Printer Friendly

Novedad y modulacion de la memoria: mecanismos neurobiologicos implicados.

Novelty and modulation of memory: Neurobiological mechanisms involved

INTRODUCCION

La deteccion de la novedad juega un papel muy importante en la adaptacion a los cambios ambientales y la evitacion de posibles peligros. Un estimulo novedoso provoca una respuesta que se ira habituando hasta que el mismo se vuelva familiar. Cuando los animales son expuestos por primera vez a un ambiente novedoso lo exploran de modo activo y lo comparan con experiencias previas guardadas en su memoria para evaluar su grado de novedad. Ahora bien, cuando son expuestos por segunda vez a ese ambiente se puede observar un descenso en la exploracion que es considerado como un indice de habituacion o familiaridad al ambiente (Moncada & Viola, 2006).

Aunque es metodologicamente simple la exploracion de un ambiente novedoso es un paradigma complejo que involucra diferentes procesos comportamentales. Por un lado incluye la respuesta a la novedad, activacion, factores que se relacionan con el estres y por otro lado, una respuesta que disminuye cuando el ambiente se vuelve familiar, lo cual requiere procesos relacionados con el aprendizaje, el recuerdo y el reconocimiento (Thiel, Huston & Schwarting, 1998). Ademas, multiples estudios han mostrado que los animales prefieren explorar objetos novedosos, en comparacion con aquellos con los que tuvieron una experiencia previa (Anderson, Jablonski & Klimas, 2008).

El estudio de los factores que influyen en las reacciones frente a la novedad, asi como los mecanismos involucrados en este proceso, resultan de gran importancia dado que se ha demostrado que la capacidad para responder a estimulos novedosos esta relacionada con la autoadministracion de variadas drogas, el descubrimiento de tumores espontaneos e incluso la expectativa de vida, ya que se comprobo que animales neofobicos mueren mas jovenes que sus contrapartes neofilicos (Anderson et al., 2008). El reporte de este tipo de estudios permite sentar las bases para el desarrollo de posibles estudios aplicados asi como futuras investigaciones, las cuales no pueden darse sin un adecuado conocimiento de esos mecanismos. Sin duda, el proceso de extrapolacion entre la ciencia basica y aplicada no es un salto automatico, sino que requiere un cuidadoso desarrollo, en el cual es sumamente relevante el uso de modelos animales, ya que este tipo de investigaciones es un tipo de herramienta sumamente valiosa al tener en cuenta que tanto roedores como humanos provienen de ancestros mamiferos comunes (Kamenetzky & Mustaca, 2004).

OBJETIVOS

Los objetivos de la revision bibliografica realizada fueron informar los estudios que emplean a la novedad como tratamiento para la memoria y mencionar aquellos mecanismos tanto fisiologicos como moleculares que se disparan en el cerebro de los animales cuando son expuestos a diversas situaciones novedosas.

MODULACION DE LA MEMORIA DEBIDA A LA NOVEDAD COMO TRATAMIENTO

Varios tratamientos pueden mejorar o deteriorar el recuerdo cuando se realizan previa o posteriormente a la evaluacion de la memoria. Quizas el menos invasivo de ellos sea la exposicion a la novedad.

A continuacion se describen experimentos en los cuales se utiliza la exploracion de un ambiente novedoso como tratamiento para la modulacion de la memoria de los sujetos.

NOVEDAD DE MODO PREVIO A LA EVALUACION DE LA MEMORIA

En la tarea de evitacion inhibitoria se coloca a los animales sobre una plataforma elevada, la conducta innata del sujeto es bajar de ella, cuando el animal desciende recibe un choque electrico (fase de entrenamiento). A las 24hs se evalua cuanto aprendio el animal de esa experiencia colocandolo nuevamente en la plataforma y midiendo la latencia a bajarse de la misma (fase de evaluacion). Cuanto mejor sea el aprendizaje/memoria de la situacion, mayor es el tiempo que los animales permanecen en la plataforma. Si de modo previo a la fase de evaluacion los animales son expuestos a un ambiente novedoso se observa que tienen un mejor aprendizaje de la tarea de evitacion inhibitoria ya que su latencia es mucho mayor que aquellos sujetos que no han sido sometidos a la exploracion del ambiente (Izquierdo & McGaugh, 1985, 1987).

Ademas, es necesario que el ambiente al cual se expone al sujeto sea novedoso, ya que al permitirle explorar dos veces un ambiente (por ende, volviendolo familiar) no se observa el fenomeno de mejora de la funcion mnesica (Izquierdo & McGaugh, 1987).

Por otro lado, este mismo fenomeno se observa ya sea que la fase de evaluacion se realice a las 24hs o que se testee la memoria de los sujetos luego de transcurrido un mes o 19 meses desde la fase de entrenamiento (Izquierdo, L., Barros, Medina & Izquierdo, I., 2000, 2003), dando cuenta del efecto duradero del fenomeno.

Al contrario de los resultados hallados por Izquierdo y McGaugh (1985, 1987), Pinheiro y Wright (1991) encontraron que la exposicion a la novedad de modo previo a una tarea de evitacion deterioraba la memoria de los sujetos. Los autores explican esta divergencia alegando que la mejora en la memoria se da cuando la huella que el sujeto guarda es labil como en Izquierdo y McGaugh (1985, 1987), donde la memoria formada es luego de un choque electrico debil, mientras que se da un deterioro en la memoria cuando la huella mnesica que se forma es fuerte, debido a que los animales reciben un choque electrico intenso al momento del entrenamiento de evitacion.

Otra posible explicacion de la divergencia hallada podria deberse a que en uno de los estudios se utilizaron ratones (Izquierdo & McGaugh, 1985, 1987) mientras que el otro uso ratas (Pinheiro & Wright, 1991). Al ser especies diferentes pueden hallarse resultados contradictorios.

La respuesta de los animales depende de su experiencia previa con distintos valores de refuerzo. Una forma de estudiar este fenomeno es mediante el contraste sucesivo negativo consumatorio (CSNc). En este paradigma cuando los sujetos reciben 4% de solucion azucarada despues de ensayos en los que recibieron 32% de esta solucion, tienen una disminucion abrupta del consumo, con respecto a los animales que siempre recibieron el reforzador menos apetitivo (Flaherty, 1996; Justel, Ruetti, Bentosela, Mustaca & Papini, 2012; Justel, Ruetti, Mustaca & Papini, 2012; Ruetti, Justel, Mustaca & Papini, 2009). En un estudio realizado en nuestro laboratorio se evaluo el efecto de exponer a los animales a una situacion novedosa de modo previo a la devaluacion del incentivo. Se hallo que la novedad interfirio con la memoria aversiva de la devaluacion, alterando el desempeno de los sujetos quienes mostraron un menor efecto de frustracion o CSNc en comparacion con sujetos controles no expuestos a la novedad (Justel, Pautassi & Mustaca, 2014).

En resumen, los estudios presentados al momento en este apartado indican que la novedad de modo previo a la evaluacion mejoraria la memoria. Ahora bien, todas estas investigaciones fueron realizadas en animales adultos. Otra serie de estudios demuestran como exponer a los sujetos neonatos a un ambiente novedoso tambien puede generar una mejora mnesica ya sea que los animales sean evaluados durante la infancia o la adultez (Reeb-Shuterland & Tang, 2012; Tang, 2001; Yang & Tang, 2011; Zou, Golarai, Connor & Tang, 2001).

