 especimenes de Candida que incluian las especies albicans, glabrata, dubliniensis, krusei, parapsilosis y tropicalis se demostro que el SCY 078 era activo frente a la mayoria de especimenes con resistencia a equinocandinas mediadas por mutaciones FKS, especialmente frente a C. albicans y C. glabrata. Por ejemplo, la CIM para caspofungina en el 50 % de los especimenes de C. albicans resistentes a equinocandinas fue [mayor que o iqual a] 2 mg/l, comparado con la CIM para SCY 078 del 70 % de especimenes, que fue menor de 0,5 mg/l (63).

La actividad de SCY 078 frente a especimenes de Candida con resistencia a equinocandinas con mutaciones FKS conocidas fue confirmada por Pfaller y colaboradores (64), quienes notaron que, ademas de tener una potencia similar a la caspofungina frente a todas las especies de Candida evaluadas, el SCY 078 era 8 veces mas potente que la caspofungina frente a los especimenes de C. glabrata (64).

Nueva equinocandina MIG0310

Descrita por primera vez por Masaphy (65), la MIG0310 es una nueva equinocandina (figura 1) creada con base en la actividad anti-Candida del especimen del hongo Fusarium brachygibbosum. En un estudio clinico que incluia especimenes clinicos de C. albicans, C. tropicalis, C. krusei y C. glabrata se demostro actividad de MIG0310 frente a los especimenes de C. albicans con CIM [menor que o iqual a] 3,1 [micron]g/ml (65).

A pesar de que actualmente no hay mucha informacion sobre esta nueva equinocandina, no se descarta que en el futuro pueda utilizarse como una alternativa de tratamiento frente a las infecciones por Candida resistente a equinocandinas.

Nueva equinocandina CD101

La equinocandina CD101 es un nuevo antifungico de larga vida media (66). Su mecanismo de accion es similar al de las equinocandinas actualmente aprobadas, el cual es la inhibicion de la glucano-sintasa (67) y adicionalmente presenta una modificacion en su estructura (figura 1) que le confiere mejores propiedades farmacocineticas y potencialmente mejor perfil de seguridad en comparacion con otros medicamentos de la misma clase (68,69). Este nuevo farmaco ha sido evaluado en soluciones de plasma de rata, mono, perro y humano y ha demostrado mayor estabilidad que la anidulafungina (70). Tambien ha demostrado potente actividad in vitro contra Candida y Aspergillus, incluyendo algunos especimenes de Candida resistentes a equinocandinas y azoles (68,71).

Por tanto, este nuevo farmaco de amplio espectro ha demostrado tener gran potencial, no solo en el tratamiento de candidiasis invasiva, sino tambien en el manejo de la emergente resistencia frente a las equinocandinas actuales (68).

Arilamidina T2307

La arilamidina T 2307 (figura 1) es un compuesto nuevo (Toyama Chemical Co.) que se esta estudiando in vitro e in vivo por su actividad antifungica de amplio espectro, la cual es especialmente potente contra Candida albicans (72). Ademas, Wiederhold y colaboradores (73) demostraron que la arilamidina T2307 tiene actividad in vitro contra los especimenes de C. albicans resistentes a equinocandinas (CIM50 [menor que o iqual a] 0,008 [micron]g/ml). Y en el modelo murino se observo un aumento de la sobrevida y disminucion de la cantidad de levaduras presentes en los rinones de los ratones que fueron tratados con T-2307, comparados con aquellos tratados con caspofungina. Este compuesto esta actualmente en fase I de estudios clinicos (74).

Otros medicamentos

Agentes inmunomoduladores

Entre los agentes inmunomoduladores se encuentran las citocinas, los factores estimulantes de colonias, los anticuerpos y las vacunas. Citocinas como el interferon gamma (INF-y) son utiles para la prevencion y el manejo de infecciones fungicas como la candidiasis (75). El INF-[gamma] potencia los efectos citotoxicos de macrofagos y neutrofilos (76), ademas de estimular la respuesta de los linfocitos en las candidiasis invasivas (77). En segundo lugar, los factores estimulantes de colonias, como el factor estimulante de colonias granulociticas y el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos, participan en la activacion de los neutrofilos potenciando su actividad antifungica (78,79). Por su parte, los anticuerpos han sido estudiados ampliamente ante la candidiasis invasiva (80). El anticuerpo monoclonal anti-Hsp 90 inhibe el desarrollo de la resistencia frente a los antifungicos (81), recibe el nombre de Efungumab y actua al unirse a la proteina Hsp 90, previniendo un cambio conformacional necesario para la viabilidad del hongo (82). El anti-Hsp90 tiene actividad intrinseca contra Candida spp. (83) y exhibe sinergia in vitro al combinarse con caspofungina (75,84).

