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Nuevos hallazgos en cuatro celulas subvaloradas del sistema inmune.

NEW FINDINGS IN FOUR UNDERVALUED CELLS OF THE IMMUNE SYSTEM

INTRODUCCION

Tradicionalmente las celulas de la inmunidad innata, a excepcion de los macrofagos y de las celulas dendriticas, han sido vistas como simples celulas efectoras sin capacidad de modular directamente la respuesta inmune adquirida. El neutrofilo es concebido tradicionalmente como una celula terminal sin capacidad para sintetizar moleculas y sin capacidad de interactuar con otras celulas inmunitarias; el mastocito ha sido encasillado solo como una celula efectora en reacciones alergicas; el basofilo por su parte ha sido un enigma debido a las dificultades para su estudio y se ha creido que es el equivalente a un mastocito sanguineo; al eosinofilo solo se le ha asignado funcion contra helmintos y en reacciones alergicas, razon por la cual cualquier otro papel fue hasta hace pocos anos descartado de antemano. Inclusive los libros de texto encargados de la ensenanza de la inmunologia han sido reacios unos y lentos otros en la adquisicion de los nuevos hallazgos, que en el campo de la inmunologia en general son sorprendentes, gracias en gran medida al empleo de nuevas tecnologias, de nuevos modelos de investigacion y al descubrimiento de marcadores que facilitan la caracterizacion de las celulas. En los ultimos anos se descubrieron los receptores tipo Toll (TLR), los linfocitos T reguladores y los nuevos mecanismos de creacion de memoria inmunologica, entre otras. Entonces, ?por que neutrofilos, basofilos, mastocitos y eosinofilos serian ajenos a estos cambios? En este articulo se revisara parte de la pletora de nuevas funciones y descubrimientos con respecto a estas cuatro celulas.

NEUTROFILOS

Los neutrofilos son las primeras celulas en llegar al sitio de la lesion o de la infeccion. Tradicionalmente se las ha visto como celulas terminales, desprovistas de la capacidad de sintetizar proteinas. Actualmente a estas celulas se les esta otorgando funciones cada vez mas complejas, las cuales cambian radicalmente nuestra manera de verlas. Una de dichas funciones es la capacidad de expresar moleculas del complejo mayor de histocompatibilidad y la ulterior presentacion de antigeno a los linfocitos T (1,2,3).

Los neutrofilos pueden procesar el antigeno internamente, previa fagocitosis, o pueden hacer procesamiento externo del antigeno. Para el ultimo caso se ha demostrado que uno de los mecanismos utilizados es la estimulacion del neutrofilo con IL-8, lo cual provoca la secrecion de gelatinasa B, la cual actua sobre el colageno tipo II, liberando asi los peptidos inmunodominantes intactos para su union a las moleculas de MHC-II de membrana presentes en el neutrofilo. La presentacion de antigenos se puede hacer por medio del MHC-I o del MHC-II. Debido a la corta vida del neutrofilo, es improbable que el antigeno presentado en el contexto del MHC-I provenga de un patogeno, lo mas probable es que dicha molecula sea un antigeno propio. Los neutrofilos expresan ademas moleculas coestimulatorias como el CD80, pero no el CD86. Curiosamente, investigaciones sobre el CD80 en neutrofilos de ratones infectados con Candida muestran que la interaccion CD80-CD28 inhibe la activacion de los linfocitos T CD4 productores de IFN[gamma] e inducen apoptosis de los linfocitos T; por el contrario, en humanos los neutrofilos inducen la produccion de IFN[gamma] (1,3). Es posible que lo anterior sugiera la existencia de diferentes tipos de neutrofilos con la capacidad de orientar la formacion de diferentes tipos de linfocitos T ayudadores (1).

Igualmente, los neutrofilos tienen la capacidad de sintetizar diferentes citocinas (tabla 1), las cuales influyen en la calidad de la respuesta inmune segun la amenaza existente. Se habla entonces de diferentes tipos de neutrofilos, segun la expresion de GM-CSF o de CD28 (GM-[CSF.sup.+], GM-[CSF.sup.-] o [CD28.sup.+], [CD28.sup.-]). La expresion de estas moleculas favorece la secrecion de citocinas (1,4). La expresion de los diversos receptores del neutrofilo tambien se debe a la induccion de estos por parte de diversos estimulos inflamatorios (4).

Al igual que en otras celulas del sistema inmune, como los macrofagos y NK, el IFN-[gamma], tambien actua sobre los neutrofilos, provocando mayor sintesis de citocinas, mayor expresion de MHCII y moleculas de adhesion, entre otras respuestas. Recientes investigaciones han demostrado que esta citocina se une al neutrofilo por medio del receptor Fc[gamma]RI y la senalizacion posterior se hace a traves del sistema Jak-Stat1, aunque se ha descrito tambien una ruta alterna que utiliza Stat5 (5). IFN-[gamma] induce la expresion de la sintetasa de oxido nitrico y la formacion de oxido nitrico (NO); esta enzima se localiza en los granulos primarios al igual que la mieloperoxidasa (3,6,7,8).

Los neutrofilos tienen la capacidad de producir especies reactivas de oxigeno y de nitrogeno (ROS y RNS), pero tambien tiene la capacidad de liberar una red de histonas y DNA que forman la asi llamada trampa celular de neutrofilos (NET por sus siglas en ingles) (6,7). Esta NET tiene la capacidad de degradar factores de virulencia y matar bacterias en un microambiente contenido, ya que concentra el repertorio antimicrobiano en el area de la inflamacion y previene la dispersion de los microorganismos. Se debe resaltar ademas que las NET contienen asimismo granulos primarios. La utilizacion de NET es posterior al uso de los otros mecanismos utilizados por el neutrofilo (6).