Por ejemplo, Tang (2001) hallo que breves exposiciones de 3 minutos diarios a ambientes noveles durante el periodo neonatal (dia 1 a 21) implicaron una mejora en la memoria en las ratas de 22 a 28 dias de edad (infancia) y de 100 dias de edad (adultez) en las tareas de laberinto acuatico y de reconocimiento de diferentes olores. Es decir que breves manipulaciones neonatales pueden mejorar la funcion mnesica, la cual puede ser detectada durante la infancia y persistir aun en la adultez.

En otro estudio evaluaron si la exposicion a la novedad como tratamiento para la mejora de la memoria, presentaba un periodo critico o sensible durante el cual el animal debia ser estimulado (Yang & Tang, 2011). Un grupo de animales recibio el tratamiento de novedad durante la infancia y otro durante la adultez, ambos grupos fueron evaluados en el periodo adulto en la tarea que estudiaba la memoria espacial (laberinto acuatico de Morris). Hallaron que ambos grupos mostraron una mejora en esta funcion cognitiva independientemente de cuando habian recibido el tratamiento de novedad, dando cuenta de que la infancia no es un periodo critico y que la memoria puede verse beneficiada por la novedad en cualquier periodo de desarrollo.

Para evaluar si la estimulacion temprana durante el periodo postnatal puede resultar en un aumento en la regulacion de los receptores glucocorticoides en el hipocampo expusieron a ratas neonatas al tratamiento de novedad y luego cuando los animales llegaron a la adultez, investigaron el efecto de la corticosterona sobre la plasticidad sinaptica. Hallaron que la exposicion postnatal a la novedad resulto en el incremento funcional a largo plazo en la sensibilidad de los receptores de corticosterona (Zou et al., 2001).

Ademas, en otro estudio hallaron que la exposicion a la novedad en un grupo de ratas infantes durante la primera semana de vida genera un mejor desempeno en la memoria espacial, mejora la memoria social testeada a las 24hs, incrementa la desinhibicion a la novedad y reduce la agresion (Reeb-Sutherland & Tang, 2012).

Estos datos permiten mostrar que la exposicion a la novedad durante la infancia induce un efecto duradero de mejora en la cognicion y en la memoria de largo plazo, que persiste incluso hasta la adultez. El estudio del efecto de la novedad en el periodo postnatal y su posterior influencia en otras etapas, abre la posibilidad de desarrollar estrategias para mejorar el aprendizaje y los procesos de memoria a lo largo del desarrollo.

NOVEDAD DE MODO POSTERIOR AL ENTRENAMIENTO

La memoria de tareas recientemente adquiridas puede ser modulada mediante diversos acercamientos. Cuando los mismos son presentados luego del entrenamiento de la tarea de aprendizaje el fenomeno se conoce como interferencia retroactiva. Es decir que cuando los animales son expuestos a diferentes situaciones de aprendizaje, alguna de ellas puede causar interferencia en el procesamiento del aprendizaje de las demas.

Por ejemplo, esta demostrado que exponer a los sujetos a un ambiente novedoso luego de haber sido entrenados en una tarea de evitacion inhibitoria dana la consolidacion de la memoria de evitacion, solamente si el contexto novedoso es percibido como nuevo pero no si es reconocido como familiar (Boccia, Blake, Acosta & Baratti, 2005; Cahill, Brioni & Izquierdo, 1986). Ademas, la mera percepcion o exposicion a la novedad tampoco es suficiente, ya que exponer a los sujetos al ambiente novedoso por menos de 60 segundos no muestra ser efectivo. Cierto procesamiento de la situacion novedosa es necesario para observar los efectos deletereos sobre la memoria. Por otro lado, si el procesamiento de la situacion novedosa es bloqueado mediante un antagonista del sistema colinergico, no se dana la consolidacion de la memoria de la primera situacion de aprendizaje (Blake, Boccia & Baratti, 2011). Resultados similares fueron obtenidos cuando el estimulo novedoso utilizado no fue un contexto sino la exposicion a tonos (Izquierdo & Pereira, 1989).

Medina, Schroder e Izquierdo (1999) evaluaron el efecto de la novedad presentada de modo posterior al entrenamiento de una tarea de evitacion inhibitoria y su participacion en la memoria de corto y largo plazo. Se observo un efecto amnesico producto de la exposicion a la novedad cuando los animales fueron evaluados a las 4, 5, 6, 9 y 24hs luego del entrenamiento de inhibicion, pero no a la hora y media o 3 horas. Esto indicaria que la interferencia debido a la novedad afecta de modo separado a la memoria a corto y largo plazo.

En la tarea de evitacion activa de dos vias los sujetos se encuentran en una caja con dos compartimentos, en ella son expuestos a un tono y choque electrico que puede ser evitado si al oir el sonido saltan al compartimento contiguo. Este tipo de aprendizaje tambien puede ser deteriorado si los animales son expuestos luego del entrenamiento de evitacion a un campo abierto como situacion novedosa. Este efecto deletereo puede ser bloqueado si los animales son expuestos mas de una vez al campo abierto de modo que el mismo se vuelve familiar (Netto, Valente, Borges-Sobrinho, Walz & Tomaz, 1991; Pereira, Dalmaz, Rosat & Izquierdo, 1988).

Netto, Dias e Izquierdo (1985) encontraron tambien este efecto de deterioro en el aprendizaje que se da cuando se somete a los sujetos a estimulos novedosos, en este caso dicho estimulo consistia en exponer a los animales a un nuevo entrenamiento. Los autores estudiaron en un grupo de ratas Wistar hembras, la retencion de las respuestas de dos paradigmas diferentes y no relacionados: habituacion de la respuesta de rearing (conducta de pararse sobre las patas traseras) frente a un tono y evitacion inhibitoria con un choque electrico. Se pudo observar que cuando los animales fueron entrenados primero en evitacion inhibitoria y despues en habituacion, la retencion del comportamiento de evitacion fue deteriorada. Esto implica que el entrenamiento de habituacion presentado con posterioridad al primero, genero una interferencia retroactiva.

Izquierdo, Schroder, Netto y Medina (1999) estudiaron el efecto de exponer a un grupo de ratas a un ambiente novedoso (1 o 6 horas despues) de una fase de entrenamiento de una respuesta de evitacion a un choque electrico de diversa intensidad. Para ello colocaron a los sujetos en un campo abierto posteriormente al entrenamiento de evitacion, y luego de 9, 24, 48, 72 o 96 horas se evaluo la retencion de la tarea. Encontraron que la exposicion al campo abierto generaba un efecto amnesico en la respuesta de evitacion cuando la novedad fue presentada 60 minutos despues de la sesion de entrenamiento. Sin embargo, no se encontro este efecto cuando se presentaba la novedad 6 horas mas tarde. Tambien se hallaron los mismos resultados con diferentes intensidades del choque, a pesar del hecho de que el aprendizaje de evitacion fue mayor cuando el voltaje fue de 1.0-mA en comparacion con 0.4-rnA. Esto permite inferir que el efecto de la novedad fue independiente de la intensidad del estimulo aversivo.

En resumen, estos resultados permiten concluir que el exponer a los sujetos a una situacion novedosa de modo previo o posterior a una situacion de aprendizaje tiene resultados contrarios. Cuando se permite a los animales explorar un ambiente novedoso de modo previo a determinado aprendizaje, por lo general, los resultados indican que hay una mejora en la memoria del mismo, sin embargo cuando esta exposicion es posterior se observa un efecto deletereo. Estos hallazgos requieren explicaciones neurobiologicas particulares que seran abordadas a continuacion.