Por ultimo, las vacunas tienen dos mecanismos de accion: unas generan la activacion de y Th17 (85), lo cual desencadena la respuesta inflamatoria con el reclutamiento de macrofagos, citocinas y neutrofilos en el sitio de infeccion (86). Este tipo de vacuna se basa en la respuesta inmune del paciente frente al hongo (86). Por otro lado, las vacunas mediadas por anticuerpos actuan por la activacion del complemento, neutralizando factores como las adhesinas, e incluso desencadenando directamente la muerte celular fungica (85).

Los agentes inmunomoduladores han demostrado su efecto al estimular la respuesta inmune frente a las infecciones por Candida en los pacientes inmunocompetentes. Adicionalmente, agentes como las vacunas basadas en la respuesta humoral podrian mejorar el manejo de las infecciones fungicas en los pacientes inmunocomprometidos, al restaurar su respuesta inmune (85). Por ello, a pesar de que aun se requieren estudios que evaluen su respuesta frente a Candida resistente a equinocandinas, los agentes inmunomoduladores podrian representar una terapia adyuvante al actuar en la respuesta inmune del huesped (75).

Comentarios y conclusion

Las infecciones por Candida representan una problematica de salud publica, debido a su creciente incidencia y la aparicion de especies multirresistentes en el ambito hospitalario (19). Ademas, su resistencia frente a las equinocandinas continua aumentando y el incremento de dosis parece no ser la solucion (28), por lo que es indispensable buscar nuevas alternativas terapeuticas, ademas de establecer estrategias de gerenciamiento de antimicoticos de la misma forma que se recomienda para los antibioticos. En este articulo se revisaron compuestos que se encuentran en estudio, con propiedades antifungicas frente a especies de Candida resistente a equinocandinas. Sin embargo, la mayoria han sido evaluados unicamente in vitro o en modelos murinos y muy pocos se encuentran en estadios avanzados de investigacion. Entre los presentados, cabe resaltar que el agente E1210 (87), la nueva equinocandina CD101 (88) y el SCY078 (MK3118) (89) se encuentran en fase II de estudios clinicos y que el compuesto MGCD 290 fue suspendido durante los estudios de fase II para vulvovaginitis por Candida (90). Adicionalmente, compuestos como el diclofenaco, que ha presentado sinergia con las equinocandinas, generan un interes adicional, debido a que ya se encuentran farmaceuticamente disponibles y con perfiles de seguridad ya establecidos (91).

Estos compuestos, aun novedosos en la literatura medica, representan la oportunidad de generar medicamentos con mejores resultados, que permitan superar la creciente resistencia actual de las infecciones de Candida frente a las equinocandinas.

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Notas de autor

(a) Correspondencia: andrecortes29@gmail.com

Andrea Patricia Cortes Hidalgo (a) andrecortes29@gmail.com

Pontificia Universidad Javeriana, Colombia

[ID] http://orcid.org/0000-0002-7426-6181

Oscar Hernando Roa Duenas

Universidad de Boyaca, Colombia

[ID] http://orcid.org/0000-0002-0752-2261

Yardany Rafael Mendez Fandino

Universidad Pedagogica y Tecnologica de Colombia, Colombia

[ID] http://orcid.org/0000-0003-1528-2672

Carlos A. Alvarez-Moreno

Universidad Nacional de Colombia, Colombia

[ID] http://orcid.org/0000-0001-5419-4494

Universitas Medica, vol. 59, num. 2, 2018

Pontificia Universidad Javeriana, Colombia

Recepcion: 29/11/2016

Aprobacion: 29/09/2017

DOI: https://doi.org/10.11144/Javeriana.umed59-2.cand

Redalyc: http://www.redalyc.org/

articulo.oa?id=231054933012

CC BY

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Title Annotation:Articulos de revision
Author:Cortes Hidalgo, Andrea Patricia; Roa Duenas, Oscar Hernando; Mendez Fandino, Yardany Rafael; Alvarez
Publication:Revista Universitas Medica
Date:Apr 1, 2018
Words:7771
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