Con respecto a los ROS y RNS, investigaciones recientes han demostrado que estos desempenan tambien un papel como moleculas senalizadoras, pero el rango de concentracion para actuar de esa manera es muy estrecho debido al potencial riesgo de lesion cuando se excede dicho limite. La accion senalizadora es ejercida especialmente por las moleculas de mayor vida media y menor reactividad. Las senales son causadas por los cambios del estado de oxidacion de las proteinas y lipidos presentes en las celulas; las tirosin-cinasas son, por ejemplo, activadas por ROS y RNS, mientras las tirosin-fosfatasa son desactivadas. ROS y RNS pueden activar MAP cinasas, protein-cinasas y fosfolipasa [A.sub.2], lo que produce una mayor actividad en la celula al aumentar la expresion de receptores Fc, y activa el NF-[kappa]B. Pero dichas funciones no se ejercen solo sobre neutrofilos, sino tambien sobre otros leucocitos y diferentes tipos de celulas, gracias a la permeabilidad de la membrana celular a estos radicales (7).

Por otra parte, durante un proceso inflamatorio agudo la alta demanda de neutrofilos lleva tambien a la aparicion de formas inmaduras como promielocitos, metamielocitos, celulas en banda y mielocitos. Aparte del promielocito [el cual con estimulacion adecuada puede convertirse en una celula similar a un monocito/ macrofago o a una celula dendritica, este proceso de conversion de celulas de un linaje a otro es llamado transdiferenciacion (2)], las otras formas se consideran comprometidas irreversiblemente en la formacion de neutrofilos. En anos recientes se ha demostrado in vitro que mediante la adicion de GM-CSF + IL-4 + TNF-[alfa], los neutrofilos adquieren muchas de las caracteristicas de una celula dendritica. Dentro de dichas caracteristicas esta la mayor expresion de MHC-II y moleculas coestimulatorias, y la aparicion de moleculas CD1 (a, b, c) y CD5. Tambien hay cambios morfologicos, dentro de los cuales estan la formacion de proyecciones dendriticas y la adquisicion de un nucleo de apariencia pequena y redondeada. Estos neutrofilos transdiferenciados son 10.000 veces mas eficientes como APC que los monocitos (2). Si estos hallazgos se presentan o no in vivo esta por demostrarse.

Se ha demostrado recientemente la capacidad de los neutrofilos para realizar transmigracion reversa (RT por sus siglas en ingles) (9), es decir, la capacidad que tienen luego de haber participado en el proceso inflamatorio de pasar la barrera endotelial nuevamente y asi retornar a la circulacion. Sin embargo, los neutrofilos RT poseen caracteristicas especiales, verbigracia, los neutrofilos RT tienen una capacidad de adherencia menor, no pueden realizar una nueva transmigracion a traves de la barrera endotelial al tejido inflamado, poseen una vida mas larga (se han recuperado neutrofilos RT luego de 20 horas), realizan mayor produccion de radicales libres ante estimulos menores y tienen mayor rigidez; ademas, sus receptores CXCR1 y CXCR2 estan enormemente disminuidos y por el contrario la expresion de la molecula de adhesion ICAM-1 esta aumentada. La expresion de esta ultima molecula explica el menor numero de los neutrofilos RT, ya que el ICAM-1 al unirse a la integrina-[beta]2 de los macrofagos del sistema reticulo-endotelial esplenico (encargados de la eliminacion de celulas y moleculas), induce la fagocitosis de los neutrofilos RT por parte de los macrofagos (9).

Aunque la presencia de estos neutrofilos RT es normal en un individuo sano, con aproximadamente un 0.25% del numero total de los neutrofilos de sangre periferica, estos valores aumentan en individuos con procesos inflamatorios y aun mas en patologias inflamatorias cronicas, por lo que se encuentra un valor de hasta un 1-2% del total de los neutrofilos de sangre periferica. El aumento de los neutrofilos RT se relaciona con patologias autoinmunitarias, ya que los neutrofilos RT al ser menos adherentes son barridos por el flujo sanguineo hasta capilares pequenos, los cuales no pueden pasar debido a la mayor rigidez del neutrofilo, y una vez alli debido a la mayor reactividad de estos se producen radicales libres que lesionan dichos capilares, pudiendo ser esta una explicacion tentativa de muchas vasculitis de origen desconocido (9).

[FIGURA 1 OMITIR]

Los neutrofilos pueden ser reclutados al sitio de la inflamacion gracias a factores liberados por las celulas dendriticas, pero las celulas dendriticas y otros leucocitos tambien son llamados a la escena de la inflamacion debido a algunas de las citocinas liberadas por los neutrofilos (1,4,5). De hecho, se ha comprobado la interaccion fisica entre celulas dendriticas y neutrofilos. Dicha interaccion produce como resultado la maduracion de las celulas dendriticas y el aumento de produccion de IL-12 por parte de las mismas, lo cual orienta la respuesta inmune hacia el tipo Thl. Por otra parte, los neutrofilos tambien se benefician de esta interaccion, porque mantienen la expresion de CD13, CD15, CD16 y Mac-1, que son receptores de senales antiapoptoticas por medio de las cuales prolongaran su vida media.

La sinapsis neutrofilo-celula dendritica se hace por medio de las moleculas DC-SIGN (dendritic cell-specific ICAM-3 grabbing nonintegrin) en la celula dendritica, las cuales hacen contacto con las moleculas Mac-1 y CEACAM1 (carcinoembryonic antigen-related cellular adhesion molecule) presentes en los neutrofilos (figura 1). Debe anotarse que DC-SIGN se une solo a Mac-1 y CEACAM1 expresados en los neutrofilos (5). Curiosamente CEACAM1 solo se une a DC-SIGN, mientras Mac-1 es una molecula de reconocimiento de patogenos que se une directamente al patogeno o a traves de moleculas del complemento; ademas, su union con ligandos o senales antiapoptoticas puede aumentar la vida media del neutrofilo, o, por el contrario la union de Mac-1 con senales apoptoticas facilita la eliminacion de neutrofilos (4,5). La eliminacion eficaz de los neutrofilos evita lesiones hepaticas debido a la acumulacion de neutrofilos en este organo; esta eliminacion se logra debido a la induccion de apoptosis gracias a la union de L-SIGN (una molecula homologa de DC-SIGN) de las celulas endoteliales de los sinusoides hepaticos con Mac-1 de los neutrofilos, pero para que exista apoptosis por este mecanismo, debe haber interaccion previa del FasL de las celulas de Kupffer con el Fas de los neutrofilos. Sin esta interaccion inicial la union L-SIGN-Mac1 tendria un efecto antiapoptotico (5).