MECANISMOS DE NEUROTRANSMISION INVOLUCRADOS EN LA NOVEDAD

La respuesta a la novedad es un mecanismo complejo que involucra diferentes procesos que implican a multiples sistemas de neurotransmision, como el colinergico, noradenergico, opiaceo, glutamatergico o dopaminergico. Se describen algunos de los estudios que dan cuenta de la participacion de los diferentes sistemas en la exposicion a la novedad.

SISTEMA COLINERGICO

Una gran cantidad de estudios indican que la neurotransmision colinergica juega un rol critico en los procesos de atencion, aprendizaje y memoria (Aloisi, Casamenti, Scali, Pepeu & Carli, 1997; Giovannini et al., 2001; Thiel et al., 1998). Mediante mediciones de microdialisis in vivo se demostro que hay un aumento de acetilcolina (ACh) extracelular cuando los animales son expuestos a un ambiente novedoso. Sin embargo, lo que no queda claro es si este aumento se debe solo a la actividad motriz realizada por los sujetos al explorar el nuevo ambiente.

Para evaluar la relacion entre la exposicion a un ambiente novedoso o familiar y liberacion de ACh, Aloisi y colaboradores (1997), asi como Thiel y colaboradores (1998) expusieron a ratas a un campo abierto y midieron parametros comportamentales (locomocion, acicalamiento, rearing) como tambien los niveles de ACh en hipocampo, luego las expusieron nuevamente a ese ambiente para ver las diferencias en las mediciones entre las dos exposiciones (novedosa y familiar). Hallaron una disminucion en los rearings en la segunda exposicion al ambiente, los otros parametros comportamentales no sufrieron diferencias. Por otro lado, los niveles de ACh fueron elevados tanto en la primera como en la segunda exposicion al ambiente, siendo mas pronunciados al ser el ambiente familiar. Ademas, observaron que el manipular a los animales sin exponerlos al campo abierto aumentaba los niveles del neurotransmisor, aunque este incremento era mucho menor al observado tanto en la exposicion como en la reexposicion al campo. Los autores sostienen que podria tratarse de que la ACh se encuentra implicada en la atencion mas que en la deteccion de la novedad. Los mecanismos atencionales son necesarios no solo cuando los animales son sometidos a la novedad, sino tambien cuando son expuestos nuevamente al ambiente y ademas cuando son manipulados (aunque en menor grado).

En el mismo sentido, Giovannini y colaboradores (2001) hallaron un aumento de ACh cuando los sujetos fueron expuestos a la experiencia novedosa, pero a diferencia de lo hallado por Thiel y colaboradores (1998) ellos observaron que este incremento disminuia cuando el ambiente se volvia familiar. Acorde a Thiel y colaboradores (1998), no encontraron una correlacion entre la liberacion de ACh en hipocampo o corteza y actividad motriz durante la exploracion del ambiente novedoso. Ahora bien, hallaron una correlacion cuando el mismo se volvio familiar, lo cual demuestra que la liberacion de ACh en la situacion de novedad tendria dos componentes: uno que se relaciona a la actividad motriz y otro vinculado a la atencion, ansiedad y miedo de la situacion. El segundo componente no se encuentra presente en el ambiente familiar, donde la liberacion de ACh se relaciona de modo directo a la actividad motriz (Giovannini et al., 2001). Las diferencias halladas entre ambos estudios pueden deberse a que Thiel y colaboradores (1998) reexpusieron a los sujetos al ambiente 24hs luego de la primera experiencia mientras que Giovannini y colaboradores (2001) solo 1 hora luego.

En otro estudio evaluaron dos franjas etarias de edad y hallaron que el incremento de ACh se observaba en las ratas jovenes (3 meses), mientras que en el grupo de mayor edad (25 meses) los niveles basales de ACh fueron significativamente inferiores (Giovannini, Bartolini, Kopf & Pepeu, 1998).

La relacion existente entre el sistema colinergico y la presentacion de estimulos novedosos se observa tanto en la exploracion a ambientes novedosos (e.g., Aloisi et al., 1997; Thiel et al., 1998) como asi tambien en la exposicion a sonidos o luces (Acquas, Wilson & Fibiger, 1996) o sabores (Miranda, RamirezLugo & Bermudez-Rattoni, 2000). Se hallo un incremento en la liberacion de ACh en areas corticales e hipocampales ante la exposicion a un estimulo novedoso en comparacion con los niveles de este neurotransmisor cuando el estimulo presentado era familiar. Ademas, encontraron disociaciones entre el efecto de actividad motriz y la liberacion de ACh, ya que en el estudio de Acquas y colaboradores (1996) los animales presentaron un comportamiento de congelamiento, es decir actividad nula, y sin embargo los niveles de ACh fueron elevados.

SISTEMA NORADRENERGICO

El sistema noradrenergico (NA) se encuentra involucrado en los procesos de aprendizaje y memoria, ademas media el estado de activacion producido por un estimulo novedoso, junto con la regulacion de la respuesta de estres. Los animales prefieren los ambientes novedosos y en esta preferencia se encuentra implicado el sistema noradrenergico (Sara, Vankov & Herve, 1994), ya que la exploracion de estimulos novedosos puede ser bloqueada por la administracion de antagonistas adrenergicos como el propranolol o clonidina (Saram, Dyon-Laurent & Herve, 1995). Hay estudios que demuestran que real izar cambios en este sistema de neurotransmision afecta las reacciones de los animales frente a la novedad (Sara et al., 1995).

Spreng, Cotecchia y Schenk (2001) estudiaron el comportamiento frente a la novedad de ratones knock-out (KO) para receptores adrenergicos con el objetivo de investigar el papel jugado por el sistema NA. Compararon el desempeno de estos animales con aquellos salvajes (wild type) en la exposicion a un campo abierto, luego colocaron objetos novedosos en ese ambiente y en una tercera etapa cambiaron a uno de los objetos de lugar para observar la conducta de los sujetos. Ademas, estudiaron a los animales en una prueba de emergencia, en la cual midieron la latencia de los sujetos en salir hacia un lugar abierto. Hallaron que los KO tardaban menos tiempo en salir hacia el lugar novedoso en el test de emergencia, ademas deambulaban mas en el campo abierto y exploraban mas los objetos novedosos que los ratones salvajes. Esto indica que el sistema NA se encuentra involucrado en la modulacion de los efectos exploratorios en situaciones novedosas.

En relacion al estudio anterior, Sun, Mao, Wang y Ma (2011) inyectaron un antagonista de los receptores [beta]-adrenergicos (propranolol) a ratones en un laberinto en forma de Y, para investigar el papel de estos receptores en la memoria de reconocimiento de un espacio novedoso. Los sujetos recibieron tres dosis de la droga (2, 10 o 20mg/kg) o solucion salina de modo previo al entrenamiento, ya sea de manera inmediatamente posterior al entrenamiento o previamente al testeo. Los resultados indicaron que las dosis mas elevadas de propranolol (10 y 20mg/kg) inyectadas de modo previo al entrenamiento danaron la memoria de reconocimiento. Estos hallazgos indicarian que el sistema [beta]-adrenergico se encontraria involucrado en la codificacion de la memoria de la novedad.

El efecto de mejora en la memoria debido a la exposicion de los sujetos a la novedad de modo previo al test encontrado por Izquierdo y McGaugh (1985) puede ser bloqueado por la administracion de un antagonista [beta]-adrenergico (propanolol), dando cuenta de la participacion de este sistema en el fenomeno.