Como ya se menciono, la eliminacion eficiente de los neutrofilos es un mecanismo indispensable para evitar fenomenos autoinmunitarios, siendo la apoptosis el medio mas eficaz para cumplir dicho objetivo. Los neutrofilos que son eliminados por apoptosis no liberan el contenido citotoxico de sus granulos, y los cuerpos apoptoticos generados provocan la liberacion de moleculas anti-inflamatorias por parte de las celulas que los fagocitan. Con base en lo anterior, algunas enfermedades autoinmunes, como la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reumatoidea y la artritis por deposito de cristales, se deben a una tasa de apoptosis de neutrofilos disminuida, debido a la presencia de senales antiapoptoticas (G-CSF; liquido sinovial con adenosina, urato monosodico o pirofosfato de calcio, respectivamente). Contradictoriamente, existen enfermedades autoinmunes asociadas a una alta frecuencia de apoptosis de neutrofilos, entre ellas estan: el lupus eritematoso sistemico y las vasculitis asociadas a ANCAS (anticuerpo citoplasmatico antineutrofilo), en las que la muerte de neutrofilos provoca la exposicion a antigenos propios. Por lo descrito, la regulacion de la apoptosis de los neutrofilos es entonces pieza clave en el control de enfermedades autoinmunes como las ya nombradas, y por eso en la actualidad se estan desarrollando farmacos con dichas propiedades (10).

EOSINOFILOS

Son celulas muy importantes en la respuesta inmune contra patogenos extracelulares, especialmente contra helmintos. Tambien son importantes en la fisiopatologia de enfermedades alergicas como el asma y la dermatitis atopica. Muchos de los pasos requeridos para la formacion y el trafico de eosinofilos son aun desconocidos y son objeto actual de investigacion.

Para la diferenciacion de eosinofilos se requieren los factores de transcripcion GATA-1, GATA-2 y C/EBP[alfa] (11,12) y el "permiso" de los factores de crecimiento de eosinofilos: la IL-3, la IL-5 y el GM-CSF. Estos factores, especialmente la IL-5, son responsables, ademas de la maduracion, de la liberacion a la sangre y de la promocion de las funciones efectoras de los eosinofilos (11,13,14,15). La IL-4 y la IL-13 regulan el trafico de eosinofilos mediante el aumento de la expresion de VCAM-1 y P-selectina por parte de las celulas epiteliales. Igualmente, la eotaxina-1 (CCL11), la eotaxina-2 (CCL24) y la eotaxina-3 (CCL26) liberadas por las celulas epiteliales bronquiales y fibroblastos ejercen un papel fundamental al aumentar la expresion en el eosinofilo de VLA-4 (very late antigen-4). Por el contrario, la IL-6 y la IL-11 disminuyen la eosinofilia tisular al disminuir la expresion de VCAM-1 y la liberacion de citocinas de tipo 2 (11,13). Para la activacion adecuada de los eosinofilos se requiere estimulacion por medio de una segunda senal generada por otra molecula proinflamatoria como el PAF, la prostaglandina D2 ([PGD.sub.2]), quimioquinas como el C3a y el C5a, entre otros. Los eosinofilos tambien pueden ser activados por la IgG y la IgA; la activacion por IgE no se ha confirmado.

Otra sustancia que activa los eosinofilos es el PAF (factor activador de plaquetas), que produce migracion, polimerizacion de actina, incrementa la union de IgE y la adherencia. En estudios realizados en Schistosoma mansoni se observa que el PAF aumenta la citotoxicidad contra este parasito y genera la liberacion de los mediadores eosinofilicos. El PAF tiene dos vias de activacion: una dependiente de proteinas G PTX (toxina pertussis) sensibles y otra por proteinas G PTX resistentes, las cuales se activan simultaneamente. El PAF se produce en una gran variedad de celulas incluyendo el propio eosinofilo, en el cual tiene un papel autocrino (16). Notablemente las vias de senalizacion para la adhesion, la quimiotaxis, la generacion de radicales libres y la liberacion de mediadores inflamatorios convergen en la utilizacion de protein-cinasa C [delta] y [zeta] (17).

Es sabido que los nucleotidos funcionan como mensajeros, y es asi porque las celulas de la economia corporal poseen receptores para ellos, que son llamados receptores P2. Se han descrito 2 subfamilias de receptores P2: P2Y y P2X. Los P2Y son siete ([P2Y.sub.2,4,6,11,12,13,14]) y son ubicuos. Los diferentes P2Y reconocen ATP, ADP, UTP, nucleotidos de uridina o UDP-glucosa. Los P2X son igualmente 7 ([P2X.sub.1]-[P2X.sub.7]), se encuentran en celulas musculares lisas, fibroblastos, linfocitos, macrofagos y celulas dendriticas; a diferencia de los P2Y, todos reconocen ATP (para mayor profundizacion en este tema revisar 11). En eosinofilos humanos se encuentran [P2X.sub.1], [P2X.sub.4] y [P2X.sub.7] y todos los P2Y, excepto [P2Y.sub.13]. En el eosinofilo producen elevacion del [Ca.sup.2+] intracelular y posteriormente polimerizacion de actina, lo que se traduce en locomocion y activacion del eosinofilo. Los P2Y producen mayor quimiotaxis y mayor cantidad de ROS que los P2X. Es importante anotar tambien que la estimulacion de los eosinofilos con ATP induce la liberacion de IL-8, el cual es quimiotactico para estos mismos. Las celulas endoteliales son unas de las celulas liberadoras de ATP, por lo cual se puede hablar de una respuesta mediada por celulas endoteliales (11).

Los eosinofilos liberan una pletora de citocinas (tabla 1) y leucotrienos; ademas, poseen almacenadas en granulos proteinas citotoxicas (proteina basica mayor (MBP), proteina cationica de eosinofilos (EPC), neurotoxina derivada de eosinofilos (EDN) y la peroxidasa de eosinofilos (EPO) (11,13). La EPO se ha asociado con el desarrollo de enfermedades alergicas eosinofilicas (18).

Al igual que otras celulas del sistema inmune, los eosinofilos pueden liberar RNS y ROS, pero las citocinas que inducen la liberacion de esas sustancias son distintas a las que producen el mismo efecto en otras celulas como macrofagos. La IL-4 induce la activacion de la iNOS (sintasa de oxido nitrico inducible) en el eosinofilo, pero tiene el efecto contrario en el macrofago. Es evidente entonces la importancia de esta citocina en la fisiopatologia del asma. La IL-13 comparte muchas caracteristicas con IL-4, entre ellas inhibir la iNOS en macrofagos, mientras en eosinofilos no tiene efecto; finalmente, la IL-10 tiene un efecto inhibidor tanto en macrofagos como en eosinofilos (19). Es importante mencionar que la NADPH oxidasa (la productora de ROS) tiene funcionamiento optimo a un pH cercano a 7.5 (20), e igualmente la fosfolipasa A2 citosolica tiene un efecto regulador en la activacion de la NADPH oxidasa (21).

Como ya se menciono, los granulos de los eosinofilos poseen importantes sustancias microbicidas. Existen tres formas de liberar el contenido de estos granulos, la primera forma es la via constitutiva, en la cual sustancias sintetizadas de novo son transportadas por medio de vesiculas desde los compartimientos del reticulo endoplasmico rugoso y el aparato de Golgi a la membrana celular y posteriormente al exterior, esta via es poco utilizada por el eosinofilo y es tipica de los linfocitos. La segunda forma es la degranulacion exocitica en la cual las sustancias preformadas en los granulos son liberadas totalmente al exterior sin discriminacion, esta forma es poco usual en eosinofilos y comun en mastocitos. Finalmente la tercera forma de degranulacion en la cual las sustancias previamente formadas son liberadas de manera selectiva, es llamada degranulacion gradual (piecemeal degranulation en ingles) y es la mas utilizada por los eosinofilos, en ella tambien hay formacion de pequenas vesiculas que tambien seran llevadas hasta la membrana celular, no se sabe si las vesiculas existen previamente, se fusionan y luego se separan de los granulos, o si son brotes directos de estos (15).

Por estimulo con RANTES, eotaxina o IL-16, el eosinofilo libera IL-4. Asi mismo, a traves de la estimulacion de los receptores CD9 o LIR7 (leukocyte immunoglobulin-like receptor 7) se libera IL-12 por degranulacion gradual; curiosamente in vitro el calcio ionoforo A23187 induce liberacion tanto de IL-4 como de IL-12 por degranulacion gradual, lo que genera efectos opuestos, aunque in vivo no se ha observado este efecto. Las vias de senalizacion que llevan a degranulacion gradual no han sido esclarecidas totalmente; a pesar de que en el momento se ha descrito que la liberacion de IL-4 se de por la formacion de leucotrieno [C.sub.4] intracelular mediante la previa union de RANTES, eotaxina o IL-16 al eosinofilo, dicho leucotrieno C4 gracias a una funcion intracrina envia otra senal que desencadena asi la liberacion de IL-4 (15).

Al igual que en los neutrofilos, en los ultimos anos se ha descrito la funcion de los eosinofilos como celulas presentadoras de antigeno (APC) (14). En la mayoria de individuos sanos, los eosinofilos no expresan MHC-II, pero cuando los eosinofilos son cultivados en presencia de IL-3, IL-4, GM-CSF e IFN-[gamma], sintetizan y expresan entonces HLA-DR de manera uniforme. De igual manera, la transmigracion endotelial de los eosinofilos a tejidos inflamados aumenta la expresion de dicho HLA-DR. En individuos asmaticos incluso los eosinofilos sanguineos expresan esta molecula.

Ademas, el eosinofilo expresa CD40 y su union con CD40L presente en los linfocitos T produce activacion y proliferacion del mismo. La expresion de CD40 es mayor en individuos atopicos. Para ejercer funciones como APC, el eosinofilo expresa CD86, pero no CD80. La expresion de CD86 es tambien mayor en individuos con enfermedades alergicas y es inducible por medio de IL-3. En eosinofilos murinos cultivados con GM-CSF o IL-5 transgenico se observa tanto CD86 como CD80 (14).

De la misma forma, los eosinofilos deben atraer a los linfocitos T para poder realizar la presentacion del antigeno, para dicho fin se secreta IL-6, IL-4 y RANTES, los cuales se encuentran presintetizados en el eosinofilo. Estudios in vivo e in vitro confirman la capacidad como APC de los eosinofilos; se observa que son menos eficientes que macrofagos y celulas dendriticas al presentar antigeno y ademas los antigenos que requieren procesamiento son presentados con poca eficiencia. Se ha encontrado que la presentacion de rhinovirus se hace por medio de eosinofilos presentes en las vias aereas y que para presentar el antigeno, dichos eosinofilos viajan hasta los ganglios linfaticos locales, aunque el mecanismo de quimiotaxis desde la luz de la via aerea al ganglio linfatico no sea revelado aun; se ha relacionado con la expresion de RANTES en la parte apical del epitelio respiratorio (14).