Por otro lado, en el paradigma de CSNc se observo que la administracion de propranolol bloqueaba los efectos de la novedad sobre la devaluacion del incentivo (Justel, Psyrdellis, Pautassi & Mustaca, 2013).

Hubo un incremento de NA en la corteza frontal medial, hipocampo o estriado luego de que los animales fueron manipulados por un investigador o expuestos a un ambiente novedoso (Ihalainen, Riekkinen & Feenstra, 1999).

SISTEMA OPIACEO

Varios estudios documentan la participacion del sistema opiaceo en la percepcion de estimulos novedosos, ya que las experiencias novedosas producen la liberacion de [beta]-endorfinas (Izquierdo et al., 1984). Por ejemplo, Izquierdo y colaboradores (1984) expusieron a ratas hembra a diferentes estimulos (ambientes novedosos, tonos o choques electricos) ya sea una o dos veces y luego los animales fueron sacrificados para evaluar la liberacion de [beta]-endorfinas. Hallaron un incremento en el sistema opiaceo cuando los sujetos habian sido expuestos al estimulo una unica vez; este incremento no se observo con la exposicion repetida al mismo.

Como se describio previamente, exponer a los sujetos a una situacion novedosa de modo previo a la evaluacion de la tarea de evitacion inhibitoria mejora la memoria de los animales (e.g., Izquierdo & McGaugh, 1985, 1987). El mismo efecto se hallo mediante la aplicacion de inyecciones de [beta]-endorfinas. Ambos tipos de tratamientos (el de novedad o administracion de [beta]-endorfinas) pueden ser bloqueados por la administracion conjunta de un antagonista del sistema opioide (naloxona) de modo previo al test (6-8 minutos antes).

En otro estudio se encontro que la exposicion de ratas a un ambiente novedoso por 2 minutos fue seguido por un efecto de analgesia, es decir la perdida de la sensibilidad al dolor, medida por el tiempo de latencia que tardaban los sujetos en retirar la cola de una fuente de calor (Netto, Siegfried & Izquierdo, 1987). La analgesia no se observaba si los sujetos eran expuestos por segunda vez al ambiente (por ende el mismo perdia sus efectos de novedad, volviendose familiar) o si se les administraba a los animales un antagonista de los receptores opioides (naloxona). Por lo que estos resultados permitirian suponer que la analgesia seria el correlato fisiologico de la novedad, y que se encuentra implicado el sistema opioide en el efecto de mejora del aprendizaje debido a experiencias novedosas.

SISTEMA DOPAMINERGICO

Los estimulos novedosos incrementan la liberacion de dopamina en diferentes mamiferos (Ihalainen et al., 1999; Li et al., 2003; Lisman & Grace, 2005; Ljungberg, Apicella & Schultz, 1992; Sarantis, Antoniou, Matsokis & Anelatou, 2012). Por ejemplo, Ihalainen y colaboradores (1999) midieron mediante microdialisis los niveles de dopamina (DA) en el nucleo estriado, hipocampo y corteza frontal medial cuando los ratones eran manipulados por los investigadores o cuando eran expuestos a un ambiente novedoso. Hallaron un aumento de DA tanto en la corteza medial frontal como hipocampo luego de ambos tipos de estimulos. Es importante resaltar que los ratones a diferencia de las ratas no se habituan a la manipulacion de los investigadores (handling) por lo que siempre este estimulo es considerado novedoso.

Ademas, se hallo una correlacion positiva en la cantidad de DA extracelular liberada entre aquellos animales catalogados como altos o bajos respondedores a la novedad; los altos respondedores mostraron un incremento sostenido de DA (Saisuga, Tuinstra, Koshikawa & Cools, 1999).

SISTEMA GLUTAMATERGICO

Los receptores de glutamato juegan un papel importante en los procesos de memoria, dentro de los cuales los receptores ionotropicos de NMDA (Nmetil-D-aspartato) son los mas relevantes. Existen estudios farmacologicos que senalan que en ratas, estos receptores NMDA juegan un papel importante en los estadios tempranos de formacion de la memoria en el hipocampo y la amigdala (Izquierdo, 1991). Exponer a los sujetos a una situacion novedosa incrementa los niveles de los receptores de NMDA asi como los de AMPA, lo cual puede ser revertido de modo parcial por la administracion de un antagonista de los receptores de NMDA o por la de un antagonista de los receptores de DA de modo previo a la introduccion de los sujetos al ambiente novedoso (Sarantis et al., 2012); y puede ser bloqueado totalmente con la administracion conjunta de ambos antagonistas.

El efecto amnesico en el testeo de la tarea de evitacion inhibitoria debido a la exposicion a la novedad de modo posterior al entrenamiento puede ser bloqueado por la administracion de un antagonista de los receptores de NMDA (AP5--Izquierdo et al., 1999).

Como se menciono en parrafos precedentes, el incremento en la memoria debido a la novedad de modo previo al testeo se observa tanto si los animales son expuestos a este tratamiento al dia o al mes dando cuenta del efect o duradero del fenomeno (Izquierdo et al., 2000). Izquierdo y colaboradores evaluaron el efecto de la administracion de diversas drogas de modo previo al test, todas ellas con efectos de inhibicion en la consolidacion de la memoria: un antagonista de los receptores de NMDA (AP5), un bloqueante de los receptores de AMPA (CNQX) asi como un antagonista generico de los receptores metabotropicos de glutamato (MCPG). Menos el AP5, todas las demas drogas inhibieron el recuerdo a las 24hs. A los 31 dias el AP5 no deterioro el recuerdo pero si los otros compuestos. La mejora del recuerdo debido a la novedad fue completamente anulada por las drogas testeadas, por lo que el efecto de la novedad requiere la integridad de los receptores glutamatergicos AMPA y metabotropicos a las 24hs, y de estos mecanismos menos el de AMPA al mes (Izquierdo et al., 2000, 2001).

SISTEMA GABAERGICO

El sistema GABAergico tambien se encuentra involucrado en la percepcion de estimulos novedosos. Por ejemplo, el efecto deletereo de la exposicion a la novedad de modo posterior al entrenamiento de diversas tareas puede ser bloqueado por la administracion de agonistas benzodiacepinicos, como el diacepam (Cahill et al., 1986; Pereira et al., 1988). Algo interesante de remarcar es que al contrario de otros sistemas, no se observa un aumento de la liberacion de GABA cuando los animales exploran un ambiente novedoso (Giovanninni et al., 2001).

De forma general, los resultados presentados en este apartado indican que practicamente todos los sistemas de neurotransmision se encuentran involucrados cuando un sujeto es expuesto a una situacion novedosa, ya sea la manipulacion por parte del investigador o la exploracion de un ambiente novel, dando cuenta de la complejidad que implica el poder entender este fenomeno.

MECANISMOS MOLECULARES INVOLUCRADOS EN LA NOVEDAD

Las cascadas celulares de senalizacion genetica han atraido mucho la atencion en los ultimos anos (Alonso, Viola, Izquierdo & Medina, 2002). Entre ellas, la cascada de proteinas kinasas activadas por mitogenos (MA PK) se encuentra involucrada en el aprendizaje y la memoria de los mamiferos (Atkins, Selcher, Petraitis, Trzaskos & Sweatt, 1998; Berman, Hazvi, Rosenblum, Seger & Dudai, 1998). Esta cascada parece ser un camino comun para una gran variedad de experiencias comportamentales (Alonso et al., 2002).