Por medio de la secrecion de IL-4, IL-5 e IL-13 los eosinofilos generan una respuesta Th2 al presentar el antigeno (14). Otro mecanismo para generar repuesta Th2, segun recientes investigaciones, se da cuando el eosinofilo al interactuar con el linfocito a traves de CD28, es estimulado a producir IFN-[gamma], el cual tiene un efecto autocrino que estimula junto con IL-3, IL-5 y GM-CSF la produccion de IDO (Indoleamina 2,3 dioxigenasa) que genera la formacion de KYN (kynureninas), las cuales tienen un efecto apoptotico sobre los linfocitos Th1 y no sobre Th2 (17,22,23).

Recientemente se describio la existencia de un eje mastocito-eosinofilo, el cual tiene efectos bidireccionales en ambas celulas. El mastocito libera citocinas como la IL-3, la IL-5, la IL-13, el RANTES y el GM-CSF, entre otras, que activan el eosinofilo (24,25). La IL-2 que posee un efecto quimiotactico sobre el eosinofilos es liberada tambien por el mastocito; igualmente, la secrecion de quimasa y triptasa (esta ultima posee un receptor llamado PAR2) tiene un efecto estimulador sobre el eosinofilo. El mastocito libera tambien IL-4, IL-1[beta] y TNF[alfa], las cuales inducen activacion del las celulas endoteliales y epiteliales y la liberacion por parte de estas de eotaxina, la cual tendra efecto activador y quimiotactico en el eosinofilo. Por su parte, el eosinofilo secreta SCF, el cual tiene efecto estimulador en el mastocito y produce la amplificacion del eje. Existe del mismo modo un eje linfocito T-mastocito-eosinofilo (figura 2), en el cual el linfocito T a traves de la secrecion de IL-4 e IL-5 potencia la actividad del mastocito y como consecuencia de esto del eosinofilo. Este eje tiene implicaciones evidentes en la fisiopatologia del asma (25).

[FIGURA 2 OMITIR]

En los ultimos anos se ha involucrado cada vez mas al eosinofilo en la fisiopatogenia del asma, pues la liberacion de citocinas tipo 2 y la orientacion a una respuesta Th2 producen muchos de los sintomas caracteristicos de dicha patologia. La IL-13 se ha visto relacionada con la hiperreactividad de las vias respiratorias (23,26), mientras el VEGF, el NGF y el FGF-2 son responsables de los cambios fibroticos, del engrosamiento del musculo liso bronquial y de la angiogenesis. Igualmente, las exacerbaciones secundarias a enfermedades virales y bacterianas tambien son atribuidas al eosinofilo (23,24,26).

MASTOCITOS

Los mastocitos son celulas que se han relacionado con enfermedades alergicas, siendo protagonistas importantes en el asma, tanto en fases tempranas como tardias (27). Cumplen igualmente un papel importante en la defensa ante infecciones bacterianas, parasitarias e inclusive virales, gracias a su ubicacion en los sitios de entrada de alergenos y microorganismos y al receptor de alta afinidad para la IgE, llamado Fc[epsilon]RI (28).

El desarrollo de los mastocitos aun no esta completamente claro, se ha mencionado la existencia de diferentes precursores, entre ellos se ha descrito la celula con fenotipo [Thy1.sup.lo][Kit.sup.hi][Fc[epsilon]RI.sup.(-)], que tiene capacidad de generar mastocitos funcionales. Se describe tambien que la celula hematopoyetica pluripotencial (HSC) genera la celula [Lin.sup.-][Kit.sup.+]Fc[gamma]RII/[III.sup.hi][beta][7.sup.hi], la cual es precursora de basofilos y mastocitos (llamada tambien BMCPs)) y es derivada del precursor de granulocitos-macrofagos (GMP). En otros estudios, se observo el precursor de los mastocitos con el fenotipo [CD45.sup.+][Lin.sup.-][CD34.sup.+][beta][7.sup.hi] Fc[epsilon]RI[[alfa].sup.lo] en el intestino, y el precursor de basofilos con el fenotipo [Lin.sup.-][CD34.sup.+]Fc[epsilon]RI[[alfa].sup.hi][Kit.sup.-]-en medula osea (29).

En diversos estudios se encontro que la expresion del factor de transcripcion CCAAT/enhancer-binding protein a (C/EBP[alfa]) juega un papel critico en el destino de la celula, determinando la formacion de basofilos cuando esta presente, y la formacion de mastocitos cuando no. Otro factor de transcripcion el PU.1 tiene el efecto contrario, porque genera mastocitos cuando esta presente (29,30,31). El factor de celulas mesenquimales (SCF, tambien llamado Ligando de Kit), el cual actua a traves del receptor Kit y los factores de transcripcion GATA-1 y GATA-2, es crucial en el desarrollo y proliferacion del mastocito, pero dicho papel es regulado por citocinas como la IL-3, que induce la formacion de mastocitos; por el contrario, GM-CSF inhibe la formacion de estos (29,31,32,33). Por otra parte, la IL-4 ofrece efectos controversiales: tiene actividad de factor estimulante de mastocitos en ratones, mientras que en humanos tiene un efecto inhibidor de la diferenciacion de los mismos; sin embargo, otros estudios muestran efectos sinergicos con SCF en la diferenciacion de mastocitos intestinales. Ademas, la IL-3 y la IL-4 inhiben los estadios finales de maduracion del mastocito, mientras que la IL-10 mas la IL-4 estimula la proliferacion de mastocitos. Igualmente, la IL-5 potencia los efectos del SCF, mientras que el TGF[beta] evita la formacion de mastocitos. Citocinas de tipo 1, entre estas el IFN[gamma], inhiben la diferenciacion y producen apoptosis de los mastocitos, pero la IL-6 y el TNF[alfa] aumentan el desarrollo y la supervivencia del mastocito (29).

Existen dos tipos de mastocitos en ratones, los mastocitos de tejido conectivo (CTMC) y los mastocitos de mucosas (MMC). En humanos la principal diferencia es la presencia exclusiva de la proteasa llamada triptasa en MMC, mientras el CTMC contiene triptasa y quimasa. Se describe ademas la presencia de un tercer tipo de mastocito que resulta del cultivo de celulas de medula osea de raton en un medio con IL-3, estos fueron llamados mastocitos derivados de medula osea (BMMC), los cuales han sido ampliamente utilizados en el estudio de la biologia celular de los mastocitos de raton y representan mas del 95% de los mastocitos inmaduros. Caracteristicamente, los BMMC poseen altos niveles de proteasa de mastocitos murinos 5 (mMCP-5) y niveles indetectables de mMCP-1, mMCP-2 y mMCP-4; mientras que los mastocitos de mucosas tienen el fenotipo opuesto. Diversas citocinas tienen diversas funciones en la formacion de dichos fenotipos: la IL-9 aumenta la viabilidad de los BMMC. La IL-9 mas el SCF induce la conversion de los BMMC en mastocitos de mucosas. La IL-3 y la IL-4 independientemente suprimen los efectos de la IL-9. La IL-10 induce acumulacion de mMCP-1, mMCP-2, mMCP4 y del SCF, por lo cual provoca la formacion de mastocitos de mucosas (29,34,35).

El SCF actua como senal quimiotactica para los mastocitos a traves del receptor Kit. La integrina [alfa]4[beta]7 dirige los mastocitos al intestino delgado; mientras la integrina [alfa]4[beta]1 permite la adhesion de estos al endotelio, la interaccion de ambas integrinas se ha relacionado con la orientacion de los mastocitos a pulmones (29,31). Los mastocitos expresan diversos receptores de quimiocinas, dentro de los cuales estan: el CXCR2, el CXCR3, el CXCR4, el CCR3 y el CCR5, y se encuentra que el CXCR3 es responsable de la acumulacion de mastocitos en el musculo liso bronquial y el CCR3 de la acumulacion en traquea y via aerea, generalmente en pacientes asmaticos. Se observa ademas que los pacientes asmaticos expresan mas cantidad de CXCL10 (ligando de CXCR3) que las personas sanas (29).

Los mastocitos pueden ser activados mediante la IgE, la IgG1, receptores de complemento, TLRs y productos bacterianos (28,29,33,36). Es importante mencionar que la union de IgE al receptor Fc[epsilon]RI en ausencia de antigeno produce activacion y liberacion de IL-3, el cual de manera autocrina potencia los efectos estimuladores (37). La activacion se efectua por medio de los factores de transcripcion USF2 y MITF, los cuales son inhibidos por el factor de transcripcion HINT en mastocitos inactivos y desinhibidos por LysRS (38). Los mastocitos poseen receptores que inhiben su proliferacion y activacion, el mas importante de estos es Fc[gamma]RIIB, pero se describe la presencia de otros como Siglec 5, 6 y 8 (sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin); KLRG1 (killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1); SIRP[alfa] (Signal regulatoryprotein a), y LIR (39).

Al igual que otras celulas de la inmunidad innata, estudios recientes han demostrado la capacidad de los mastocitos para presentar antigenos exogenos y superantigenos en el contexto de MHCII, tambien para presentar antigenos por medio de MHCI (32,33,40). Cumpliendo tambien con otros requisitos necesarios para ser APC, los mastocitos leucemicos humanos expresan MHCII, CD80, CD40 y CD40L, pero no CD86 [aunque otros estudios si reportan esta molecula (32)]. Los mastocitos humanos normales en condiciones basales expresan MHCII y CD80. La estimulacion con IFN[gamma], lipopolisacaridos (LPS) y en menor medida con IL-4, aumenta la expresion de esas moleculas. El IFN[gamma], el LPS y en menor grado la IL-4, inducen mayor expresion de HLA-DR, HLA-DQ, HLA-ABC y CD80 (32,33,40). Otra molecula, la sinaptotagmina II, una proteina reguladora del trafico de proteinas, disminuye la expresion de MHCII en mastocitos (41).

Los mastocitos presentan la habilidad de fagocitar distintas celulas (entre ellas bacterias, eritrocitos, etc.), pero dicha capacidad va disminuyendo a medida que el mastocito madura. Se observa fagocitosis en el 98% de los mastocitos en la primera semana de cultivo, pero solo alrededor del 50% en la tercera semana. Durante la fagocitosis hay liberacion de mediadores inflamatorios. El mastocito libera, ademas de histamina, triptasa, quimasa y productos lipidicos, gran numero de citocinas (las cuales pueden ser secretadas por medio de degranulacion gradual) (tabla 1), que provocan la activacion y expresion de moleculas de adhesion en las celulas endoteliales y la subsecuente migracion de los linfocitos (28,32,33). La liberacion de IL-8, IL-16 y linfotaxina inducen quimiotaxis de los linfocitos. Esta descrita tambien la migracion de mastocitos a nodulos linfaticos en busqueda de linfocitos, gracias a diversas moleculas de adhesion (28,32,42). El mastocito tiene la capacidad de inducir maduracion de linfocitos B a traves del CD40L, generando el cambio de clase a IgE (32,33). El mastocito promueve igualmente la maduracion y expresion de moleculas coestimulatorias en celulas dendriticas por medio de las diferentes citocinas u otros mediadores como la histamina, dicha estimulacion provoca que la celula dendritica genere una respuesta Th2, pero la histamina a traves de los receptores H-1 presente en los linfocitos T genera respuestas Th1. Debe aclararse que los mastocitos humanos expresan poca IL-4 e IL-13, a diferencia de los mastocitos murinos (28,33).

Como se menciono anteriormente, los mastocitos tienen la capacidad de eliminar bacterias a traves de diversos mecanismos, uno de ellos es la fagocitosis de bacterias opsonizadas por medio del complemento. Una vez fagocitadas, las bacterias son eliminadas por ROS o por acidificacion del fagosoma. Otro mecanismo bactericida es la secrecion de mediadores como el TNF[alfa]. Algunas bacterias han desarrollado formas de evitar la destruccion por el mastocito, inhibiendo la lisis en el fagolisosoma, evitando la liberacion de mediadores inflamatorios o provocando liberacion selectiva de mediadores como es el caso de H. pylori y B. pertussis (34). Los mastocitos tienen igualmente un papel importante en el control de helmintos, protozoarios intracelulares e inclusive el LTB4 es citotoxico para T. gondii (42,43). Gracias a la liberacion de metaloproteasas y factores de crecimiento como el TGF[beta], los mastocitos inducen el deposito de colageno y la formacion de tejido fibrotico que favorecen la cicatrizacion (44).