CREB (cAMP response element-binding') es una proteina que actua como factor de transcripcion. Se une a ciertas secuencias de ADN llamadas elementos de respuesta a AMPc (cAMP response element), mediante los cuales incrementa o reduce la transcripcion corriente abajo (downstream) regulada por estos genes (Purves, 2008). Desde los moluscos a los mamiferos hay numerosas evidencias que indican que el factor de transcripcion CREB se encuentra involucrado en la formacion de diversos tipos de memorias (Bernabeu et al., 1997; Cammarota et al., 2000; Viola et al., 2000).

Los niveles de pCREB aumentan entre la hora y 2 horas luego de una unica exposicion de 5 minutos a un ambiente novedoso, retornando a niveles basales luego de las 3 horas (Vianna et al., 2000). Este incremento no se asocia con la formacion de una memoria sino que se relaciona a la deteccion de la novedad del ambiente (Winograd & Viola, 2004). Los niveles de CREB no aumentan en ratas que son re-expuestas al ambiente (el cual dejo de ser novedoso volviendose familiar), sino que los mismos descienden cuando el entrenamiento en el ambiente es prolongado (Winograd & Viola, 2004).

Vianna y colaboradores (2000) investigaron la activacion de proteinas kinasas y la fosforilacion de CREB en el hipocampo luego de diferentes intervalos de tiempo posteriormente a la exposicion de los animales a un ambiente novedoso. Hallaron que la exposicion a la novedad activo vias de senalamiento intracelular en el hipocampo. Todos los cambios fueron transitorios ya que no se observaron luego de 3 horas de exposicion a la novedad. Por lo que la deteccion de la novedad se asocia a una activacion rapida y reversible de cascadas de senalamiento intracelular en el hipocampo.

Para evaluar si el incremento en los niveles de pCREB en el hipocampo de ratas luego de la exploracion de un ambiente novedoso se asocia con la formacion de la memoria de habituacion o con la deteccion de la novedad per se, Winograd y Viola (2004) expusieron al ambiente novedoso a los sujetos una o varias veces y luego de una hora los sacrificaron para poder medir el factor de transcripcion. El aumento en los niveles de pCREB se relaciono con la deteccion de la novedad, ya que solo se incrementaron con la primera exposicion al ambiente, y con las subsiguientes exposiciones descendio. Incluso no fue necesario que se forme la memoria de habituacion ya que al exponer a los sujetos brevemente (20 segundos) tambien se observaron niveles elevados del factor de transcripcion sin mostrar signos de habituacion al re exponerlos al ambiente. Por otro lado, al darles un amnesico a los animales para que olviden el suceso (KN62, un bloqueante de la proteina kinasa CaMKII) igualmente se mantuvieron elevados los niveles de pCREB.

Dentro de la misma linea, Izquierdo y colaboradores (1999) hallaron que el efecto amnesico provocado por la exposicion a la novedad luego del entrenamiento de evitacion inhibitoria, no se reproducia si se aplicaba intrahipocampalmente KN62 (inhibidor de la proteina kinasa CaMKII), pero las inyecciones de KT5720 (antagonista de la proteina kinasa PKA) no lograron revertir el efecto. Este hallazgo implica que la habituacion requiere los receptores en el hipocampo de CaMKII, pero no de la actividad de PKA (Izquierdo et al., 1999).

Una ruta de transduccion de senales celulares que modula la expresion genetica es la cascada MAPK (mitogen-activated protein kinase, proteinas kinasas activadas por mitogenos). Para evaluar el rol de esta ruta en el efecto de la novedad sobre la mejora de la memoria, Izquierdo y colaboradores (2001) realizaron una infusion intrahipocampal en ratones de PD098059 (un inhibidor de la ruta MAPK), de modo previo a la exposicion a la novedad y hallaron que se bloqueo el efecto de incremento en la memoria debido a la situacion novedosa. Estos resultados indicarian que la novedad activa la ruta de MAPKs hipocampales, las cuales son necesarias para el efecto de mejora en el recuerdo debido a la novedad (Izquierdo et al., 2000, 2001; Sarantis et al., 2012).

Numerosos estudios demuestran que la expresion de genes dependiente de CREB es necesaria para la formacion y consolidacion de memorias asociativas (Lamprecht, Hazvi & Dudai, 1997; Yin et al., 1994). Alvarez-Jaime, Centeno-Gonzalez, Feliciano-Rivera y Maldonado-Vlaar (2005) evaluaron cambios en el estado de fosforilacion de CREB en el nucleo accumbens (NAcc) luego de la exposicion a un ambiente novedoso. Para ello colocaron a ratas macho durante 15 minutos en una placa perforada (hole board) y 5 minutos o 48 horas luego de la experiencia los sujetos fueron sacrificados. Hallaron activacion de CREB a las 48 horas pero no a los 5 minutos. Esto indicaria que el NAcc se encuentra implicado en el reconocimiento del estimulo novedoso y que es necesaria una ventana de tiempo amplia para encontrar los resultados.

Moncada y Viola (2006) disenaron una serie de experimentos en donde colocaban a ratas machos en un campo abierto para una sesion de entrenamiento o varias. Como era de suponer, los animales disminuyeron su actividad exploratoria si el ambiente era conocido. Luego de ese entrenamiento midieron los niveles de pCREB en el hipocampo y hallaron que los mismos se incrementaban luego de una corta exposicion al campo abierto (5 minutos), que se mantenian en un nivel basal (como los animales naive sin exposicion) luego de 15 minutos y que por el contrario, con una exposicion prolongada (30 minutos en el campo) los mismos descendian. Por lo que puede pensarse que la deteccion de un contexto novedoso fue lo que gatillo la fosforilacion de CREB. Los autores proponen que el CREB en el hipocampo es un marcador molecular del reconocimiento espacial, y que los cambios bi-direccionales en el estado de fosforilacion de CREB se asocian con la exploracion de un ambiente familiar o novedoso (Sarantis et al., 2012).

En otro estudio expusieron a los sujetos a un campo abierto y hallaron un aumento en los reguladores de transcripcion C-Fos, CJun y Jun-B, junto a un incremento triple en la sintesis de ARN (Romanelli et al., 2007). Los mecanismos colinergicos podrian mediar la expresion de C-Fos debido a la novedad. Para evaluar esta posibilidad Wirtshafter (2005) expuso a ratas a tres ambientes novedosos y midio en diferentes regiones cerebrales la expresion de C-Fos, para estudiar la modulacion colinergica administro antagonistas colinergicos a los sujetos de modo previo a la novedad (escopolamina o atropina). El autor hallo que la exposicion a los ambientes novedosos aumento la expresion de C-Fos en la corteza infralimbica, cingulada anterior, retrospenial, el hipocampo, la habenula lateral y el nucleo paraventricular del talamo. El tratamiento con los antagonistas colinergicos atenuo este aumento en la corteza infralimbica, cingulada anterior, retrospenial e hipocampo, pero no en la habenula o talamo paraventricular, lo cual indicaria que la ACh esta involucrada de modo diferencial en la expresion de C-Fos en estos sitios. Por lo cual, la expresion de C-Fos debido a la novedad esta en parte mediada por la activacion de celulas colinergicas en el cerebro basal anterior que resulta en la liberacion de ACh de modo directo en hipocampo y regiones corticales mediales.