En las neoplasias, los mastocitos han sido vistos como celulas que benefician o limitan el crecimiento del tumor y las metastasis, esto debido a la liberacion de diversas sustancias (figura 3). Los efectos protumorales se deben a productos angiogenicos como IL-8, VEGF y VPF; a la liberacion de factores de crecimiento como PDGF, NGF y SCF; y a la liberacion de histamina. La histamina a traves de los receptores H1 estimula la proliferacion tumoral y por medio de los receptores H2 suprime la respuesta inmune. Se debe aclarar que los hallazgos con respecto al uso de antihistaminicos son confusos, ya que su utilizacion aumenta la supervivencia de los pacientes con melanoma y cancer de colon, pero en pacientes con cancer de mama su uso induce invasion de ganglios linfaticos. Otros factores que favorecen el crecimiento tumoral y las metastasis son la destruccion de los tejidos por medio de metaloproteasas, el aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefalica y la liberacion de IL-6. Los mastocitos poseen paradojicamente una funcion antitumoral en cierto tipo de neoplasias, la cual es mediada por la secrecion de sustancias como triptasa que por medio de los receptores PAR1 y PAR2 induce inflamacion; ademas, citocinas como IL-4, al unirse a receptores ILR-4 en las celulas tumorales del carcinoma de mama, provoca apoptosis de las mismas. Otras sustancias antitumorales son la protamina y el heparan-sulfato que inducen trombosis de los vasos que irrigan las celulas tumorales. El condritin-sulfato y el TNF[alfa] tambien poseen efecto tumoricida (35,45,46). Es confuso que los mastocitos tengan una funcion antitumoral en ciertos tipos de neoplasias y protumoral en otros tipos, por lo que actualmente se realizan diversos estudios al respecto.

[FIGURA 3 OMITIR]

En piel, mucosa intestinal y duramadre, entre otros sitios, existe contacto directo entre mastocitos y neuronas, dicho contacto se hace por la molecula de adhesion SgIGSF/ SynCAM presente en ambas celulas. Por esta razon, durante la excitacion nerviosa, los neuropeptidos liberados se unen a los receptores 1 de neurocinina en los mastocitos y causan la liberacion de mediadores inflamatorios. Ademas, la triptasa, el TNF[alfa] y el NGF del mastocito producen disminucion del umbral de activacion nerviosa y estimulacion neuronal a traves de los receptores PAR1 y 2 de las neuronas. Esta interaccion se relaciona con enfermedades como la esclerosis multiple y el sindrome de intestino irritable entre otras (47).

BASOFILOS

A pesar de su descubrimiento hace mas de 100 anos, el basofilo sigue siendo una celula muy incomprendida debido a las dificultades para su estudio, entre ellas, su bajo numero en sangre (menos del 1%), la inexistencia hasta hace 5 anos de marcadores exclusivos de esta celula y la imposibilidad de desarrollar hasta el momento un modelo knock-out exclusivo para basofilos (48).

Para la formacion de basofilos in Vitro se requiere de IL-3, el cual es un factor antiapoptotico y un factor de maduracion. Los precursores del basofilo no se conocen a cabalidad. Los hallazgos sobre un precursor comun de mastocitos y basofilos ya se discutieron en la seccion anterior. Existen otras observaciones sobre un precursor comun basofilo/eosinofilo y uno basofilo/ eosinofilo/megacariocito (49,50,51).

Los basofilos son dirigidos a los tejidos por citocinas como IL-1[beta], IL-3 y la eotaxina-1 (CCL11), que se une al receptor CCR3 presente tambien en eosinofilos. El tromboxano B2 y la prostaglandina [D.sub.2] liberados por los mastocitos se unen a los receptores CRTH2 en los basofilos y producen reclutamiento. El basofilo expresa tambien los receptores de quimiocinas CCR1, CCR2, CXCR1, CXCR3, CXCR4 y de factores C3a y C5a del complemento; ademas, RANTES, MCP-8 y MCP-4 son factores quimiotacticos y en menor proporcion IL-8 y MCP-1. Recientemente se describieron dos moleculas que funcionan como quimiocinas y como potenciadores de la liberacion de mediadores inflamatorios dependiente de IgE, las cuales poseen funcion solo en basofilos, llamadas IGF-1 (insulin-like growth factor) e IGF-2 (49,50,52).

Los basofilos liberan las citocinas IL-4 e IL-13 (tabla 1), las cuales vuelcan la respuesta inmune a una de tipo Th2. Los basofilos pueden ser activados a traves de la IgE, del TLR2, del TLR4, las lectinas, del LIR3 y del LIR7. La expresion de CD40L en basofilos permite estimular los linfocitos B y conducen al cambio de clases en la produccion de anticuerpos, especialmente de IgE e IgG4. Los basofilos son la principal fuente de IL-4 poco tiempo despues del contacto con un alergeno, y tienen entonces un rol predominante en patologias alergicas como el asma, la rinitis y la dermatitis atopica (49,50,51,52,53). A diferencia de otras celulas de la inmunidad innata, al basofilo no se le ha descrito funcion como presentadora de antigeno.

La union de un complejo antigeno-IgE al receptor FceRI de basofilos y mastocitos provoca la liberacion de histamina y de citocinas de tipo 2, pero se ha observado que la union de la IL-18 liberada por otras celulas estimuladas a los TLRs u otros receptores de los basofilos y mastocitos, provoca tambien la liberacion de histamina y citocinas de tipo 2. La liberacion de dichas sustancias por medio de FceRI es llamada por algunos autores "respuesta alergica adquirida", ya que se necesita la activacion previa de linfocitos B, mientras la liberacion de histamina y citocinas por medio de IL-18 es llamada "respuesta alergica innata", ya que no se requiere de la activacion previa de linfocitos B (53). Es necesario aclarar que al igual que eosinofilos y mastocitos, los basofilos tambien pueden liberar el contenido de sus granulos por medio de degranulacion gradual (54).

El basofilo comparte similitudes con el mastocito, como la activacion por IgE, lo que llevo a pensar que el basofilo era un mastocito sanguineo, pero las investigaciones de los ultimos anos han mostrado que son celulas distintas. El basofilo tiene una vida media mas corta que la del mastocito; ademas, la formacion de basofilos es inducida por la IL-1, la IL-3, la IL-5, el NGF[beta] y GM-CSF, los cuales son poco efectivos para la formacion de mastocitos. Otra caracteristica importante del basofilo es la menor cantidad de sustancias almacenadas en sus granulos, a excepcion de proteina basica mayor y lisofosfolipasas (51).

Es importante anotar que en los ultimos anos se desarrollaron anticuerpos exclusivos para la identificacion de basofilos, ellos son: el Bsp-1, el 2D7, el BB-1 y el 212H6, los cuales se unen a antigenos en los granulos secretores del basofilo, siendo esta la razon por la cual estos antigenos no se detectan despues de la activacion del basofilo (50,51). Actualmente se adelantan estudios sobre marcadores de activacion del basofilo y medios de deteccion del basofilo activado; uno de los marcadores mas usados es el CD63, el cual es detectado por medio de citometria de flujo (48,55,56).

Aunque en anos recientes se ha involucrado el basofilo en la respuesta inmune ante bacterias y virus, es la repuesta contra parasitos, especialmente contra helmintos, una de las funciones mas claras del basofilo (49,50,52,53,55). Los basofilos tienen una funcion unica en el rechazo de ectoparasitos, como se ha visto en estudios en los que cerdos de guinea infestados con las garrapatas Amblyomma americanum, Riphicephalus appendiculatus y con la mosca tsetse Glossina morsitans, donde los basofilos son reclutados a los sitios de alimentacion de los parasitos, producen alli la degranulacion y posterior rechazo del parasito (55).

CONCLUSIONES

El paradigma de la existencia de un selecto grupo de celulas presentadoras de antigeno (APC) queda debilitado, por no decir destruido, gracias a la evidencia existente de que celulas anteriormente concebidas como simples efectoras puedan realizar funciones en la induccion y regulacion de la inmunidad adquirida, no solo por medio de la presentacion del antigeno, sino tambien por la liberacion de citocinas. Los diferentes estudios han mostrado, ademas, la capacidad los leucocitos de reconocer una gran cantidad de moleculas a traves de receptores muchas veces especificos para estas, como es el caso de los nucleotidos y sus receptores P2 (11).

Actualmente, la profundizacion en los estudios de estas celulas ha permitido dilucidar el papel de estas en determinadas patologias autoinmunitarias, y aclarar de este modo la fisiopatologia de dichas enfermedades, lo cual permitira a su vez desarrollar estrategias terapeuticas adecuadas. Se ha visto que las diferentes celulas del sistema inmune tienen un papel definido, pero redundante, lo que representa un mecanismo de refuerzo cuando cualquier noxa ha evadido uno de los obstaculos impuestos por el sistema inmune, y tambien un mecanismo de potenciacion de la respuesta, lo cual tiene consecuencias tanto beneficiosas como perjudiciales. Si bien los basofilos todavia representan un reto, ya que muchas de sus funciones no han sido aclaradas, la gran cantidad de informacion recopilada a pesar de las limitaciones, indican que en un futuro cuando se superen dichos escollos en su estudio, esta celula tendra probablemente descritas funciones todavia mas sorprendentes.

Es evidente, segun lo descrito, que las funciones e interacciones de cualquier celula del sistema inmune o de cualquier sistema biologico no estan completamente esclarecidas, y es de esperar entonces en el futuro descubrimientos mejores sobre cualquier celula y sistema biologico.

Recibido: Septiembre 21 de 2007 - Aceptado: Septiembre 28 de 2007

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Diego Fernando Lopez Zapata [1]

[1] Estudiante de medicina. Interno especial. Facultad de Ciencias para la Salud. Universidad de Caldas. E.mail: diegoacantamoeba@yahoo.com
Tabla 1. Citocinas secretadas por neutrofilos,
eosinofilos, mastocitos y basofilos

NEUTROFILO        EOSINOFILO               MASTOCITO          BASOFILO

IL-1                 IL-1                     IL-1              IL-4
IL-3                 IL-3                     IL-2             IL-13
IL-6                 IL-4                     IL-3
IL-8                 IL-5                     IL-4
IL-10                IL-6                     IL-5
IL-12                IL-8                     IL-6
IFN[gamma]           IL-12                    IL-8
MIP               TNF-[alfa]                 IL-10
TNF-[alfa]        TGF-[beta]                 IL-12
TGF-[beta]        IFN-[gamma]                IL-13
GM-CSF              RANTES                   IL-16
                VEGF (factor de          VPF (factor de
                crecimiento del          permeabilidad
              endotelio vascular)          vascular)
               FGF-2 (factor de         PDGF (factor de
                crecimiento de        crecimiento derivado
                fibroblastos 2)         de las plaquetas
                NGF (factor de       SCF (factor de celulas
             crecimiento nervioso)       mesenquimales)
                    GM-CSF                 TGF[beta]
                                           IFN[gamma]
                                             GM-CSF
                                          Linfotaxina
                                              VEGFGf
                                           TNF[alpha]
                                              NGF
                                             RANTES
                                              FGF2
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Author:Lopez Zapata, Diego Fernando
Publication:Biosalud
Date:Jan 1, 2007
Words:9259
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