Kurumaji, Umino y Nishikawa (2011) analizaron la transcripcion genetica en el hipocampo en ratones expuestos a un ambiente novedoso (15, 30, 60, 120 o 0 minutos de exposicion). Observaron cambios significativos en el incremento del ARNm para 5 genes involucrados en la formacion de CREB y Ap1 (Fos, Btg2, Cyr61, Nr4a1 y Gem) en las condiciones de exposicion de 15 a 60 minutos. Esto permite pensar que la activacion genetica para la novedad es tiempo-dependiente. Paralelamente, en el mismo experimento, se le realizo a un grupo adrenalectomias (ADX) previas al entrenamiento, en comparacion con un grupo que tuvo una operacion simulada (SHAM). Se encontraron los mismos patrones geneticos en ambos casos, lo que permite concluir que la activacion genetica se produce independientemente de la accion de la glandula adrenal. La falta de esta glandula, si produjo diferencias significativas en relacion a la cantidad de cortiscosterona hallada en sangre (disminuia en la condicion ADX) y en la actividad locomotora de los sujetos (disminuia con el tiempo en la condicion SHAM). Esto permite pensar que la glandula interviene el proceso de habituacion al ambiente, que se produce separadamente de la transcripcion genetica descripta.

DISCUSION Y CONCLUSIONES GENERALES

La exposicion a la novedad implica multiples cambios comportamentales, neurofisiologicos y moleculares que demuestran que no es un tratamiento trivial sino que nuestro organismo se encuentra implicado a todo nivel.

Exponer a los animales a un estimulo novedoso de modo previo o posterior a la adquisicion de determinado aprendizaje tiene efectos opuestos. Cuando los sujetos realizan la exploracion de un ambiente novedoso de modo previo a la adquisicion de una tarea , se observa por lo general una mejora en la memoria de dicha tarea, pero el resultado contrario es hallado cuando la exposicion a la novedad es posterior al aprendizaje, observando un efecto de tipo amnesico. Tambien es importante tener en cuenta que estos fenomenos implican diferentes ventanas temporales.

La novedad seria un evento desencadenante que bajo determinados parametros potenciaria el aprendizaje y la memoria; es posible que se explique por cambios en los mecanismos celulares que median y modulan la excitabilidad y plasticidad neuronal.

En estos efectos de mejora o deterioro en la memoria se encuentran implicados practicamente todos los sistemas de neurotransmision estudiados, por ejemplo el colinergico, glutamatergico, adrenergico, entre otros. Ademas, una vasta cantidad de estudios informan que tambien a nivel molecular la activacion del cerebro es sumamente amplia luego de explorar un ambiente novel, dando cuenta de la complejidad que implica este tratamiento aunque a simple vista pueda parecer algo sumamente sencillo.

Con los estudios revisados a lo largo de este trabajo puede verse que este tipo de tratamiento de exposicion a estimulos novedosos afecta fuertemente la consolidacion y el recuerdo de la informacion. El analisis de los mecanismos neurobiologicos implicados en la novedad puede adquirir gran relevancia clinica, dado que pueden pensarse como un tratamiento para la mejora de la memoria, o como una herramienta clave para diversos trastornos en donde es necesario aumentar o disminuir esta funcion cognitiva, por ejemplo en el trastorno de Alzheimer y estres posttraumatico, respectivamente. Tambien el estudio del fenomeno a nivel postnatal permite pensar estrategias aplicables en el desarrollo de esta funcion cognitiva.

Ademas, es un tratamiento que cuenta con multiples ventajas, por ejemplo es muy simple de aplicar e implica un minimo de estres para los sujetos. El estudio de modelos animales y de ciencia basica representa asi una clave para el avance de todas las neurociencias.

En proximas investigaciones es necesario estudiar la influencia de otras variables que intervienen en el fenomeno de novedad, tanto a nivel conductual como fisiologico y celular.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

Acquas, E., Wilson, C. & Fibiger, H. (1996). Conditioned and unconditioned stimuli increase frontal cortical and hippocampal acetylcholine release: Effects of novelty, habituation, and fear. The Journal of Neuroscience, 16(9), 3089-3096.

Aloisi, A., Casamenti, F., Scali, G., Pepeu, G. & Carli, G. (1997). Effects of novelty, pain and stress on hippocampal extracellular acetylcholine levels in male rats. Brain Research, 748, 219-226. http://dx.doi.org/10.1016/S0006-899 3(96)01304-2

Alonso, M., Viola, H., Izquierdo, I. & Medina, J. (2002). Aversive experiences are associated with a rapid and transient activation or ERKs in the rat hippocampus. Neurobiology of Learning and Memory, 77, 119-124. http://dx.doi.org/10. 1006/nlme.2000.4000

Alvarez-Jaimes, L., Centeno-Gonzalez, M., Feliciano-Rivera, M. & Maldonado-Vlaar, S. (2005). Dissociation of the effect of spatial behaviors on the phosphorylation of cAMP-response element binding protein (CREB) within the nucleus accumbens. Neuroscience, 130, 833-842. http://dx.doi.org/10.1016/j.neuro science.2004.09.045

Anderson, M., Jablonski, S. & Klimas, D. (2008). Spaced initial stimulus familiarization enhances novelty preference in Long-Evans rats. Behavioural Processes, 78, 481-486. http://dx.doi. org/10.1016/j.beproc.2008.02.005

Atkin, C., Selcher, J., Petraitis, J., Trzaskos, J. & Sweatt, J. (1998). The MAPK cascade is required for mammalian associative learning. Nature Neurosciences, 1, 602-609. http://dx.doi. org/10.1038/2836

Berman, D., Hazvi, S., Rosenblum, K., Seger, R. & Dudai, Y. (1998). Specific and differential activation of mitogen-activated protein kinase cascade by unfamiliar taste in insular cortex of the behaving rat. Journal of Neuroscience, 18, 10037-10044.

Bernabeu, R., Cammarota, M., Izquierdo, I. & Medina, J.H. (1997). Involvement of hippocampal AMPA glutamate receptor changes and the cAMP/protein kinase A/CREB-P signalling pathway in memory consolidation of an avoidance task in rats. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 30, 961-965. http:// dx.doi.org/10.1590/S0100-879X19970008000 08

Blake, M., Boccia, M. & Baratti, C. (2011). Scopolamine prevents retrograde memory interference between two different learning tasks. Physiology & Behavior, 102, 332-337. http:// dx.doi.org/10.1016/j.physbeh.2010.11.026

Boccia, M., Blake, M., Acosta, G. & Baratti, C. (2005). Memory consolidation and reconsolidation of an inhibitory avoidance task in mice: Effects of a new different learning task. Neuro science, 135, 19-29. http://dx.doi.org/10.1016/ j.neuroscience.2005.04.068

Cahill, L., Brioni, J. & Izquierdo, I. (1986). Retrograde memory enhancement by diazepam: Its relation to anterograde amnesia, and some clinical implications. Psychopharmacology, 90(4), 554-556. http://dx.doi.org/10.1007/BF001740 78

Cammarota, M., Bevilaqua, L.R., Ardenghi, P., Paratcha, G., Levi de Stein, M., Izquierdo, I., et al. (2000). Learning-associated activation of nuclear MAPK, CREB and Elk-1, along with Fos production, in the rat hippocampus after a onetrial avoidance learning: Abolition by NMDA receptor blockade. Molecular Brain Research, 76, 36-46. http://dx.doi.org/10.1016/S0169 328X(99)00329-0

Flaherty, C.F. (1996). Incentive relativity. Cambridge: University Press.

Giovannini, M., Bartolini, L., Kopf, S. & Pepeu, G. (1998). Acetylcholine release from the cortex during exploratory activity. Brain Research, 784, 218-227. http://dx.doi.org/10.1016/S0006 8993(97)01161-X

Ihalainen, J.A., Riekkinen P. & Feenstra, M.G.P (1999). Comparison of dopamine and noradrenaline release in mouse prefrontal cortex, striatum and hippocampus using microdialysis. Neuroscience Letters, 277, 71-74. http://dx.doi. org/10.1016/S0304-3940(99)00840-X

Izquierdo, I. (1991). Role of NMDA receptors in memory. Trends in Pharmacological Science, 12(4), 128-129. http://dx.doi.org/10.1016/0165-6147(91)90527-Y

Izquierdo, L., Barros, D., Medina, J. & Izquierdo, I. (2000). Novelty enhances retrieval of onetrial avoidance leaning in rats 1 or 31 days after training unless the hippocampus is inactivated by different receptor antagonists ad enzyme inhibitors. Behavioural Brain Research, 117, 215-220. http://dx.doi.org/10.1016/S0166-432 8(00)00286-2

Izquierdo, L., Barros, D., Medina, J. & Izquierdo, I. (2003). Exposure to novelty enhances retrieval of very remote memory in rats. Neuro biology of Learning and Memory, 79, 51-56. http://dx.doi.org/10. 1016/S1074-7427(02)000 06-0

Izquierdo, I. & McGaugh, J. (1985). Effect of a novel experience prior to training or testing on retention of an inhibitory avoidance response in mice: Involvement of an opioid system. Behavioral and Neural Biology, 44, 228-238. http:// dx.doi.org/10.1016/S0163-1047(85)902 40-7

Izquierdo, I. & McGaugh, J. (1987). Effect of novel experiences on retention of inhibitory avoidance behavior in mice: The influence of previous exposure to the same or another experience. Be havioral and Neural Biology, 47, 109-115. http://dx.doi.org/10.1016/S0163-1047(87) 902 01-9

Izquierdo, I. & Pereira, M. (1989). Post-training memory facilitation blocks extinction but not retroactive interference. Behavioral and Neural Biology, 51, 108-113. http://dx.doi.org/10.101 6/S0163-1047(89)90725-5

Izquierdo, I., Schroeder, N., Netto, C. & Medina, J. (1999). Novelty causes time-dependent retrograde amnesia for one-trial avoidance in rats through NMDA receptor- and CaMKII-dependent mechanisms in the hippocampus. Euro pean Journal of Neuroscience, 11, 3323-3328. http://dx.doi.org/10.1046/j.1460-9568.1999. 00742.x

Izquierdo, I., Souza D.O., Dias R., Perry M.L.S. Carrasco M., Volkmer N. & Netto, C. (1984). Effect of various behavioral training and testing procedures on brain [beta]-endorphin-like immunoreactivity and the possible role of [beta]-endorphin in behavioral regulation. Psychoneuroendocrinology, 9(4), 381-389. http://dx.doi.org/10. 1016/0306-4530(84)90045-3

Izquierdo, L., Viola, H., Barros, D., Alonso, M., Vianna, M., Levi de Stein, M., Szapiro, G., Rodrigues, C., Choi, H., Medina, J. & Izquierdo, I. (2001). Novelty enhances retrieval: Molecular mechanisms involved in the rat hippocampus. European Journal of Neuroscience, 13, 1464-1467. http://dx.doi.org/10.1046/j.0953-816x.2 001.01530.x

Justel, N., Pautassi, R. & Mustaca, A. (2014). Effect of proactive interference of novelty on incentive downshift. Learning & Behavior, 42 (1), 58-68. http://dx.doi.org/10.3758/s13420013-0124-8

Justel, N., Psyrdellis, M., Pautassi, R. & Mustaca, A. (2013, Octubre). Efecto de la novedad sobre la memoria de la frustracion [Effect of novelty on memory of frustration]. Trabajo presentado en la XIV Reunion Nacional. III Encuentro Internacional de la Asociacion Argentina de Ciencias del Comportamiento. Cordoba, Argentina.

Justel, N., Ruetti, E., Bentosela, M., Mustaca, A. & Papini, M. (2012). Effects of testosterone administration and gonadectomy on incentive downshift and open field activity in rats. Physiology and Behavior, 106, 657-663. http://dx. doi.org/10.1016/j.physbeh.2012.05.003.

Justel, N., Ruetti, E., Mustaca, A. & Papini, M. (2012). Effects of pretraining treatment with testosterone on successive and anticipatory negative contrast. Physiology & Behavior, 105 (4), 933-937. http://dx.doi.org/10.1016/j.phys beh.2011.11.012

Kamenetzky, G. & Mustaca, A. (2004). Modelos animales para el estudio del alcoholismo [Animal models for the study of alcoholism]. Terapia Psicologica, 23(1), 65-72.

Kurumanji, A., Umino, M. & Nishikawa, T. (2011). Effects of novelty stress on hippocampal gene expression, corticosterona and motor activity in mice. Neuroscience Research, 71, 161-167, http://dx.doi.org/10.1016Zj.neur es. 2011.06.006

Lamprecht, R., Hazvi, S. & Dudai, Y. (1997). cA MP response elementbinding protein in the amygdala is required for long- but not shortterm conditioned taste aversion. Journal of Neuroscience, 17, 8443-8450.

Lisman J. & Grace, A. (2005). The HippocampalVTA Loop: Controlling the entry of information into long-term memory. Neuron, 46, 703-713. http://dx.doi.org/10.1016/.neur on.20 05.05.002

Li, S., Jin, M., Zhang, D., Yang, T., Koeglsperger, T., Fu, H. & Selkoe, D. (2013). Environmental novelty activates b2-Adrenergic signaling to prevent the impairment of hippocampal LTP by ab oligomers. Neuron, 77, 929-941. http://dx. doi.org/10.1016/j.bbr.2014.02.022

Ljungberg , T., Apicella, P. & Schultz, W. (1992). Responses of monkey dopamine neurons during learning of behavioral reactions. Journal of Neurophysiology, 67, 145-163.

Medina, J., Schroder, N. & Izquierdo, I. (1999). Two different properties of short- and long-term memory. Behavioural Brain Research, 103, 119-123. http://dx.doi.org/10.1016/S0166-432 8(99) 00040-6

Miranda, I., Ramirez-Lugo, L. & Bermudez-Rattoni, F. (2000). Cortical cholinergic activity is related to the novelty of the stimulus. Brain Research, 882, 230-235. http://dx.doi.org/10.10 16/S0926-6410(00)00050-1

Moncada, D. & Viola, H. (2006). Phosphorylation state of CREB in the rat hippocampus: A molecular switch between spatial novelty and spatial familiarity? Neurobiology of Learning and Memory, 86, 9-18. http://dx.doi.org/10.10 16/j.nlm.2005.12.002

Netto, A., Dias, R. & Izquierdo, I. (1985). Interaction between consecutive learnings: Inhibitory avoidance and habituation. Behav ioral and Neural Biology, 44, 515-520. http:// dx.doi.org/ 10.1016/S0163-1047(85) 91048-9

Netto, A., Siegfried, B. & Izquierdo, I. (1987). Analgesia induced by exposure to a novel environment in rats: Effect of concurrent and posttraining stressful stimulation. Behavioural & Neural Biology, 48, 304-309. http://dx.doi.org/ 10.1016/S0163-1047(87)90850-8

Netto, A., Valente, J., Borges-Sobrinho, J., Walz, R. & Tomaz, C. (1991). Posttraining presentation of a flashing light alters retrieval of a twoway active avoidance task in rats. Physiology & Behavior, 49, 33-39. http://dx.doi.org/10. 1016/0031-9384(91)90226-E

Pereira, M., Dalmaz, C., Rosat, R. & Izquierdo, I. (1988). Diazepam blocks the interference effect of posttraining behavioral manipulation on retention of a shuttle avoidance task. Psycho pharmacology (Berlin), 94, 402-404. http://dx. doi.org/10.1007/BF00174697

Pinheiro, D. & Wright, D. (1991). Naloxone eliminates passive avoidance retention deficits produced by pretest exposure to novelty in rats. Behavioral and Neural Biology, 55, 279-288. http:// dx.doi.org/10.1016/0163-1047(91)90621 V

Purves, D. (2008). Neurociencia [Neuroscience]. Buenos Aires: Editorial Medica Panamericana.

Reeb-Sutherland, B. & Tang, A. (2012). Functional specificity in the modulation of novelty exposure effects by reliability of maternal care. Behavioural Brain Research, 226, 345-350. http://dx.doi.org/10.1016/j.bbr.2011.08.047

Romanellia, P., Di Matteob, L., Cobellisb, G., Varrialeb, B., Menegazzic, M., Gironi Carnevaleb, U.A., Ruoccob, L.A. & Sadileb, A.G. (2007). Transcription factor expression, RNA synthesis and NADPH-diaphorase across the rat brain and exposure to spatial novelty. Behavioural Brain Research, 184, 91-100. http://dx. doi.org/10.1016/j.bbr.2007.06.021

Ruetti, E., Justel, N., Mustaca, A. & Papini, M. (2009). Posttrial corticosterone administration enhances the effects of incentive downshift: Exploring the boundaries of this effect. Behavioral Neuroscience, 123(1), 137-144. http://dx. doi. org/10.1037/a0013805

Sara, S., Dyon-Laurent, C. & Herve, A. (1995). Novelty seeking behavior in the rat is dependent upon the integrity of the noradrenergic system. Cognitive Brain Research, 2, 181-187. http:// dx.doi.org/10.1016/0926-6410(95)90007-1

Sara, S., Vankov, A. & Herve, A. (1994). Locus coeruleus evoked responses in behaving rats: A clue to the role of norepinephrine in memory. Brain Research Bulletin, 35(5-6), 457-465. http://dx.doi.org/10.1016/0361-9230(94)9015 9-7

Sarantis, K., Antonioub, A., Matsokis N. & Angelatou, F. (2012). Exposure to novel environment is characterized by an interaction of D1/NMDA receptors underlined by phosphorylation of the NMDA and AMPA receptor subunits and activation of ERK1/2 signaling, leading to epigenetic changes and gene expression in rat hippocampus. Neurochemistry International, 60, 55-67. http://dx.doi.org/10.1016/j.neuint. 2011.10.018

Spreng, M., Cotecchia, S. & Schenk, F. (2001). A behavioral study of alpha-1b adrenergic receptor knockout mice: Increased reaction to novelty and selectively reduced learning capacities. Neurobiology of Learning and Memory, 75, 214-229. http://dx.doi.org/10.1006/nlme.2000. 3965

Sun, H., Mao, Y., Wang, J. & Ma, Y. (2011). Effects of beta-adrenergic antagonist, propranolol on spatial memory and exploratory behavior in mice. Neuroscience Letters, 498, 133-137. http://dx.doi.org/10.1016/j.neulet.2011.04.076

Tang, A. (2001). Neonatal exposure to novel environment enhances hippocampal-dependent memory funciton during infancy and adulthood. Learning & Memory, 8, 257-264. http://dx.doi. org/10.1101/lm.43101

Thiel, C., Huston, J. & Schwarting, R. (1998). Hippocampal acetylcholine and habituation learning. Neuroscience, 85(4), 1253-1262. http://dx.doi.org/10.1016/S0306-4522(98)000 30-X

Vianna, M., Alonso, M., Viola, H., Quevedo, J., de Paris, F., Furman, M., Levi de Stein, M., Medina, J. & Izquierdo, I. (2000). Role of hippocampal signaling pathways in long-term memory formation of a nonassociative learning task in the rat. Learning & Memory, 7, 333-340. http://dx.doi.org/10.1101/lm.34600

Viola, A., Furman, M., Izquierdo, L., Alonso, M., de Souza, M., Izquierdo, I. & Medina, J. (2000). Phosphorylated cAMP Response Element-Binding Protein as a molecular marker of memory processing in rat hippocampus: Effect of novelty. The Journal of Neuroscience, 20, 1-5.

Winograd, M. & Viola, H. (2004). Detection of novelty, but not memory of spatial habituation, is associated with an increase in phosphorylated cAMP response element-binding protein levels in the hippocampus. Hippocampus, 14, 117-123. http://dx.doi.org/10.1002/hipo.10153

Wirtshafter, D. (2005). Cholinergic involvement in the cortical and hippocampal fos expression induced in the rat by placement in a novel environment. Brain Research, 1051, 57-65. http://dx.doi.org/10.1016/j.brainres.2005.05.05 2

Yang, Z. & Tang, A. (2011). Novelty-induced enhancement in spatial memory: Is infancy a critical period? Behavioural Brain Research, 219, 47-54. http://dx.doi.org/10.1016/j.bbr.20 10.12.020

Yin, J., Wallach, J., Del Vecchio, M., Wilder, E., Quinn, W. & Tullt, T. (1994). Induction of a dominant negative CREB transgene specifically blocks long-term memory in Drosophila. Cell, 79, 49-58. http://dx.doi.org/10.1016/0092-86 74(94)90399-9

Zou, B., Golarai, G., Connor, J. & Tang, A. (2001). Neonatal exposure to a novel environment enhances the effects of corticosterona on neuronal excitability and plasticity in adult hippocampus. Developmental Brain Research, 130, 1-7. http://dx.doi.org/10.1016/S0165-3806 (01)00173-0

NADIA JUSTEL, Doctora en Psicologia. Miembro de la Carrrera del Investigador Cientifico del Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas (CONICET). E-Mail: nadiajustel@gmail.com

MARIANA PSYRDELLIS, Licenciada en Psicologia. Becaria Doctoral del Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas (CONICET). E-Mail: marianapsyrdellis@hotmail.com

Laboratorio de Psicologia Experimental y Aplicada (PSEA). Instituto de Investigaciones Medicas (IDIM). Combatientes de Malvinas 3150, (C1427ARO) Ciudad Autonoma de Buenos Aires, Republica Argentina.

Laboratorio de Psicologia Experimental y Aplicada (PSEA) Instituto de Investigaciones Medicas (IDIM) Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas (CONICET) Universidad de Buenos Aires (UBA) Ciudad Autonoma de Buenos Aires--Republica Argentina

Fecha de recepcion: 10 de junio de 2013

Fecha de aceptacion: 29 de abril de 2014
COPYRIGHT 2014 CIIPCA-CONICET
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2014 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Author:Justel, Nadia; Psyrdellis, Mariana
Publication:Interdisciplinaria
Date:Jul 1, 2014
Words:9333
Previous Article:Simulacion de la comprension de narraciones mediante la implementacion del modelo Landscape y el rol de las inferencias emocionales.
Next Article:Evaluacion del desempeno atencional en ninos: eficacia, eficiencia y rendimiento.
Topics:

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2019 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters